Kven har kontrollen?

Os 48 voluntários selecionados para participar do estudo foram divididos randomicamente em dois grupos: o grupo Melagrião®_{, e o grupo Placebo formados}

por 28 e 18 voluntários, respectivamente.

Para que houvesse uma uniformidade dos grupos os voluntários foram randomizados por meio de sorteio, utilizando-se envelopes lacrados.

Tanto os investigadores responsáveis pelas avaliações quanto os voluntários desconheciam qual tratamento foi aplicado. Somente a Enfermeira e o Farmacêutico responsável pela randomização e administração dos produtos tinha conhecimento acerca dos tratamentos.

A.4.6.1 Seleção dos Voluntários

Os voluntários foram aceitos no estudo somente quando considerados saudáveis, como determinado pela história médica, exame físico e os exames laboratoriais que antecederam o início do estudo. Os voluntários realizaram eletrocardiograma (ECG), na avaliação inicial (pré-estudo); nas avaliações semanais (1a, 2a, 3a, e 4a) e sete dias após o término do estudo (pós-estudo) (Figura 7). Após confirmação da higidez, os voluntários foram esclarecidos de todas as dúvidas restantes e, os que concordaram, assinaram o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido (TCLE) para participação no estudo (APÊNDICE A).

Figura 7: Representação esquemática do delineamento experimental da Toxicologia Clínica

do fitomedicamento Melagrião®_. Pré-estudo 1ª, 2ª, 3ª avaliações 4ª avaliação Suspensão da medicação Pós-estudo 0 7 14 21 28 Dias 35 Início da administração

A.4.6.2 Critérios de Inclusão:

Os seguintes critérios foram satisfeitos para que os voluntários participassem do estudo:

 Homens e mulheres com idade entre 18 a 50 anos.

 Voluntário ter índice de massa corpórea (IMC) maior ou igual a 19 e menor ou igual a 30.

 Voluntário ter boas condições de saúde ou sem doenças significativas, a juízo médico, de acordo com as regras definidas no Protocolo, e avaliações a que foi submetido: história clínica, medidas de pressão e pulso, exame físico, ECG e exames laboratoriais complementares.  Voluntário ser capaz de compreender a natureza e objetivo do estudo,

inclusive os riscos e efeitos adversos e com intenção de cooperar com o Investigador e agir de acordo com os requerimentos de todo o ensaio, o que vem a ser confirmado mediante a assinatura do TCLE.

A.4.6.3 Critérios de Exclusão

A resposta positiva a qualquer um dos seguintes critérios excluirá o voluntário do estudo:

A.4.6.3.1Problemas relacionados com o fármaco

 O voluntário tem sabidamente uma hipersensibilidade aos componentes da formulação estudada ou história de reações adversas sérias;

 História ou presença de doenças hepáticas ou gastrintestinais ou outra condição que interfere com a absorção, distribuição, excreção ou metabolismo do fármaco;

 Uso de terapia de manutenção com qualquer fármaco, exceto anticoncepcional oral (ACO);

A.4.6.3.2 Doenças ou problemas de saúde

 História de doença hepática, renal, pulmonar, gastrintestinal, epiléptica, hematológica ou psiquiátrica; hipo ou hipertensão de qualquer etiologia que necessite de tratamento farmacológico; história de infarto do miocárdio, angina e/ou insuficiência cardíaca;

 Achados eletrocardiográficos não recomendados, a critério do investigador, para participação no estudo;

 Os resultados dos exames laboratoriais complementares estão fora dos valores considerados normais, de acordo com as normas deste protocolo, a menos que sejam considerados clinicamente irrelevantes pelo investigador;

A.4.6.3.3 Hábitos e Dependências

 Voluntário fuma mais que 10 cigarros por dia;

 O voluntário ingere mais do que 5 xícaras de café ou chá por dia;  Faz uso de álcool ou drogas ilícitas,

A.4.6.3.4 Condições encontradas nos dias/meses que antecedem o estudo

 Fez uso de medicação regular dentro das 4 semanas que antecedem o início do tratamento deste estudo, ou fez uso de qualquer medicação dentro de uma semana antes do início do tratamento deste estudo;  Foi internado por qualquer motivo durante as oito semanas que

antecedem o início do tratamento deste estudo;  Voluntária grávida ou amamentando;

 Tratamento dentro dos três meses prévios ao estudo com qualquer fármaco conhecido de ter um potencial tóxico bem definido nos grandes órgãos;

 O voluntário participou de qualquer estudo experimental ou ingeriu qualquer fármaco experimental dentro dos três meses que antecedem o início deste estudo;

 O voluntário doou ou perdeu 450 mL ou mais de sangue dentro dos três meses que antecedem o início do tratamento deste estudo ou que doou mais de 1500 mL dentro dos 12 meses anteriores ao início do tratamento deste estudo;

 O voluntário tem qualquer condição que o impede de participar do estudo pelo julgamento do investigador.

A.4.6.4. Critérios para retirada do estudo:

Os voluntários poderiam ser retirados do estudo caso apresentassem efeitos adversos sérios ao produto sob investigação; por razões outras como indisponibilidade ou intolerância aos procedimentos adotados; doença intercorrente requerendo medicação que alterasse a atividade respiratória ou pela simples razão do voluntário não desejar continuar no estudo por razões pessoais bem como qualquer condição que o impeça de continuar pelo julgamento do investigador.

A.4.6.4.1 Restrições aos voluntários

A.4.6.4.1.1 Medicamentos

Todos os voluntários do estudo serão informados de que qualquer medicamento, incluindo aqueles vendidos sem prescrição médica, não pode ser tomado de forma regular por no mínimo catorze dias antes do início do estudo. Na ocorrência do uso irregular de medicação nos últimos sete dias, o investigador com base na meia-vida do fármaco ou de seus metabólitos ativos, deve decidir se esses produtos já foram eliminados e, portanto não irão interferir com a condução do estudo. Caso o processo de seleção se inicie menos de 14 dias antes da data programada para o primeiro período do estudo, esta restrição deverá ser cuidadosamente verificada através de questionamento ao voluntário.

Durante a fase de tratamento também não é permitida qualquer medicação concomitante, inclusive aquelas vendidas sem prescrição médica. Na ocorrência de ingestão de medicamentos, o investigador clínico deverá avaliar se, com base na meia-vida do fármaco e/ou metabólitos ativos, pode ser assumida a completa eliminação da medicação e, por conseguinte, a não interferência com a condução do estudo.

Todavia, em caso de emergência, incluindo eventos adversos, o Investigador Clínico pode decidir administrar medicações, as quais considerem absolutamente necessárias para o bem-estar dos voluntários. Neste caso, o uso da medicação deve também ser registrado apropriadamente no Formulário de Relato de Caso (CRF) individual.

A.4.6.4.1.2 Dieta

Não foi permitido, durante todo o estudo, o consumo dos seguintes produtos devido ao seu caráter estimulante:

 Bebidas que contenham xantina (chá, café, cola);  Bebidas alcoólicas.

Além da proibição nos períodos mencionados, o consumo de bebidas alcoólicas deverá ser limitado durante toda a etapa clínica devido à possibilidade de alteração dos padrões farmacocinéticos.

A não observância destas restrições deve ser informada ao Investigador Clínico, o qual irá decidir se será permitido que o voluntário permanecesse no estudo. O fato e suas características deverão ser registrados no CRF.

A.4.6.4.1.3 Outras Restrições quanto a Terapias e Condutas

Reiteram-se a restrição quanto ao uso de fármacos critérios de exclusão/desligamento do Estudo.

Não é permitida doação de sangue durante o estudo. A perda involuntária de sangue deverá ser comunicada à equipe médica, que tomará as providências cabíveis.

A.4.7 Tratamento

A.4.7.1 Administração do produto

Os voluntários compareceram diariamente, exceto aos domingos, duas vezes por dia entre 7:00 e 7:30 horas da manhã e entre 17:00 e 17:30 da tarde, ao Ambulatório da UNIFAC - Faculdade de Medicina - UFC, onde o produto sob investigação foi administrado por um dos investigadores. A administração era realizada 2 vezes de caráter assistido (ambulatorial) e duas vezes no domicílio, aos domingos as 4 doses eram domiciliares.

A administração das demais doses ficou sob a responsabilidade dos próprios voluntários, que foram treinados quanto à dose que deveria ser administrada, além de receberam orientações sobre a importância de respeitar os horários de ingestão pré-estabelecidos e registrá-los em um Diário do Voluntário (APÊNDICE B) para posterior registro no CRF.

A cada administração de Melagrião®_{, foram verificados os sinais vitais}

(pressão arterial, pulso radial e temperatura). Durante todo o período de administração do medicamento, os voluntários tiveram acompanhamento e assistência médica especializada. Os voluntários permaneceram em suas atividades rotineiras, mantendo, também, sua dieta de acordo com orientações anteriores.

A.4.7.2 Posologia

Os 48 voluntários participantes do estudo receberam 30 mL do Melagrião® ou do Placebo administrados por via oral, quatro vezes ao dia, perfazendo um total de 120 mL por dia durante 28 dias consecutivos. A administração foi acompanhada de 150 mL de água mineral sem gás no intuio de garantir sua total deglutição. Foi solicitado ao voluntário que devolvesse todos os frascos utilizados durante todo o período do estudo. Os horários de administração, sinais vitais, bem como todas e quaisquer intercorrência durante o estudo, foram devidamente registrados nos Formulários para Relato de Caso.