Usikkerhet i anslagene

Mesmo que uma pessoa com esclerose múltipla ou sistêmica decida se submeter ao transplante de medula óssea, será necessário que antes realize meticulosos exames pré-transplante para serem averiguadas as possíveis indicações e contraindicações para sua participação no ensaio clínico. Tais indicações e contraindicações são definidas a partir dos critérios de inclusão e de exclusão presentes nos protocolos dos transplantes para as escleroses e determinam quem preenche as características necessárias para a participação, ou não, da terapêutica experimental. Os critérios de inclusão compreendem as características necessárias que a pessoa deve necessariamente apresentar para ser inclusa no transplante. Já os critérios de exclusão, correspondem àquelas características que a pessoa não pode apresentar, caso contrário, terá sua participação rejeitada. Como, por exemplo, problemas hepáticos ou cardíacos, considerando que as altas doses da medicação ministradas no ensaio agridem estes órgãos, problemas prévios aumentam os riscos no procedimento.

Para a participação do transplante para a esclerose sistêmica, o voluntário deve preencher os seguintes critérios: ter entre 16 e 60 anos de idade; possuir a enfermidade em questão com duração não superior a 4 anos (não se considerando como início o período de fenômeno de Raynaud25 isolado); possuir diagnóstico firmado de esclerose sistêmica, de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia. É importante ressaltar que os critérios do Colégio Americano são utilizados em vez daqueles apresentados na Classificação Internacional de Doenças (CID), pelo fato de o segundo ser deveras vago e se limitar à denominação da doença. Já o Colégio Americano de Reumatologia, além de ser muito respeitado, dita as normas mundiais dessa área. Como aponta uma das médicas da equipe de TMO:

25 _{Uma condição que afeta o fluxo sanguíneo nas extremidades do corpo quando submetidos a} baixas temperaturas, provocando um empalidecer ou arroxear destas extremidades.

81 Nele, os maiores especialistas em reumatologia definem quais as manifestações essenciais para se estabelecer o diagnóstico da doença. Também definem outras coisas como tratamentos, exames, etc.. Isso é importante para que todos os reumatologistas façam os diagnósticos de maneira homogênea e tratem os pacientes de maneira semelhante. Assim, se dissermos que o estudo inclui pacientes que seguem essas normas do Colégio Americano, subentende-se que são pacientes muito semelhantes aos tratados em outras partes do mundo. É uma maneira de falar a mesma língua (Fonte: diário de campo).

Desse modo, algumas características são observadas como acometimentos difusos da pele e acometimentos no pulmão. O acometimento difuso da pele consiste em um espessamento da derme que pode acometer as mãos, os membros superiores, o tronco, a face, etc. Na face, geralmente há um afilamento do nariz e um comprometimento da abertura da boca. Nesses casos, há uma perda da elasticidade e a pele fica dura, de modo que não se consegue fazer o seu pinçamento. Muitas vezes, o paciente chega com um déficit, uma limitação no movimento articular, nas pernas, nas mãos, dentre outros. O acometimento nos pulmões ocorre por meio de uma pneumopatia intersticial. Pneumopatia é toda doença que afeta os pulmões e, no caso da esclerose sistêmica, são as fibroses, que consistem em um processo inflamatório que provocam um déficit da capacidade respiratória.

É importante ressaltar que um critério de inclusão consiste na ausência de resposta a um tratamento convencional para esclerose sistêmica, como, por exemplo, a piora da Capacidade Vital Forçada superior a 10% em seis meses sob uso de pulsosterapia de ciclofosfamida (0,5 a 1,0 g/m2). Como aponta uma médica da equipe de TMO, a capacidade vital forçada consiste em:

[...] uma medida fornecida por um exame chamado espirometria. Nesse exame, o paciente sopra dentro de uma máquina, que calcula os volumes pulmonares, isto é, o quanto de ar entra e o quanto de ar sai dos pulmões. Assim, a capacidade vital forçada é a medida dessa quantia de ar que entra e sai dos pulmões cada vez que o paciente inspira e depois expira profundamente. Quanto maior a capacidade vital forçada, melhor o pulmão (Fonte: diário de campo).

Desse modo, esse critério indica que seriam consideradas para a inclusão no procedimento experimental aquelas pessoas que demonstrassem uma piora dessa capacidade vital, mesmo realizando a terapia convencional com pulsos de ciclofosfamida. Destaca-se, ainda que, mesmo que o voluntário não tenha passado por nenhum tratamento convencional, mas esteja apresentando uma rápida progressão da

82 doença, constitui também uma indicação para o transplante. O último critério de inclusão reside na concordância da pessoa em participar do estudo mediante assinatura de consentimento informado.

Considerando que o transplante é um procedimento de alto risco porque envolve a utilização de drogas quimioterápicas agressivas, ministradas em altas doses e que podem promover toxicidades aos órgãos e à própria medula óssea, exames criteriosos são realizados para avaliar possíveis contraindicações do voluntário à sua participação no ensaio clínico. Sendo assim, para se submeter ao transplante para a esclerose sistêmica, o voluntário não pode se encaixar em nenhum dos critérios seguintes: pressão da artéria pulmonar acima de 45 mmHg ou DLCO abaixo de 40%. De acordo com a explicação de uma das médicas da equipe:

A pressão da artéria pulmonar é a medida da pressão do sangue que sai do coração em direção aos pulmões. Medidas altas significam que o coração ou os pulmões não vão bem. E DLCO significa difusão pulmonar de monóxido de carbono. Também é uma medida obtida pelo exame de espirometria e mede quanta troca gasosa os pulmões conseguem fazer. Nessa parte do exame, o paciente inala um pouco de monóxido de carbono e sopra dentro da máquina, que por sua vez mede quanto desse monóxido conseguiu passar para o sangue do paciente através dos pulmões. Quanto maior a DLCO, melhor, significa que os pulmões estão funcionando bem (Fonte: diário de campo).

O segundo critério consiste no clearance de creatinina abaixo de 40 mL/min. O clearance de creatinina é utilizado para avaliar a velocidade e a eficiência da filtração renal. Tendo em vista a utilização de altas dosagens de quimioterápico nos procedimentos, os rins devem estar em perfeito estado de funcionamento. O terceiro critério exige que a pessoa seja excluída do protocolo de pesquisa caso apresente uma fração de ejeção do ventrículo esquerdo inferior a 50%. A fração de ejeção significa qual a porcentagem de sangue o coração consegue bombear a cada batida. Quanto maior, melhor. Também são excluídas do transplante aquelas pessoas com presença de arritmia não controlada; com insuficiência hepática; com presença de infecção crônica (HBC, HCV, HIV, HTLV-1); pessoas grávidas; pessoas que fazem uso drogas ilícitas; que apresentam doença psiquiátrica capaz de comprometer a adesão ao tratamento ou o consentimento informado; e pessoas que tenham neoplasia – formas de crescimento celulares não controladas conhecidas como tumores –, mesmo que em tratamento.

83 Já para se submeter ao transplante para esclerose múltipla, o voluntário deve preencher todos os seguintes critérios: possuir idade entre 18 e 55 anos e apresentar o diagnóstico de esclerose múltipla de acordo com os critérios clínicos de Poser. É importante destacar que, assim como os critérios do Colégio Americano de Reumatologia, são referências mundiais para a esclerose sistêmica. Já os critérios clínicos de Poser, são referências para a esclerose múltipla. Isso ajuda a garantir que as avaliações dos voluntários tratados no Brasil sejam semelhantes às avaliações de outras partes do mundo, garantindo maior homogeneidade e confiabilidade do estudo.

Outro critério consiste em averiguar se o voluntário apresenta valores na Escala Expandida do Estado de Incapacidade de Kurtzke (no inglês: Kurtzke Expanded

Disability Status Scale – EDSS) entre 2,0 e 6,0. Essa escala é utilizada na neurologia para investigar as incapacidades funcionais e cognitivas na evolução da esclerose múltipla. E, por fim, que apresente uma doença inflamatória refratária à terapia modificadora de doença, com pelo menos quatro meses de interferon. De acordo com a explicação de uma das médicas da equipe:

Quando o voluntário é refratário, significa que já recebeu a terapia padrão, um conjunto de medicamentos denominados terapia modificadora de doença, e não respondeu, ou seja, a doença continuou a piorar. As medicações padrão mais usadas para esclerose múltipla são o interferon e o acetato de glatiramer. A metilprednisolona também é uma terapia padrão usada nos surtos. Para uma doença ser considerada refratária, significa que mesmo sob tratamento o paciente apresenta atividade da doença, isto é, uma piora que pode ser detectada por: surtos de esclerose múltipla, que são pioras neurológicas abruptas, ou lesões inflamadas nos exames de ressonância, que são chamadas de lesões de realce por gadolíneo, que é o contraste injetado na veia do paciente, e que brilha quando há algum ponto inflamado no cérebro (Fonte: diário de campo).

Da mesma forma, para se submeter ao transplante para esclerose múltipla, o voluntário não poderia apresentar nenhum dos critérios a seguir: qualquer doença que, na opinião dos pesquisadores, comprometesse a tolerância do paciente à quimioterapia agressiva; história prévia de malignidade, exceto carcinoma de pele basocelular ou escamoso localizados ou carcinoma de colo de útero in situ (no caso de outras malignidades para as quais o paciente fosse julgado curado, como neoplasias de cabeça e pescoço ou câncer de mama deveriam ser individualmente consideradas); teste de gravidez positivo; recusa ou incapacidade de usar método anticoncepcional eficaz: (abstinência sexual, pílulas anticoncepcionais, anticoncepcionais injetáveis, laqueadura

84 tubária ou vasectomia do parceiro, DIU, ou diafragma com gel contraceptivo e/ou preservativos com gel contraceptivo), em todas as relações sexuais; recusa ou incapacidade de aceitar ou compreender esterilidade definitiva como efeito colateral do tratamento; implantes metálicos no corpo que comprometam a realização de Ressonância Nuclear Magnética (RNM); doença psiquiátrica, deficiência mental ou disfunção cognitiva que comprometam a adesão ao tratamento e ao consentimento informado; infecção ativa, exceto bacteriúria assintomática. É importante ressaltar que a bacteriúrica assintomática consiste na presença de um número expressivo de bactérias na urina de pacientes sem sintomas, mas que podem indicar a existência de infecção em algum lugar do trato urinário.

No caso da esclerose múltipla, o uso prévio pelo paciente da droga Mitoxantrone compõe um critério de exclusão tendo em vista que este fármaco consiste em um quimioterápico que provoca alta toxicidade cardíaca, e como o transplante também é à base de um quimioterápico, cujas altas doses são tóxicas, as chances de toxicidade cardíaca são elevadas.

Os pulmões, os rins, o fígado, o sangue e a medula óssea são criteriosamente examinados antes do transplante e, caso demonstrem complicações, o voluntário é imediatamente excluído dos procedimentos experimentais devido ao fato de que os riscos de complicações aumentam durante o transplante, como a toxicidade dos órgãos. Desse modo, em relação ao pulmão, há alguns critérios a serem observados como a avaliação do VEF1/CVF (volume expiratório forçado no 1º minuto/capacidade vitas forçada) < 60% do previsto, mesmo após broncodilatador (se necessário). Na explicação de uma das médicas da equipe, VEF1/CVF consistem em outras medidas da espirometria:

Se o VEF1/CVF está normal, significa que o paciente está conseguindo respirar bem, soltando o ar com facilidade e sem problemas nos pulmões. Se essa medida está alterada no exame, é obrigatório usar broncodilatador, que é um remédio como o daquelas bombinhas para asma, que "abrem" os pulmões. Assim, não corremos o risco de confundir asma com outro problema pulmonar. A asma melhora com o broncodilatador, outros problemas não (Fonte: diário de campo).

Outro critério importante relacionado à espirometria diz que o voluntário não pode apresentar volume expiratório forçado (VEF) de repouso < 50%. O VEF tem a função de medir o quanto ar sai dos pulmões quando o paciente sopra com força. Na

85 esclerose múltipla, pode haver fraqueza dos músculos e comprometer essa medida. Isso significaria que o paciente não estaria respirando normalmente e que poderia desenvolver complicações respiratórias durante o transplante como pneumonias, falta de ar, tosse, etc. Ainda relacionado ao pulmão, a pessoa não pode apresentar difusão de CO < 50% do previsto. Essa difusão de CO, semelhante ao DLCO explicado anteriormente, mede o quanto o pulmão consegue trocar de gases com o sangue.

Já em relação ao fígado, o voluntário não pode ter a Bilirrubina > 2.0 mg/dl, porque bilirrubinas altas indicam que o fígado não está funcionando como deveria. Concernente aos rins, são excluídas do transplante as pessoas que apresentam creatinina sérica > 2.0 mg/dl, em razão de a creatinina alta significar que os rins também não estão funcionando de acordo. E, por fim, no tocante ao sangue e à medula óssea, são excluídos os voluntários que demonstrem plaquetas < 100,000/μl, e leucócitos < 1.500 células/mm3, visto que essas contagens, fornecidas pelo exame hemograma, medem se o sangue está bom e se a medula óssea do voluntário, que é onde o sangue é produzido, também está funcionando bem.

Os critérios de inclusão e de exclusão funcionam como um controle prévio de riscos, avaliando possíveis intercorrências que possam trazer sérios danos à saúde dos voluntários do transplante. Mais do que isso, os exames pré-transplante e o exame clínico realizado pela equipe configuram um importante elemento no rol da complexa decisão de participação. É importante destacar que, caso os exames indiquem contraindicações ou ausências de atributos para a indicação do voluntário ao transplante, este, necessariamente, será excluído do protocolo de pesquisa. Desse modo, apontamos que os exames em conjunto com os critérios de inclusão e de exclusão constituem um dos nós no complicado emaranhado de argumentos e de desejos da complexa decisão de participar do transplante.