5. Oppsummering av kunnskapsstatus/resultater
5.3 Ikke-opioid analgetika
Litteraturgrunnlaget fra to AHRQ-rapporter og egen litteraturgransking for perioden 2001-2003 består av 43 randomiserte kontrollerte studier.
Ikke-opioid analgetika omfatter paracetamol og NSAIDs. I litteraturgjennomgangen under omtales paracetamol sammen med NSAIDs dersom ikke annet fremgår av teksten.
Analgetika (NSAIDs/paracetamol og opioider) er det grunnleggende behandlingsprinsippet for lindring av smerter ved kreft. I de nedenfor omtalte arbeider er ikke-opioid analgetika, eventuelt kombinert med opioidanalgetika, gitt som eneste smertelindrende behandling. Av dette følger at kontrollgruppen i inkluderte placebokontrollerte studier er totalt ubehandlet.
5.3.1 Systematiske oversikter
AHRQ-rapporter
AHRQ-rapportene (22,23) identifiserte i alt 41 randomiserte studier som omhandlet effekten av ulike ikke-opioid analgetika ved kreftsmerter (40 i AHRQ 35 og en studie i AHRQ 61).
Ved en sammenlikning ble studier funnet homogene nok for metaanalyse (NSAID versus NSAID-opioid eller versus opioid).
NSAID versus annet NSAID eller versus placebo
18 randomiserte studier sammenlignet paracetamol eller et NSAIDs med et annet NSAID-medikament eller placebo (ingen behandling). Ikke-opioid analgetika som finnes på det norske markedet, omfatter paracetamol (acetaminophen) NSAIDs som acetylsalisylsyre, diklofenak, diflunisal, ibuprofen, indometacin, ketorolac, ketoprofen, naproksen, og sulindac.
Langt de fleste studiene var av middels intern validitet.
Randomiseringsprosedyre ble ikke beskrevet i noen av studiene. I åtte av studiene ble det bare gitt enkeltdose. Alle placebosammenligninger var enkeltdosestudier der NSAIDs ble
sammenlignet mot ubehandlet gruppe. Med tre unntak var oppfølgingstiden i 7-14 dager. Det var ingen forskjeller i smertelindring mellom ulike NSAIDs som er aktuelle for dagens praksis. NSAIDs ga i alle studier mer smertelindring enn placebo/ingen behandling. Studiene
rapporterte generelt milde bivirkninger. På grunn av heterogenitet i effektmål, medikament og varighet kunne man ikke gjøre metaanalyser. Vår vurdering er at enkeltdosestudiene og studiene med kort oppfølgingstid ikke er spesielt relevante for klinisk praksis.
• Paracetamol
En randomisert overkryssingsstudie sammenliknet effekt av paracetamol med åtte andre NSAIDs hos 65 pasienter med moderat til sterke smerter (Ventafridda 1990, vedlegg 3A).
Paracetamol var ikke blant de tre mest effektive medikamentene. Siden paracetamol var lavdosert (500 mg x 3), er vår vurdering at studien har liten klinisk relevans.
NSAID versus NSAID-opioid eller versus opioid
23 randomiserte studier sammenliknet et NSAIDs med et annet NSAIDs kombinert med et opioid eller med opioid alene. Halvparten av studiene bestod en av studiearmene av et sterkt eller svakt opioid alene. Med ”svake” og ”sterke” opioider i rapporten menes opioider som til vanlig benyttes for behandling av moderate smerter (eksempelvis kodein og pentazocin) eller sterke smerter (eksempelvis morfin, metadon, og oksykodon). Alle studiene var relativt små og av kort varighet. De fleste var enkeltdosestudier. Mange omhandlet preparater som enten er trukket fra markedet eller som ikke er markedsført i Norge. I sammenligning mellom NSAIDs og sterke opioider er det gjennomgående brukt faste og til dels lave doser uten titrering av opioider. Vi vurderer de fleste av disse studiene til å ha liten klinisk relevans.
Ingen av studiene viste forskjell i smertelindrende effekt mellom NSAID alene versus NSAID kombinert med et svakt opioid, eller mellom NSAID alene versus svakt eller sterkt opioid alene. Disse funnene ble bekreftet i en metananalyse av tre studier der VAS-skala ble brukt for å dokumentere eventuelle endringer i smerteintensitet (3.8 mm, 95% CI -4.7 til 12.4).
Enkelte studier fant opioidsparende effekt, dvs. redusert bruk av/behov for opioider, ved kombinasjonen NSAID-opioid, uten at kombinasjonsbehandlingen viste konsistent reduksjon av bivirkninger. Opioidsparende effekt eller forskjell i bivirkninger kunne ikke vurderes ut fra metaanalysen.
• Paracetamol
En randomisert studie sammenliknet enkeltdose paracetamol med enkeltdose opioid (butorfanol) eller kombinasjon av begge (Stambaugh 1982, vedlegg 3A). Kun
kombinasjonen ga effektiv smertelindring. Siden paracetamol var gitt som enkeltdose,
oppfyller den ikke kvalitetskriteriene for denne metodevurderingen, men rapporteres her fordi dokumentasjon på smertelindrende effekt av paracetamol er såpass begrenset.
I fire andre randomiserte studier inngikk paracetamol kun som en del av
kombinasjonspreparater (Stambaugh 1980, Stambaugh 1988, Carlson 1990, Chary 1994, vedlegg 3A), men disse gir ingen informasjon om paracetamols egeneffekt.
5.3.2 Egen litteraturgranskning
To randomiserte studier publisert i tidsperioden 2001-2003 oppfylte inklusjonskriteriene (Tabell 5.3.1). Ingen nyere studier analyserte smertelindrende effekt av paracetamol hos kreftpasienter.
Tabell 5.3.1 Litteraturgrunnlaget for ikke-opioid analgetika (NSAIDs)1 Ikke-opioid analgetika (NSAIDs)
Antall Studiedesign Kvalitet Referanse
Middels (+) Rodrigues 2003 (51) 2 RCT
Lav (-) Mercadante 2002 (52)
1Dokumentasjonsgrunnlaget: Referanser for RCTs er i kursiv
Vurdering av dokumentasjonen
NSAID versus annet NSAID
En randomisert studie av middels kvalitet sammenliknet effekten av en ukes behandling med peroral ketorolac versus deksketoprofen trometamol (begge NSAIDs, sistnevnte ikke
registrert i Norge) hos 115 pasienter med smertefulle skjelettmetastaser (51). Det var ingen forskjell i smertelindring mellom behandlingene (VAS skår 40 versus 32 mm, p=0.12).
Egenrapportert ”pain rating index” gikk imidlertid i favør hos pasientene som fikk deksketoprofen trometamol (9.7 versus 8.5, p=0.04). Bivirkningsprofilen var lik i de to gruppene.
NSAID-opioid versus opioid
En randomisert studie av lav kvalitet sammenliknet kombinasjonen ketorolac-morfin versus morfin monoterapi hos 47 kreftpasienter med langtkommen sykdom og et moderat til alvorlig smerteproblem (52). Pasientene med kombinasjonsbehandlingen var signifikant bedre
smertelindret i tredje studieuke, men ikke ved andre observasjonstidspunkt (til og med uke 9).
”Opioid escalation index”, dvs. behov for økning av opioid-dosen, var imidlertid signifikant lavere i pasientgruppen med kombinasjonsbehandling enn i gruppen med morfin monoterapi.
Det kan imidlertid se ut som om pasientgruppen med kombinasjonsbehandling levde kortere, uten at dette er kommentert i arbeidet.
5.3.3 Nyere studier/pågående forskning
Systematiske oversikter
I 2004 ble en systematisk oversikt omhandlende effekten av NSAIDs og NSAIDs-opioider ved kreftsmerte publisert (85). Oversikten som er basert på studier til og med 2001, har sammenfallende konklusjonene med AHRQ-rapportene.
I 2005 publiserte de samme forfattere en Cochrane-oversikt over samme tema basert på 42 randomiserte kontrollerte kliniske studier (86). Forfatterne konkluderte at NSAIDs var mer effektive enn placebo ved kreftrelatert smerte, at det ikke er dokumentert at noen NSAIDs er mer effektive eller har færre bivirkninger enn andre, og at flertallet av studiene viste at NSAID kombinert med opioid er bedre enn NSAID alene. Studienes korte oppfølgingstid svekker grunnlaget for å trekke generaliserbare konklusjoner med hensyn til effekt og sikkerhet hos pasienter med kreftrelatert smerte.
Primærlitteratur
I en randomisert, dobbeltblindet, placebokontrollert overkryssingsstudie publisert 2004 ble virkning av paracetamol hos pasienter med kreftsmerter på tross av at de stod på opioider undersøkt (87). 30 pasienter gjennomførte studien som hadde 2 x 48 timers varighet.
Paracetamol ga bedret smertelindring og økt pasienttilfredshet uten bivirkninger.
5.3.4 Oppsummering av samlet dokumentasjon
AHRQ-rapporter
Totalt utgjør litteraturgrunnlaget fra AHRQ-rapportene 41 randomiserte studier.
Mange av studiene omhandler medikamenter som enten er av historisk interesse eller som ikke er registrert i Norge. Videre analyserer flere studier medikamenter gitt som enkeltdose,
medikamentene er lavdoserte eller studiene har kort oppfølgingstid. Under er bare dokumentasjon som vurderes å være av klinisk relevans oppsummert.
AHRQ-rapportene konkluderer med at NSAIDs reduser smerte hos kreftpasienter (ved sammenlikning mot placebo/ingen behandling). Signifikante forskjeller i smertelindring mellom ulike NSAIDs er ikke dokumentert. Det er ingen forskjell i smertelindrende effekt mellom NSAIDs og svake opioider eller mellom NSAIDs alene og kombinasjonen
NSAIDs/svake opioider. NSAIDs reduserer bruk av/behov for opioider (har opioidsparende effekt), men kombinasjonen NSAID/sterkt opioid gir ikke konsistent reduksjon av
bivirkninger.
Rapporten trekker ingen konklusjon mht smertelindrende effekt av paracetamol (basert på seks studier). Vår vurdering er at dokumentasjonen av paracetamols smertelindrende virkning hos kreftpasienter er mangelfull. De identifiserte studiene har enten liten klinisk relevans (lavdosert, enkeltdoser) eller rapporterer ikke paractamols egeneffekt
(kombinasjonspreparater).
Egen litteraturgranskning
I tidsperioden 2001-2003 er det tilkommet to randomiserte studier som vurderer effekten av ikke-opioid analgetika.
Det er ingen forskjell i smertelindrende effekt mellom ulike NSAIDs eller mellom NSAID-opioid versus NSAID-opioid, men kombinasjonsbehandlingen har NSAID-opioidreduserende effekt. Studiene endrer således ikke AHRQ–rapportenes konklusjoner.
Samlet vurdering
Til sammen (fra to AHRQ-rapporter og egen litteraturgranskning) ble i alt 43 randomiserte kontrollerte studier funnet. I alle studier gis NSAIDs/paracetamol enten alene eller kombinert med opioidanalgetika, slik at det er den smertelindrende effekten av analgetika som
grunnleggende behandlingsprinsipp som besvares. Studiene er heterogene, både med hensyn til medikamenter og medikamentkombinasjoner, varighet, effektmål og dosevalg. Dette vanskeliggjør vurdering av betydningen av enkeltkomponenter og forhindrer en kvantitativ sammenstilling av dokumentasjonen (metaanalyse). Kort oppfølgingstid reduserer studiens
kliniske relevans, fordi bivirkninger av NSAIDs kan komme mye senere i behandlingsforløpet.
Samlet dokumentasjon viser at NSAIDs (gitt alene) har god effekt på moderate kreftsmerter.
Smertelindrende effekt av NSAIDs er vist i tidlige studier ved sammenlikning med
placebo/ingen behandling. Det er ikke dokumentert forskjeller i smertelindrende effekt eller bivirkning mellom ulike NSAIDs. NSAID kombinert med svake opioider er ikke bedre enn NSAIDs alene. Tillegg av NSAIDs til et sterkt opioid har opioidsparende effekt, men kombinasjonen gir ingen reduksjon i bivirkninger knyttet til opioidbruk.
Foreliggende dokumentasjon av paracetamols smertelindrende virkning hos kreftpasienter er mangelfull. Ingen av studiene besvarer effekt av paracetamol ved sammenlikning mot placebo/ingen behandling. Foreliggende studier gir ingen informasjon om paracetamols egeneffekt der paracetamol inngår som del av kombinasjonspreparater. En studie fra 2004 rapporterer imidlertid en positiv tilleggseffekt (bedre smertelindring) av paracetamol der paracetamol kombineres med opioider. Paracetamols smertelindrende effekt er imidlertid dokumentert ved andre smertetilstander enn kreft og er på samme nivå som NSAIDs.