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A eficácia do tratamento foi avaliada com base na melhora dos sintomas respiratórios e gerais compatíveis com o diagnóstico clínico de bronquite aguda conforme anotações feitas pelo pesquisador no 2o e 3o dia do estudo por meio de contato telefônico e por parte do paciente por meio de registro no diário.

Frequência e intensidade da tosse, astenia, odinofagia, grau de congestão nasal, volume de secreção mucosa eliminada, grau de anorexia, cefaléia, qualidade do sono, ocorrência de febre e relatos de mialgia. Tais valores eram comparados aos valores basais obtidos no momento da inclusão do paciente no

estudo e com os valores obtidos após os 7 dias de tratamento nos dois grupos utilizando-se a Escala Visual Analógica baseado nos aspectos intensidade e variabilidade de cores, escores ou pontuação e ilustração de faces para as variáveis de dor e aspectos escores ou notas para as demais variáveis (Figura 9).

Para avaliar aspectos globais da melhora clínica desses pacientes foi realizada uma análise subjetiva pelo investigador e pelos pacientes para testar a eficácia e tolerância do tratamento empregado.

Figura 9: Escala Visual Analógica - EVA B.8 Cálculo do tamanho da amostra

A amostra foi dimensionada para proporcionar um poder de 80% para demonstrar a não inferioridade do Melagrião®em relação à Bromexina no tratamento da bronquite aguda, com uma confiança de 95%, tomando-se como base a variação dos escores (antes e após o tratamento) dos itens frequência e intensidade da tosse, que compõem o instrumento para avaliação da eficácia dos tratamentos. Estudo prévio mostrou que a Bromexina promove uma redução média dos escores da frequência e intensidade da tosse em cerca 3,8 pontos, com desvio padrão estimado em 1,1 pontos (NARIMANIAN et al., 2005). Assim, estabeleceu-se que a não inferioridade do Melagrião® em relação à Bromexina seria demonstrada caso a redução dos escores da frequência e intensidade da tosse referente ao tratamento com a primeira formulação fosse inferior àquela relativa ao tratamento com o segundo medicamento em no máximo 0,6 pontos. Tal margem corresponde a aproximadamente 15% da variação média dos escores da frequência e intensidade da tosse proporcionada pela Bromexina. Portanto, para satisfazer os requisitos anteriormente descritos são necessários 42 sujeitos em cada grupo, ou seja, um total de 84 pacientes.

B.9 Análise estatística

As variáveis quantitativas, contínuas e discretas, foram inicialmente analisadas pelo teste de Kolmogorov-Smirnov para verificar a normalidade da distribuição. Para a estatística descritiva, calcularam-se a média e o desvio padrão (dados paramétricos) ou a mediana, intervalo interquartil e valores mínimo e máximo (dados não paramétricos). Comparações entre os grupos Melagrião® e Bromexina (análise intergrupos) em cada etapa, tanto no estudo de eficácia como no estudo de toxicologia, foram feitas mediante o uso do teste t para variáveis não emparelhadas (dados paramétricos) ou do teste de Mann-Whitney (variáveis não paramétricas). No estudo de eficácia, comparações entre as duas fases (pré e pós-tratamento) num mesmo grupo (análise intragrupo) foram realizadas pelo teste t para variáveis emparelhadas (dados paramétricos) ou pelo teste de Wilcoxon (variáveis não paramétricas). No estudo de toxicologia, comparações entre os diversos tempos (dias 7, 14, 21 e 28 e pós-tratamento) e o pré-tratamento (tempo basal) dentro do mesmo grupo foram realizadas pela análise de variância (ANOVA) para medidas repetidas associada ao teste de comparações múltiplas de Dunnet (dados paramétricos) ou pelo teste de Friedman complementado pelo teste de comparações múltiplas de Dunn (variáveis não paramétricas) (ARMITAGE & BERRY, 1994; MOTULSKY, 1995).

Variáveis qualitativas nominais foram expressas como frequência absoluta e relativa e analisadas pelo teste exato de Fisher ou pelo teste de qui-quadrado. Variáveis qualitativas ordinais, por sua vez, foram expressas como mediana intervalo interquartil e valores mínimo e máximo e analisadas pelo teste de Mann-Whitney (comparações intergrupos) ou pelo teste de Wilcoxon (análise intragrupo) (ARMITAGE & BERRY, 1994; MOTULSKY, 1995).

Em todos os casos, estabeleceu-se em 0,05 (5%) a probabilidade α do erro tipo I (nível de significância), sendo considerado como estatisticamente significante um valor P menor que 0,05.

O software GraphPad Prism® _{versão 5.00 para Windows}® _(GraphPad

Software, San Diego, California, USA, 2007) foi utilizado tanto para a realização dos procedimentos estatísticos como para a elaboração dos gráficos.

5 ASPECTOS ÉTICOS

5.1 Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa

Os projetos de pesquisa, com os protocolos clínicos dos estudos de Toxicologia Clínica e Eficácia Terapêutica juntamente com os Termos de Consentimento Livre e Esclarecido (APÊNDICES A, C e D), foram submetidos e aprovados pelo Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Ceará, credenciado pelo Conselho Nacional de Saúde/MS. Nenhuma das etapas dos ensaios clínicos foi iniciada antes da aprovação do protocolo experimental pelo Comitê de Ética (ANEXOS A e B) e todos os consentimentos dos voluntários e sujeitos da pesquisa foram obtidos por escrito após orientação sobre riscos e benefícios dos estudos.

Os ensaios clínicos realizados foram conduzidos de acordo com a Declaração de Helsinque (1964) e as revisões de Tóquio (1975), Veneza (1983), Hong Kong (1989), Somerset Oeste (1996), Edimburgo (2000), Washington (2002), Tóquio (2004), Seul (2008), assim como as regulamentações locais (Resolução 196/96 do CNS-MS).

5.2 Termo de consentimento

Os voluntários e pacientes receberam uma explicação detalhada acerca da natureza e dos objetivos do estudo. Foram esclarecidos de que eram livres para se retirar a qualquer momento, sem que isto causasse qualquer prejuízo no atendimento junto à Unidade de Farmacologia Clínica ou no Hospital Universitário

Walter Cantídio (HUWC) da UFC. Aqueles que concordaram em participar dos estudos assinaram o TCLE (APÊNDICES A, C e D).

Os voluntários que participaram da etapa de toxicologia clínica por não se beneficiarem do tratamento recebido foram ressarcidos para compensar às despesas e tempo despendido durante o estudo. Os voluntários ficaram sob cobertura de um seguro de vida, para casos de morte, invalidez permanente e acidentes relacionados ou não ao ensaio clínico. Já os sujeitos que participaram do estudo de Eficácia Terapêutica tiveram como benefício o próprio tratamento.