Os dados obtidos foram digitados e tabulados através do software SPSS (Statistical Package for Social Science, versão 20.0 para Windows, Chicago, IL, USA). As distribuições das frequências alélicas e genotípicas dos SNPs do XPD e do XRCC3 foram avaliadas através do binômio p2+2pq+q2 para verificar se as mesmas se encontravam no
equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0,05). Os resultados foram então submetidos aos testes estatísticos Exato de Fisher e Qui-quadrado de Pearson, considerando o nível de significância quando p<0,05. Foi calculada também a razão de chance (odds ratio) para verificar o nível e direção da correlação entre as variáveis estudadas, considerando um intervalo de confiança de 95% e nível de significância quando p<0,05.
Análise Clínica e Morfológica
A amostra deste estudo foi composta por 54 casos de COCE e 40 casos de HFI. Os espécimes utilizados na amostra foram obtidos dos arquivos do Serviço de Anatomia Patológica da Disciplina de Patologia Oral da Faculdade de Odontologia da Universidade Federal do Rio Grande do Norte (UFRN), sendo provenientes de várias localizações da cavidade oral.
Entre os indivíduos com COCE, a média de idade foi de 61,31 ± 15,9 (mínimo de 24 e máximo de 96). De acordo com o sexo, a maioria foi composta por homens (n=42, 77,8%). Com relação à metástase, 22 (40,7%) indivíduos exibiram presença de metástase e 32 (59,3%) ausência. Com relação ao grau histológico de malignidade (de acordo com Bryne, 1998), 26 (48,1%) lesões foram de baixo grau (Figuras 8 e 9) e 28 (51,9%) foram de alto grau (Figuras 10 a 13). A correlação entre o sexo e a ocorrência de metástases não revelou resultados estatisticamente significativos (p>0,05). A correlação entre o sexo e o grau histológico, por sua vez, revelou que indivíduos do sexo feminino exibiram mais lesões de baixo grau (n=9, 75%) e os do sexo masculino de alto grau (n=25, 59,5%) (p=0,037). A correlação entre a presença de metástase e a gradação histológica não revelou resultados estatisticamente significativos (p>0,05) (Tabela 1).
Análise das frequências genotípicas e alélicas para o XPD
A análise do polimorfismo XPD Lys751Gln foi feita em 54 casos de COCE e 40 casos de HFI (Figura 14). A distribuição das frequências dos genótipos esteve de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0,05) para os pacientes com COCE e para os controles (Tabela 2).
Os genótipos mais frequentes nos indivíduos com COCE foram o heterozigoto (44,4%) e o homozigoto normal (42,6%), enquanto na HFI o mais frequente foi o heterozigoto (70%). A comparação do COCE com a HFI revelou uma frequência maior do genótipo heterozigoto na HFI, sendo esta correlação estatisticamente significativa (p=0,033). Observou-se um risco menor para desenvolvimento de COCE em indivíduos
0,936). O alelo polimórfico Gln foi discretamente mais frequente na HFI (0,4) que no COCE (0,35), exibindo leve tendência à significância estatística (p=0,077). A maioria dos pacientes com câncer era de idade superior a 45 anos (n=46), não havendo diferença estatística na distribuição dos genótipos entre este grupo e aqueles com idade inferior a 45 anos (p>0,05). Também não houve diferença estatística entre a distribuição dos genótipos e o sexo dos pacientes (Tabela 3).
Com relação à metástase, metade dos casos (50%) com presença exibiu genótipo homozigoto normal. Dos pacientes com ausência de metástase, os genótipos mais comuns foram o heterozigoto (56,2%) e o homozigoto normal (37,5%). A frequência do alelo polimórfico Gln foi discretamente maior nos pacientes metastáticos (0,36), embora sem significância estatística (p>0,05). Em relação ao grau histológico de malignidade, 46,4% das lesões de alto grau exibiram genótipo heterozigoto, 28,6% homozigoto normal e 25% homozigoto polimórfico. Das lesões de baixo grau, 57,7% exibiram genótipo homozigoto normal e 42,3% heterozigoto. Todos os pacientes homozigotos polimórficos exibiram lesões de alto grau. A análise da frequência do alelo Gln revelou associação estatisticamente significativa entre este alelo e as lesões de alto grau (p=0,031). Também se observou um aumento de mais de três vezes para desenvolvimento de lesões de alto grau em pacientes com o alelo polimórfico (OR: 3,409; IC 95% 1,101 – 10,56) (Tabela 4).
Como a maioria dos pacientes foi do sexo masculino, a análise da associação entre o grau histológico de malignidade e o sexo dos pacientes exibiu uma maior frequência de todos os genótipos nos pacientes do sexo masculino. Os testes estatísticos realizados não revelaram diferença estatisticamente significativa (p>0,05) (Tabela 5).
Foi analisada também a correlação entre o grau histológico de malignidade e a metástase. Para as lesões de alto grau de malignidade, os indivíduos com presença de metástase exibiram distribuição semelhante de genótipos. Dos indivíduos com ausência de metástase, 60% foram heterozigotos. Todos os indivíduos homozigotos polimórficos exibiram lesões de alto grau. A maior parte destes exibiu também lesões metastáticas, revelando uma frequência de 0,53 para o alelo polimórfico Gln. Para as lesões de baixo grau de malignidade, os pacientes com presença de metástase em sua maioria foram homozigotos normais (77,8%). Os indivíduos com ausência de metástase exibiram
respectivamente. Não houve casos de lesões de baixo grau em pacientes homozigotos polimórficos e o alelo polimórfico Gln exibiu maior frequência em lesões com ausência de metástase (0,26). Nenhuma destas associações foi estatisticamente significativa (p>0,05) (Tabela 6).
Análise das frequências genotípicas e alélicas para o XRCC3
A análise do polimorfismo XRCC3 Thr241Met foi feita em 53 casos de COCE e 39 casos de HFI já que em um caso de COCE e em um de HFI não houve amplificação da região de interesse (Figura 15). A distribuição das frequências dos genótipos esteve de acordo com o equilíbrio de Hardy-Weinberg (p>0,05) para os pacientes com COCE e para os controles (Tabela 7).
O genótipo mais frequente nos indivíduos com COCE e com HFI foi o heterozigoto (64,2% e 51,3%, respectivamente). Para o COCE, houve tendência à significância estatística para os genótipos heterozigoto (p=0,056) e homozigoto polimórfico (p=0,087), revelando um aumento no risco para desenvolvimento destas lesões (OR: 2,550; IC 95% 0,964 – 6,744 e OR: 3,375; IC 95% 0,812 – 14,02; respectivamente). O alelo polimórfico Met foi mais frequente nos COCEs (0,49) que nas HFIs (0,35), sendo esta associação estatisticamente significativa (p=0,037). Tal alelo exibiu um aumento no risco acima de duas vezes para o desenvolvimento de COCE (OR: 2,688; IC 95% 1,046 – 6,904). Com relação à idade, a maioria dos genótipos esteve associada a indivíduos com idade superior a 45 anos, não havendo associação estatística significativa (p>0,05). Também não houve diferença estatística entre a distribuição dos genótipos e o sexo dos pacientes (Tabela 8).
Com relação à metástase, os genótipos mais frequentes em indivíduos com presença de metástase foram o heterozigoto (54,5%) e o homozigoto polimórfico (31,8%). Dos pacientes com ausência de metástase, os genótipos mais frequentes foram o heterozigoto (71%) e o homozigoto normal (22,6%). Este último resultado foi estatisticamente significativo (p=0,037), revelando um aumento acima de oito vezes no risco para desenvolvimento de lesões metastáticas em indivíduos homozigotos polimórficos (OR: 8,167; IC 95% 1,027 – 64,97). A frequência do alelo polimórfico Met
Em relação ao grau histológico de malignidade, 67,9% das lesões de alto grau exibiram genótipo heterozigoto. Das lesões de baixo grau, a maior parte (60%) também exibiu genótipo heterozigoto. A frequência do alelo polimórfico Met foi discretamente maior nas lesões de alto grau (0,55) em comparação às de baixo grau (0,42). Esses resultados não exibiram significância estatística (p>0,05) (Tabela 9).
Como a maioria dos pacientes foi do sexo masculino, a análise da associação entre o grau histológico de malignidade e o sexo dos pacientes exibiu uma maior frequência de todos os genótipos nos pacientes do sexo masculino. Não foi analisada a associação entre lesões de alto grau e o sexo, pois não houve nenhum caso de paciente homozigoto normal com lesões de alto grau e do sexo feminino. Para as lesões de baixo grau de malignidade, a maior parte dos pacientes do sexo feminino exibiu genótipo heterozigoto (77,8%). Para os pacientes do sexo masculino, metade dos casos (50%) exibiu genótipo heterozigoto e 37,5% genótipo homozigoto normal. Os testes estatísticos realizados não revelaram diferença estatisticamente significativa (p>0,05) (Tabela 10).
Foi analisada também a correlação entre o grau histológico de malignidade e a metástase. Para as lesões de alto grau de malignidade, dos indivíduos com presença de metástase, a maior parte foi de heterozigotos (61,5%). Dos indivíduos com ausência de metástase, a maior parte também foi de heterozigotos (73,3%). Nestes casos, o alelo polimórfico Met exibiu maior frequência em lesões com presença de metástase (0,61). Para as lesões de baixo grau de malignidade, dos indivíduos com presença de metástase, 44,4% foram heterozigotos, 33,3% homozigotos polimórficos e 22,2% homozigotos normais. Dos indivíduos com ausência de metástase, 68,8% foram heterozigotos. Não se observou presença de indivíduo homozigoto polimórfico com baixo grau de malignidade e ausência de metástase. O alelo polimórfico Met foi mais frequente nas lesões metastáticas (0,55) em comparação às não metastáticas (0,34). Nenhuma destas associações foi estatisticamente significativa (p>0,05) (Tabela 11).
Análise da combinação das frequências genotípicas para o XPD e XRCC3
Foi realizada a análise da combinação dos genótipos dos genes XPD e XRCC3 entre os diferentes tipos de lesão. O genótipo combinado Lys/Lys x Thr/Met e o Lys/Gln
lesões de HFI, os genótipos mais frequentes foram o Lys/Gln x Thr/Met (33,3%) e o Lys/Gln x Thr/Thr (28,2%). A combinação dos homozigotos polimórficos dos dois genes (Gln/Gln x Met/Met) só ocorreu em COCEs (n=2 / 3,8%). Não houve significância estatística em nenhum destes resultados (p>0,05) (Tabela 12).
Foi realizada também a análise da combinação dos genótipos dos genes XPD e XRCC3 entre as lesões com presença e com ausência de metástase. As combinações dos genótipos Lys/Lys x Met/Met e Gln/Gln x Met/Met só ocorreram em lesões metastáticas; a combinação Lys/Lys x Thr/Met exibiu a maior frequência nas lesões com presença de metástase (22,7%). Os genótipos combinados Lys/Lys x Thr/Met e Lys/Gln x Thr/Met foram os mais frequentes nas lesões não metastáticas (cada um com 32,3%). Nenhuma destas associações exibiu resultados estatisticamente significativos (p>0,05) (Tabela 13). Não foi possível analisar a associação entre a combinação dos genótipos do XPD e XRCC3 e a gradação histológica de malignidade, pois o parâmetro de referência homozigoto normal para os dois genes (Lys/Lys x Thr/Thr) não esteve presente em nenhuma lesão de alto grau.
Foi realizada também a análise da combinação categorizada dos genótipos dos genes XPD e XRCC3 entre os tipos de lesão e entre a presença e ausência de metástase. Para tanto, os genótipos heterozigoto e homozigoto polimórfico foram unidos e comparados com os homozigotos normais. As combinações dos heterozigotos somados aos homozigotos polimórficos Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Met + Met/Met e a Lys/Lys x Thr/Met + Met/Met foram mais frequentes nos COCEs (45,3% e 35,8%, respectivamente). A combinação Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Met + Met/Met também foi a mais frequente na HFI (46,2%). Nenhum destes resultados foi estatisticamente significativo (p>0,05) (Tabela 14).
Com relação à metástase, a combinação dos genótipos homozigotos normais (Lys/Lys x Thr/Thr) exibiu quantidades iguais entre lesões metastáticas e não metastáticas (n=2 / 9,1% e 6,5%, respectivamente). As combinações Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Met + Met/Met e Lys/Lys x Thr/Met + Met/Met foram as mais frequentes nas lesões com presença de metástase (45,5% e 40,9%, respectivamente) e naquelas com ausência de metástase (45,2% e 32,3%, respectivamente). Estes resultados não revelaram significância estatística (p>0,05) (Tabela 15).
genótipos do XPD e XRCC3 e a gradação histológica de malignidade, pois o parâmetro de referência homozigoto normal para os dois genes (Lys/Lys x Thr/Thr) não esteve presente em nenhuma lesão de alto grau.
Tabela 2. Distribuição dos genótipos do XPD para cálculo do Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Natal/RN – 2013
Genótipos Observado Esperado
Lys/Lys 33 37,0
Lys/Gln 52 43,9
Gln/Gln 9 13,0
χ
2 3,166402805Valor de p > 0,05
Tabela 1. Distribuição da amostra quanto ao sexo, metástase, gradação histológica e correlações. Natal/RN – 2013
Sexo n (%) Metástase n (%) Gradação n
(%) Valor de p*
Presença Ausência Alto grau Baixo grau Sexo × Metástase Sexo × Gradação Metástase × Gradação Feminino 12 (22,2) 3 (13,6) 9 (28,1) 3 (10,7) 9 (34,6) Masculino 42 (77,8) 19 (86,4) 23 (71,9) 25 (89,3) 17 (65,4) 0,213 0,037 0,382 Total 54 (100) 22 (100) 32 (100) 28 (100) 26 (100) * Teste do Qui-quadrado de Pearson
Natal/RN – 2013
Genótipos COCE n (%) HFI n (%) OR IC (95%) valor de p*
Lys/Lys 23 (42,6) 10 (25) Ref. Lys/Gln 24 (44,4) 28 (70) 0,373 0,148 – 0,936 0,033 Gln/Gln 7 (13) 2 (5) 1,522 0,267 – 8,656 0,634 Frequência do Gln 0,35 0,4 0,449 0,183 – 1,101 0,077 <45 anos n (%) >45 anos n (%) Lys/Lys 3 (37,5) 20 (43,5) Ref. Lys/Gln 4 (50) 20 (43,5) 1,333 0,264 – 6,741 0,727 Gln/Gln 1 (12,5) 6 (13) 1,111 0,097 – 12,76 0,933 Frequência do Gln 0,37 0,34 1,282 0,273 – 6,016 0,752 Feminino n (%) Masculino n (%) Lys/Lys 7 (58,3) 16 (38,1) Ref. Lys/Gln 4 (33,3) 20 (47,6) 0,457 0.1134 – 1.842 0,265 Gln/Gln 1 (8,3) 6 (14,3) 0,381 0,038 – 3,786 0,398 Frequência do Gln 0,25 0,38 0,440 0,119 – 1,623 0,211
Tabela 4. Distribuição dos genótipos do XPD de acordo com a presença ou ausência de metástase e gradação histológica de malignidade. Natal/RN – 2013
Genótipos Metástase OR IC (95%) valor de p*
Presença n (%) Ausência n (%) Lys/Lys 11 (50) 12 (37,5) Ref. Lys/Gln 6 (27,3) 18 (56,2) 0,3636 0,106 – 1,250 0,104 Gln/Gln 5 (22,7) 2 (6,2) 2,727 0,436 – 17,05 0,273 Frequência do Gln 0,36 0,34 0,6000 0,199 – 1,804 0,361 Gradação
Alto grau n (%) Baixo grau n (%)
Lys/Lys 8 (28,6) 15 (57,7) Ref.
Lys/Gln 13 (46,4) 11 (42,3) 2,216 0,684 – 7.179 0,181
Gln/Gln 7 (25) 0 (0) - - -
Frequência do Gln 0,48 0,21 3,409 1,101 – 10,56 0,031
* Teste do Qui-quadrado de Pearson
Tabela 5. Distribuição dos genótipos do XPD de acordo com o grau histológico de malignidade em relação ao sexo dos pacientes. Natal/RN – 2013
Genótipos Feminino n (%)
Masculino n (%)
OR IC (95%) valor de p*
Alto grau Lys/Lys 1 (33,3) 7 (28) Ref.
Lys/Gln 1 (33,3) 12 (48) 0,583 0,031 – 10,87 0,716
Gln/Gln 1 (33,3) 6 (24) 1,167 0,059 – 22,95 0,919
Frequência do Gln 0,50 0,48 0,777 0,060 – 10,01 0,847
Baixo grau Lys/Lys 6 (66,7) 9 (52,9) Ref.
Lys/Gln 3 (33,3) 8 (47,1) 0,562 0,104 – 3,024 0,500
Gln/Gln 0 (0) 0 (0) - - -
Frequência do Gln 0,16 0,23 0,562 0,104 – 3,024 0,500 * Teste do Qui-quadrado de Pearson
Tabela 6. Distribuição dos genótipos do XPD de acordo com o grau histológico de malignidade em relação à presença ou ausência de metástase. Natal/RN – 2013
Genótipos Metástase OR IC (95%) valor de p*
Presença n (%)
Ausência n (%)
Alto grau Lys/Lys 4 (30,8) 4 (26,7) Ref.
Lys/Gln 4 (30,8) 9 (60) 0,444 0,072 – 2,741 0,378
Gln/Gln 5 (38,5) 2 (13,3) 2,500 0,291 – 21,41 0,398 Frequência do Gln 0,53 0,43 0,818 0,158 – 4,229 0,811
Baixo grau Lys/Lys 7 (77,8) 8 (47,1) Ref.
Lys/Gln 2 (22,2) 9 (52,9) 0,254 0,0404 – 1,596 0,131
Gln/Gln 0 (0) 0 (0) - - -
Frequência do Gln 0,11 0,26 0,254 0,040 – 1,596 0,131 * Teste do Qui-quadrado de Pearson
Tabela 7. Distribuição dos genótipos do XRCC3 para cálculo do Equilíbrio de Hardy-Weinberg. Natal/RN – 2013
Genótipos Observado Esperado
Thr/Thr 25 29,4
Thr/Met 54 45,2
Met/Met 13 17,4
χ
2 3,470754438Valor de p > 0,05
Tabela 8. Distribuição dos genótipos do XRCC3 de acordo com o tipo de lesão, idade e sexo dos pacientes. Natal/RN – 2013
Genótipos COCE n (%) HFI n (%) OR IC (95%) valor de p*
Thr/Thr 10 (18,9) 15 (38,5) Ref. Thr/Met 34 (64,2) 20 (51,3) 2,550 0,964 – 6,744 0,056 Met/Met 9 (17) 4 (10,3) 3,375 0,812 – 14,02 0,087 Frequência do Met 0,49 0,35 2,688 1,046 – 6,904 0,037 <45 anos n (%) >45 anos n (%) Thr/Thr 1 (12,5) 9 (20) Ref. Thr/Met 6 (75) 28 (62,2) 1,929 0,203 – 18,24 0,561 Met/Met 1 (12,5) 8 (17,8) 1,125 0,059 – 21,10 0,937 Frequência do Met 0,50 0,48 1,750 0,190 – 16,10 0,617 Feminino n (%) Masculino n (%) Thr/Thr 1 (8,3) 9 (22) Ref. Thr/Met 10 (83,3) 24 (58,5) 3,750 0,417 – 33,65 0,213 Met/Met 1 (8,3) 8 (19,5) 1,125 0,059 – 21,10 0,937 Frequência do Met 0,50 0,48 3,094 0,350 – 27,29 0,289
histológica de malignidade. Natal/RN – 2013
Genótipos Metástase OR IC (95%) valor de p*
Presença n (%) Ausência n (%) Thr/Thr 3 (13,6) 7 (22,6) Ref. Thr/Met 12 (54,5) 22 (71) 1,273 0,277 – 5,847 0,756 Met/Met 7 (31,8) 2 (6,5) 8,167 1,027 – 64,97 0,037 Frequência do Met 0,59 0,41 1,847 0,420 – 8,121 0,412 Gradação
Alto grau n (%) Baixo grau n (%)
Thr/Thr 3 (10,7) 7 (28) Ref.
Thr/Met 19 (67,9) 15 (60) 2,956 0,651 – 13,42 0,150
Met/Met 6 (21,4) 3 (12) 4,667 0,672 – 32,38 0,110
Frequência do Met 0,55 0,42 3,241 0,736 – 14,27 0,108
* Teste do Qui-quadrado de Pearson
Tabela 10. Distribuição dos genótipos do XRCC3 de acordo com o grau histológico de malignidade em relação ao sexo dos pacientes. Natal/RN – 2013
Genótipos Feminino n (%) Masculino n (%) OR IC (95%) valor de p*
Alto grau Thr/Thr 0 (0)† 3 (12) Ref.
Thr/Met 3 (100) 16 (64) - - -
Met/Met 0 (0) 6 (24) - - -
Frequência do Met 0,50 0,56 - - -
Baixo grau Thr/Thr 1 (11,1) 6 (37,5) Ref.
Thr/Met 7 (77,8) 8 (50) 5,250 0,501 – 54,94 0,141
Met/Met 1 (11,1) 2 (12,5) 3,000 0,122 – 73,70 0,490 Frequência do Met 0,50 0,37 4,800 0,475 – 48,49 0,158 * Teste do Qui-quadrado de Pearson
à presença ou ausência de metástase. Natal/RN – 2013
Genótipos Metástase OR IC (95%) valor de p*
Presença n (%)
Ausência n (%)
Alto grau Thr/Thr 1 (7,7) 2 (13,3) Ref.
Thr/Met 8 (61,5) 11 (73,3) 1,455 0,111 – 18,97 0,774 Met/Met 4 (30,8) 2 (13,3) 4,000 0,211 – 75,71 0,343 Frequência do Met 0,61 0,50 1,846 0,147 – 23,08 0,630
Baixo grau Thr/Thr 2 (22,2) 5 (31,2) Ref.
Thr/Met 4 (44,4) 11 (68,8) 0,909 0,123 – 6,718 0,926
Met/Met 3 (33,3) 0 (0) - - -
Frequência do Met 0,55 0,34 1,591 0,239 – 10,58 0,629 * Teste do Qui-quadrado de Pearson
Tabela 12. Combinação dos genótipos do XPD e XRCC3 e sua distribuição de acordo com o tipo de lesão. Natal/RN – 2013
Genótipos COCE n (%) HFI n (%) OR IC (95%) valor de p*
Lys/Lys x Thr/Thr 4 (7,5) 4 (10,3) Ref. Lys/Lys x Thr/Met 15 (28,3) 5 (12,8) 3,000 0,539 – 16,70 0,201 Lys/Lys x Met/Met 4 (7,5) 1 (2,6) 4,000 0,299 – 53,50 0,279 Lys/Gln x Thr/Thr 6 (11,3) 11 (28,2) 0,545 0,099 – 3,005 0,484 Lys/Gln x Thr/Met 14 (26,4) 13 (33,3) 1,077 0,222 – 5,221 0,927 Lys/Gln x Met/Met 3 (5,7) 3 (7,7) 1,000 0,120 – 8,311 1,000 Gln/Gln x Thr/Thr 0 (0) 0 (0) - - - Gln/Gln x Thr/Met 5 (9,4) 2 (5,1) 2,500 0,291 – 21,41 0,398 Gln/Gln x Met/Met 2 (3,8) 0 (0) - - -
ausência de metástase. Natal/RN – 2013
Genótipos Metástase OR IC (95%) valor de p*
Presença n (%) Ausência n (%) Lys/Lys x Thr/Thr 2 (9,1) 2 (6,5) Ref. Lys/Lys x Thr/Met 5 (22,7) 10 (32,3) 0,500 0,053 – 4,674 0,539 Lys/Lys x Met/Met 4 (18,2) 0 (0) - - - Lys/Gln x Thr/Thr 1 (4,5) 5 (16,1) 0,200 0,010 – 3,663 0,260 Lys/Gln x Thr/Met 4 (18,2) 10 (32,3) 0,400 0,041 – 3,902 0,423 Lys/Gln x Met/Met 1 (4,5) 2 (6,5) 0,500 0,022 – 11,10 0,659 Gln/Gln x Thr/Thr 0 (0) 0 (0) - - - Gln/Gln x Thr/Met 3 (13,6) 2 (6,5) 1,500 0,105 – 21,33 0,764 Gln/Gln x Met/Met 2 (9,1) 0 (0) - - -
* Teste do Qui-quadrado de Pearson
Tabela 14. Combinação categorizada dos genótipos do XPD e XRCC3 e sua distribuição de acordo com o tipo de lesão. Natal/RN – 2013
Genótipos COCE n (%) HFI n (%) OR IC (95%) valor de p*
Lys/Lys x Thr/Thr 4 (7,5) 4 (10,3) Ref. Lys/Lys x Thr/Met + Met/Met 19 (35,8) 6 (15,4) 3,167 0,600 – 16,70 0,164 Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Thr 6 (11,3) 11 (28,2) 0,545 0,099 – 3,005 0,484 Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Met + Met/Met 24 (45,3) 18 (46,2) 1,333 0,293 – 6,066 0,709
presença ou ausência de metástase. Natal/RN – 2013
Genótipos Metástase OR IC (95%) valor de p*
Presença n (%) Ausência n (%) Lys/Lys x Thr/Thr 2 (9,1) 2 (6,5) Ref. Lys/Lys x Thr/Met + Met/Met 9 (40,9) 10 (32,3) 0,900 0,104 – 7,784 0,924 Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Thr 1 (4,5) 5 (16,1) 0,200 0,010 – 3,663 0,260 Lys/Gln + Gln/Gln x Thr/Met + Met/Met 10 (45,5) 14 (45,2) 0,714 0,085 – 5,962 0,755
6 DISCUSSÃO
Os carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço correspondem a aproximadamente 6% de todos os neoplasmas malignos e aproximadamente 500 mil novos casos são diagnosticados anualmente em todo o mundo (YUAN et al, 2011b; SLIWINSKI et al, 2011). Dentre esses se destaca o carcinoma oral de células escamosas (COCE), o tumor maligno mais comum da cavidade oral, que corresponde a aproximadamente 90% de todas as lesões malignas da boca (PEREZ-SAYANS et al, 2009). Esse tipo de câncer é o oitavo mais comum em todo o mundo, exibindo as maiores taxas de ocorrência na Europa Ocidental, leste europeu, sudeste da Ásia e América do Sul (FERLAY et al, 2008; SCULLY, 2010; JOHNSON, JAYASEKARA e AMARASINGHE, 2011).
A carcinogênese oral é constituída por um processo de múltiplas etapas, caracterizadas pelo acúmulo de várias alterações moleculares e genéticas que culminam com o surgimento do neoplasma maligno. Entre outras modificações, o acúmulo de material genético lesado permite que as células mutantes entrem em um processo de divisão celular descontrolada (PEREZ- SAYANS et al, 2013). As alterações afetam predominantemente proto-oncogenes, genes supressores de tumor, genes associados à apoptose e genes de reparo de DNA. Tais genes podem ser inativados ou superexpressos através de mutações, perda de heterozigosidade, deleções ou modificações epigenéticas, como a metilação (PEREZ-SAYANS et al, 2009; KUMAR et al, 2010; RUBIN, STRAYER e RUBIN, 2012).
Quanto à sua etiologia, o COCE tem sido intimamente relacionado a fatores ambientais, como o uso de fumo de tabaco, consumo de álcool, radiação ultravioleta e ionizante, sendo também implicados fatores genéticos predisponentes para o desenvolvimento desta neoplasia (PEREZ-SAYANS et al, 2009). O tabaco e o álcool influenciam o desenvolvimento de mais de 75% dos carcinomas de células escamosas de cabeça e pescoço, incluindo câncer oral, de faringe e de laringe, mas os mecanismos carcinogênicos específicos ainda não estão completamente esclarecidos (RIEDEL, GOESSLER e HORMANN, 2005; HUNTER, PARKINSON e THAKKER, 2011).
Existem aproximadamente 4.000 componentes químicos identificados no fumo de tabaco. Muitos desses são hidrocarbonetos policíclicos aromáticos e aminas aromáticas que formam produtos de adição no DNA. O fumo também pode induzir a formação de lesões oxidativas no DNA através de produção de espécies reativas de oxigênio, sendo evidenciadas pelo aumento
na quantidade de bases do DNA oxidadas em muitos tumores malignos (VALKO et al, 2006; VASSALLO et al, 2008; SLIWINSKI et al, 2011). Metabólitos do tabaco e do álcool também podem causar dano ao DNA através de processos como a alquilação e quebras na fita do DNA (RIEDEL, GOESSLER e HORMANN, 2005).
Provavelmente, fatores genéticos exercem um papel influenciador neste tipo de câncer, considerando que apenas uma pequena proporção dos usuários de tabaco e de álcool desenvolve essa doença e o risco de surgimento deste câncer é maior entre parentes de primeiro grau dos pacientes acometidos (HUANG et al, 2005). Estudos recentes têm indicado que a capacidade alterada do reparo de DNA pode aumentar o risco de vários cânceres, incluindo aqueles de cabeça e pescoço (WERBROUCK et al 2008; YANG et al, 2008; GRESNER et al, 2012; KUMAR et al, 2012; NOWSHEEN, WHITLEY e YANG, 2012).
Quanto à idade, o COCE é uma doença que exibe uma frequência maior em indivíduos com idade superior a 50 anos. A média de idade em que ocorre o diagnóstico é de aproximadamente 62 anos (JOHNSON, JAYASEKARA e AMARASINGHE, 2011). A maioria das lesões de COCE envolve a língua, mormente a região lateral posterior, o lábio inferior, e em ordem decrescente o assoalho bucal, a mucosa alveolar, o palato e a mucosa jugal. A prevalência entre homens e mulheres é de 2:1 no geral, mas de 10:1 para lesões no lábio inferior (LAMBERT et al, 2011; BARROS et al, 2011; RUBIN, STRAYER e RUBIN, 2012).
Com relação à idade, nosso estudo verificou que a média de idade foi de 61,31 e a maior
parte dos indivíduos acometidos pelo COCE foi do sexo masculino (77%). Estes resultados estão de acordo com diversos estudos na literatura (HUANG et al, 2005; CARLES et al, 2006; QUINTELA-FANDINO et al, 2006; KIETTHUBTHEW et al, 2006; AN et al, 2007;