Egen litteraturgranskning

Femten studier publisert i tidsperioden 2001-2003 oppfylte inklusjonskriteriene (Tabell 5.2.1).

Av disse var sju randomiserte studier, mens åtte var pasientserier i undergruppene skifte av opioid/skifte av administrasjonsform og smertelindring hos barn hvor det ikke forelå randomiserte studier.

Tabell 5.2.1 Litteraturgrunnlaget for opioidanalgetika¹ Opioidanalgetika

Antall Studiedesign Kvalitet Referanse

Høy (++) Klepstad 2003 (36)

Undergruppe: skifte av opioid / administrasjonsform

Middels (+) Enting 2002 (42)

1Dokumentasjonsgrunnlaget: Referanser for RCTs er i kursiv, pasientserier er understreket

Vurdering av dokumentasjonen – randomiserte kontrollerte studier

Alle randomiserte studier undersøkte kreftrelatert smerte, men i en studie (39) var 20% av pasientene ikke kreftpasienter. Alle unntatt to studier (41,46) var dobbeltblindet, en var placebokontrollert (39), tre var designet som overkryssingsstudier (37,38,49). Utvalgstørrelse var ikke adekvat beregnet i 4 studier (38-40,46). Bare to brukte CONSORT skjema for å vise pasientflyt (36,37). Alle studiene rapporterte subjektiv smerteintensitet i form av VAS, NRS eller VRS skala. VRS skala ble brukt i to av studiene (39,46).

Opioid versus annet opioid

Tre randomiserte studier sammenlignet et opioid med et annet opioid (37,38,41).

• Ulike opioider - ulik administrasjonsform

Oral morfin ble sammenliknet med transdermal fentanyl i en åpen (ikke-blindet) studie av middels kvalitet som evaluerte oppstart og vedlikeholdsbehandling (4 uker) med

langsomtvirkende morfin tabletter og langsomtvirkende fentanyl plaster (41). Smerte var sekundært endepunkt. Studien inkluderte 131 pasienter hvorav 80 var evaluerbare (29 i gruppen morfin og 51 i gruppen fentanyl plaster). Pasienter behandlet med minst en medikamentdose inngikk i ”intention-to-treat” analyse. Studien rapporterte signifikant

smertelindring i hele gruppen samlet etter 7 dager (p<0.0001) og 28 dager (p<0.01).

Begge grupper hadde sammenliknbar smertelindrende effekt etter 28 dager (p=0.204).

Det var ingen forskjell i obstipasjon (primært effektmål) mellom gruppene. Flere i morfingruppen gikk ut av studien på grunn av bivirkninger. Studien konkluderte med at morfin og fentanyl har likeverdig smertelindrende effekt når de ble administrert som langsomtvirkende tabletter eller langsomtvirkende plaster, men at fentanyl plaster tolereres bedre.

• Ulike opioider - samme formulering

En overkryssingsstudie av middels kvalitet sammenliknet langsomtvirkende

formuleringer av morfin med langsomtvirkende formuleringer av oksykodon etter en åpen titreringsperiode med hurtigvirkende morfin og medisinering med hurtigvirkende morfin/oksykodon ved gjennombruddsmerter (38). I alt 22 av 26 pasienter fullførte skifte mellom langsomtvirkende oksykodon og langsomtvirkende morfin (14 dagers periode).

Morfin ble gitt for gjennombruddsmerter (rescue medication) i begge studiearmene (dvs.

både til de som fikk morfin og de som fikk oksykodon). Smertebehandling med langsomtvirkende oksykodon resulterte i 38% lavere ”rescue medication” med (hurtigvirkende) morfin enn bruk av langsomtvirkende morfin (p<0.05), samt mindre brekninger. Studien konkluderte med at kombinasjonen oksykodon-morfin lindrer smerte mer effektivt enn morfin alene.

• Ulike opioider - ulik formulering

En dobbeltblindet overkryssingsstudie av middels kvalitet sammenliknet oralt hurtigvirkende morfin med oralt transmukosalt fentanyl (OTFC) hos pasienter med gjennombruddsmerter (37). Smerte var primært endepunkt. Studien inkluderte 134 pasienter hvorav 89 ble analysert ut fra prinsippet ”intention-to-treat” (fullført individuell titreringsfase, behandlet med minst et medikament). I alt 75 pasienter var evaluerbare (behandlet med begge medikamenter). Smerteintensitet, smerteintensitetsforskjell og smertelindring var signifikant bedre for OTFC i hele observasjonsperioden (hhv.

p<0.033, p<0.008 og 0<0.009). Det var ingen sammenheng mellom den faste dosen og den dosen som ga god smertelindring ved gjennombruddsmerter. Studien konkluderte med at oralt transmukosalt fentanyl lindrer smerte mer effektivt enn oralt hurtigvirkende morfin.

Opioid versus samme opioid

Fire randomiserte studier sammenliknet ulike administrasjonsformer, formuleringer og/eller doseringer av et og samme opioid (36,39,40,46).

• Samme opioid – ulik administrasjonsform

En åpen (ikke-blindet) randomisert studie av lav kvalitet sammenliknet intravenøs og peroral morfin for rask kontroll av alvorlig kreftsmerte (46). 62 polikliniske pasienter ble inkludert, 31 i hver gruppe. Tid til tilfredsstillende smertelindring var primært endepunkt.

Intravenøs administrasjon resulterte i signifikant bedre smertekontroll i løpet av en time sammenlignet med gruppen som fikk peroral morfin (hhv 27/31 og 8/31, p<0.001). Etter 24 timer var det ingen forskjell. Studien konkluderte med at intravenøs morfin gir raskere smertekontroll enn oral morfin.

• Samme opioid - ulik formulering

En studie av høy kvalitet sammenliknet oppstartsbehandling (titrering til stabil smertekontroll) med hurtigvirkende morfin og oppstartsbehandling med

langsomtvirkende morfin (36). Hurtigvirkende morfin ble gitt hver fjerde time, langsomtvirkende morfin en gang daglig. 34 av 40 pasienter fullførte og ble observert mht effekt) pasienter ble observert i fem dager for å vurdere effekt. Hovedeffektmål var tid til adekvat smertelindring. Smertelindring ble oppnådd med hurtigvirkende morfin etter 2.1 dager (95% CI 1.7-2.4) og med langsomtvirkende morfin etter 1.7 dager (95%

CI 1.1-2.3). Studien konkluderte med at oppstartbehandling/titrering med hurtigvirkende morfin gir likeverdig smertelindring som med langsomtvirkende morfin, men sistnevnte formulering tolereres bedre og bør foretrekkes.

En dobbeltblindet overkryssingsstudie av middels kvalitet sammenliknet langsomtvirkende oksykodon med hurtigvirkende oksykodon etter

behandlingsoppstart/titrering med hurtigvirkende oksykodon (40). 40 pasienter ble inkludert, 30 fullførte både titrering (ni frafall) og overkryssing (et frafall). Effektanalyse er basert på pasientene som fullførte studien. Global smerteintensitet ble signifikant redusert i begge grupper (hhv 2.8 ±1.9 og 2.7 ±1.9). Det var ingen forskjell i

smertelindring mellom gruppene (p=0.88). Bivirkninger var like for begge

formuleringene. Studien konkluderte med at langsomtvirkende oksykodon lindrer smerte like godt som hurtigvirkende oksykodon.

• Samme opioid – ulik dosering

En dobbeltblindet placebokontrollert studie av middels kvalitet sammenliknet tre ulike doseringer av transdermal buprenorfin (39). Totalt 157 kreftpasienter ble fordelt til fire grupper, en placebogruppe og tre grupper med ulike dosenivåer av buprenorfin gitt som plaster uten titrering. Buprenorfin ble også gitt ved gjennombruddssmerter i alle fire grupper slik at placebogruppen ikke var totalt ubehandlet. Behandling ble observert opptil 15 dager. Antall pasienter som ikke brukte mer enn én sublingual buprenorfin tablett (rescue) per dag var primært endepunkt (respons), mens smertelindring var sekundært endepunkt. Effekt av 154 pasienter ble analysert ut i fra prinsippet ”intension-to-treat”. I alt 113 pasienter fullførte studien. Studien fant statistisk høyere respons i de to laveste doseringsnivåene (hhv 36.6% og 47.5%, p=0.003 for begge sammenlikninger), men ikke for høyeste dose (33.3%, p=0.032) ved sammenlikning mot placebo (16.2%). Totalt 43.5% av pasientene behandlet med transdermal buprenorfin rapporterte delvis eller fullstendig smertelindring sammenliknet med 32.4% i placebogruppen. Studien konkluderte med at buprenorfin plaster gir effektiv smertelindring hos kreftpasienter.

Vurdering av dokumentasjonen - pasientserier

Skifte av opioid / skifte av administrasjonsform

Seks pasientserier undersøkte skifte av opioid og/eller skifte av administrasjonsform (”switch the opioid/route”) (42-45,47,48). To studier evaluerte effekt av skifte av opioid (44,48), en studie evaluerte effekt av skifte av administrasjonsform (47), mens tre studier evaluerte effekt av både skifte av opioid og av administrasjonsform (42,43,45). Siden alle pasientseriene var åpne og manglet kontrollgruppe, er de tolket forsiktig da fare for ulike typer bias/systematiske feilkilder er stor. Slike studier mangler ofte standardiserte protokoller og vil være preget av både variasjon i behandling og individuell variasjon mellom pasientene.

• Skifte av opioid

En pasientserie av middels kvalitet evaluerte effekt av å skifte fra morfin til metadon hos 52 pasienter der morfinbehandlingen var vurdert som inadekvat (44). Morfin ble stoppet og byttet samme dag til metadon etter doseavhengig konverteringsforhold. Reduksjon i smerteintensitet var primært endepunkt. Målet (NRS <4) ble oppnådd i 80% av pasientene etter 3-5 dager. For selekterte pasienter kan skifte fra morfin- til metadonbehandling gi

bedre smertebehandling. Imidlertid stod pasientene på en relativt lav dose morfin før skifte: 17 pasienter brukte mindre enn 90 mg, 30 pasienter 90-300 mg og tre pasienter brukte mer enn 300 mg.

En pasientserie av lav kvalitet undersøkte effekt av å skifte fra metadon (som 2. eller 3.

opioid) til annet opioid hos 13 pasienter hvor metadonbehandlingen ikke var effektiv eller pasienten ønsket et annet opioid (48). Bare ett av disse bytteforsøkene ble vurdert som vellykket. Det kan tyde på at pasienter som har gjennomgått flere opioidskifter er vanskelige å tilbakeføre til annet opioid.

• Skifte av administrasjonsform

En pasientserie av lav kvalitet belyste effekt av skifte fra intravenøs til transdermal fentanyl (trinn 3) (47). I studien skiftet 15 pasienter som stod på intravenøs

fentanylbehandling til fentanylplaster i løpet av 24 timer. Pasientene var stabile med hensyn på smerte og sedasjon i observasjonsperioden. For disse pasientene var skifte fra intravenøs til transdermal fentanyl (fentanyl plaster) etter intravenøs stabilisering av akutt smerteproblem et tilfredsstillende tiltak.

• Kombinert opioidskifte og skifte av administrasjonsform

En pasientserie av middels kvalitet analyserte skifte fra oral kodein (trinn 2) til fentanyl plaster (trinn 3) hos 130 pasienter (45). Observasjonstiden var 56 dager. I løpet av 36 timer var målsetting om smertereduksjon (VAS<3.5) nådd, og ble opprettholdt under resten av studien. Studien tyder på at man kan skifte direkte fra peroralt trinn 2 oralt opioid (kodein) til trinn 3 fentanyl plaster.

En pasientserie av middels kvalitet undersøkte skifte fra oral morfin (trinn 3) til fentanyl plaster (trinn 3) hos 19 pasienter med bivirkninger av morfin (43). Observasjonstiden var 14 dager. Pasientrapportert velvære (primært effektmål) bedret seg signifikant etter skifte fra peroral morfin til transdermal fentanyl. Smertenivå (sekundært effektmål) var

uforandret gjennom studien. Det ble også rapportert mindre bivirkninger. Studien viste at disse pasientene fikk opprettholdt smertekontroll ved skifte direkte fra trinn 3

morfinbehandling til trinn 3 fentanyl plaster.

En pasientserie av middels kvalitet evaluerte skifte fra oral opioidbehandling til

parenteralt behandlingsregime hos 100 pasienter (50 % av hvert kjønn) med sterk smerte eller intolerable bivirkninger (42). Målet var klinisk betydningsfull reduksjon av smerte eller bivirkninger. Pasientenes videre behandlingsforløp ble observert i seks6 dager. En tredel stod da fremdeles på parenteral behandling, en tredel var gått til oralt eller transdermalt opioid, hos 24 ble opioidet byttet, 8 fikk spinalkatetre og 2 fikk terminal sedasjon. Studien viste at for enkelte pasienter kan skifte av peroral morfin til parenteralt opioid være et alternativ til skifte til intraspinal behandling.

Smertelindring hos barn

To pasientserier undersøkte smertelindring hos barn (49,50).

En pasientserie av lav kvalitet analyserte morfin- og benzodiazepinbruk de siste tre levedager hos 18 barn (hhv 12 med nociseptiv og 6 med nevropatisk smerte) (49). Studien rapporterte en høy og sterkt økende dosering av begge medikamenter hos barn med nevropatisk smerte, mens dosene var beskjedne og stabile hos barn med nociseptiv smerte. Forfatterne vil på den bakgrunn endre strategi til å skifte til metadon på et tidligere tidspunkt ved nevropatisk smerte.

En pasientserie av lav kvalitet rapporterte erfaringer med fentanyl plaster hos 13 barn som enten hadde dårlig ”compliance” med oralt morfin, eller som hadde bivirkninger av behandlingen (50). Pasientene ble observert i opptil 112 dager. Hos 11 av 13 ga fentanyl plasteret god virkning og ble godt tolerert. Det var også høy foreldretilfredshet med fentanyl plasteret.