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As doenças reumáticas são a principal causa de morbilidade no mundo. Na Europa aproximadamente um quarto dos adultos são portadores de patologias musculosqueléticas que limitam a sua atividade de vida diária (5). Tendo em conta estes factos, o aumento da incidência das doenças do foro reumático com a idade e o agravante do envelhecimento, realça- se as doenças reumáticas como um problema de saúde pública. Urgindo, assim, a necessidade de diagnóstico atempado e intervenções médicas efetivas.
A AR é uma das principais doenças reumáticas sistémicas, e o seu diagnóstico e tratamento precoce são fundamentais, uma vez que, quando controlada numa fase precoce do seu curso clínico, tem grandes probabilidades de não evoluir para incapacidade funcional, diminuindo-se as comorbilidades associadas, e o impacto na esperança média de vida (7).
De referir que o curso da AR é heterogéneo, envolvendo desde formas não erosivas e menos agressivas, a formas com potencial de progressão mais grave que condicionam destruição articular e consequente incapacidade funcional (15, 16).
Há evidência que os medicamentos utilizados na AR, nomeadamente o metotrexato e os agentes biológicos, são eficazes no controlo clínico e laboratorial da doença e que podem prevenir o desenvolvimento de erosões articulares. Os imunossupressores biológicos demonstraram maior capacidade de induzir a remissão clínica e prevenir os danos articulares, incluindo a artrite erosiva; contudo, tendo em conta o risco acrescido de efeitos adversos e o custo elevado destes medicamentos é necessário o seu uso ponderado, através da estratificação dos doentes de acordo com o prognóstico e risco relativo de progressão para constituição de erosões articulares e consequente maior risco de compromisso funcional irreversível e limitação da qualidade de vida (8, 15-17).
Neste sentido, a identificação de pacientes com fatores preditores de mau prognóstico podem influenciar positivamente a individualização da terapêutica com melhor relação risco/benefício e a otimização do controlo da doença (16-18).
Até à data, há um número considerável de estudos que analisa o valor preditivo do anti-CCP no prognóstico de AR, e que definem este marcador como um preditor independente da progressão radiológica da AR (11, 16, 19, 20). No que diz respeito ao papel dos serótipos do FR no desenvolvimento de erosões e prognóstico de AR, os dados são conflituosos: por um lado, existem estudos que afirmam que o FR IgA poderá apresentar um maior papel preditivo para pior prognóstico e risco de erosões articulares na AR, em relação ao FR IgM (11, 18); por outro lado, há estudos que afirmam o contrário (16, 17), sendo a evidência científica limitada. Neste
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sentido, e tendo em conta que os diferentes serótipos do FR são determinados no laboratório da ULS da Guarda, por ensaio imunoenzimático, considerou-se pertinente realizar este estudo que visou avaliar o valor preditivo do FR IgA no desenvolvimento de artrite erosiva em doentes com AR.
No que diz respeito à caracterização sociodemográfica dos doentes incluídos neste estudo note- se que a maioria é do sexo feminino, numa proporção de aproximadamente quatro mulheres para cada homem. Esta proporção e predominância de sexo vão de encontro à maior incidência de AR na mulher em Portugal (7). Para além disso, constata-se que esta distribuição corresponde à distribuição por gênero da população-alvo deste estudo, o que nos permite inferir que esta amostra poderá ser representativa dos doentes com AR em seguimento na ULS da Guarda.
Relativamente à idade, à data de diagnóstico, verificou-se um predomínio da 6ª década de vida. Repare-se que a incidência máxima desta doença em Portugal é em adultos jovens e mulheres pós-menopáusicas (7). Efetivamente, mais de metade das mulheres deste estudo apresentava idade igual ou superior a 51 anos (idade média da menopausa) aquando do diagnóstico de AR. A predominância desta faixa etária poderá justificar-se por um atraso no diagnóstico de AR, que poderá ser, em parte, explicado pelo facto dos pacientes recorrerem tardiamente aos serviços de saúde especializados e pelo envelhecimento da população da Guarda.
Neste estudo o sexo não se mostrou significativamente associado à artrite erosiva, ao contrário do estudo de Syversen et al (16) que afirma que o sexo feminino é um fator independente preditor da progressão radiográfica (OR=3,32; IC95%: 1,34-7,57).
A idade, à data de diagnóstico, não se mostrou estatisticamente associada ao aparecimento de artrite erosiva.
Relativamente aos hábitos tabágicos, apenas uma pequena percentagem dos doentes afirmou ter esse comportamento de risco. Este comportamento não se mostrou significativamente associado ao aparecimento de erosões. No entanto, poderá existir uma tendência para o aparecimento de erosões aumentar nos doentes com hábitos tabágicos, o que corroboraria outros estudos que afirmam que os fatores ambientais apresentam um papel importante na etiologia e no prognóstico da AR, sendo o tabagismo o principal fator de risco ambiental (7, 21, 22). Mas como referido, neste estudo os hábitos tabágicos não alcançaram significância estatística, provavelmente devido ao facto da dimensão de amostra para esta análise secundária ser insuficiente. Neste sentido, tal associação requererá efetuar uma confirmação com uma amostra aleatória maior de pacientes com AR.
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Relativamente as variáveis serológicas verificou-se por análise univariada de regressão logística, em que se relaciona cada variável independente com a variável dependente sem ajuste de possíveis covariáveis de confundimento, que o FR IgA, o FR IgM e o anti-CCP mostraram-se significativamente associados ao aparecimento de erosões.
Contudo, quando as três variáveis serológicas (FR IgA, o FR IgM e o anti-CCP) são analisadas conjuntamente num modelo de regressão logístico multivariado ajustado para possíveis variáveis de confundimento verificou-se que perdem a sua significância, nesse sentido analisou- se a associação existente entre as três variáveis e demostrou-se que o FR IgA, o FR IgM e o anti- CCP estão fortemente associados entre si, sendo esta a razão da perda de significância quando se analisa as três em simultâneo no mesmo modelo de regressão.
Consequentemente, realizou-se a análise multivariada para cada uma das variáveis serológicas separadamente, ajustada para as covariáveis de confundimento: sexo, idade à data de diagnóstico, duração da doença desde o diagnóstico até à data de realização do Raio-X e hábitos tabágicos. Verificou-se que o FR IgA não está significativamente associado ao desenvolvimento de artrite erosiva. Comprovando-se assim, que a relação do FR IgA com artrite erosiva estava sobrestimada na análise univariada de regressão logística.
O FR IgM e o anti-CCP - quer por análise univariada, quer por multivariada - mostraram estarem significativamente associados ao desenvolvimento de artrite erosiva.
Efetivamente, o anti-CCP verificou-se ser o melhor preditor para o aparecimento de erosões. Tal enquadra-se no estudo de Syversen et al (16) que define o anti-CCP como o melhor preditor independente para a progressão radiográfica (OR=4,00; IC 5%: 1,60-10,00).
4.1 Limitações do estudo
A limitação mais evidente relaciona-se com o facto de a amostra ser por conveniência, podendo não ser representativa da população-alvo de doentes com artrite reumatóide na população geral, por enviesamento da amostra. Contudo, nesta amostra as características demográficas e a frequência dos marcadores serológicos e de artrite erosiva são similares às reportadas em grandes coortes observacionais multicêntricas europeias (23).
Outra limitação relaciona-se com a dimensão relativamente pequena da amostra, pelo que os resultados obtidos podem não apresentar poder inferencial adequado do real valor prognóstico dos marcadores serológicos analisados para a população geral dos doentes com AR. Para se confirmarem estes resultados, será necessário obter-se uma amostra aleatória de maior dimensão de indivíduos com AR numa dada população-alvo, idealmente multicêntrica.
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Outra limitação pode ser apontada no âmbito dos valores de FR IgA, FR IgM e Anti-CCP utilizados, que não foram determinados na sua totalidade aquando do diagnóstico de AR. Tendo sido pedidas novas análises aos doentes que não possuíam essa informação nos registos clínicos hospitalares. Contudo, existe evidência científica que a positividade dos FR e do anti-CCP com frequência se estabelece antes do início das manifestações clínicas da AR, muitas vezes precedendo-a em vários anos. Além disso, uma vez positivos, estes marcadores mantém-se em regra presentes ao longo do curso crónico da doença, não sendo possível em regra induzir a sua negatividade através da terapêutica imunossupressora, incluindo os biológicos, nem através da indução da remissão clínica completa da artrite (24).
Este é um estudo observacional transversal, que analisa a associação entre variáveis (marcadores serológicos e artrite erosiva) mas não permite fazer qualquer inferência sobre causalidade entre estas variáveis. Para o efeito, seria mais apropriado um estudo observacional de coorte prospetiva, incluindo os participantes à data de diagnóstico de AR e durante o tempo apropriado para verificar o potencial desenvolvimento de erosões articulares em cada doente. Há que ter em atenção que a heterogeneidade da duração da artrite reumatóide desde o diagnóstico até à data do Raio-X entre participantes incluídos neste estudo é uma variável de confundimento para o potencial efeito dos marcadores serológicos no desenvolvimento de erosões articulares. De forma a limitar o efeito deste viés neste estudo de desenho transversal, a duração da AR foi incluída para ajustamento nos modelos multivariados.
Outra potencial fonte de viés é o impacto da heterogeneidade da estratégia terapêutica individualizada na prevenção de desenvolvimento de erosões articulares. Este confundidor não foi analisado neste estudo, uma vez que a inclusão de maior número de variáveis tendo em conta a dimensão de amostra, poderia por si constituir um fator de viés, pelo efeito das análises múltiplas no risco de aumentar o erro estatístico tipo II. Contudo, a estratégia terapêutica foi instituída de acordo com a boa prática clínica, tendo como pilar nuclear da terapêutica a medicação crónica com metotrexato.
Em futuras investigações sobre este tema seria uma mais valia desenvolver um estudo observacional prospetivo, com seleção aleatória de uma amostra multicêntrica, que determine à data de diagnóstico os marcadores serológicos de interesse e acompanhe os doentes prospetivamente, averiguando o desenvolvimento de artrite erosiva em Raios-X seriados.
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5. Conclusão
Com este estudo evidenciou-se que o FR IgA não se associa de forma independente a um maior risco de artrite erosiva em doentes com AR. E que, dada a forte associação entre a positividade dos marcadores analisados - particularmente entre os FR IgM e FR IgA - não se justifica a determinação dos FR IgA na prática clínica corrente.
Para além disso, este estudo enquadra-se na evidência científica, que recomenda a utilização do marcador anti-CCP como o melhor fator preditivo da individualização da terapêutica de AR. Poderá concluir-se - ainda com limitações oportunamente referidas – que este estudo apresenta informações pertinentes para a prática clínica.
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28 Anexo 1 – Parecer da Comissão de Ética da ULS da Guarda
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29 Anexo 2 – Consentimento informado dos participantes no estudo
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31 Anexo 3 – Certificado de Participação nas XXV Jornadas Internacionais do Instituto Português
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32 Anexo 4 – Publicação em Revista das XXV Jornadas Internacionais do Instituto Português de
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34 Anexo 5 – Publicação em “Abstract book” EULAR Congress e no Internation Scientific Indexing