Devido à escassez de dados, só deve ser usado na gravidez se não houver outra escolha mais segura, evitando-se usá-lo no primeiro trimestre. Em um estudo com duas lactantes deprimidas e uma sadia, após a ingestão de uma dose única de citalopram, os autores observaram concentra- ções no leite 1,16 a 1,88 maiores do que as veri- ficadas no sangue. Calcularam que os bebês inge- rem entre 4,3 a 17,6 microgramas de citalopram por kg/dia ou o equivalente a 0,7 a 5,9% da dose materna, se ajustada para o peso da mãe. Os auto- res sugerem que essa dose seja próxima à ingerida por bebês cujas mães, ao amamentarem, estejam ingerindo fluoxetina, e maiores do que as relata- das para fluvoxamina, sertralina e paroxetina. Como é um estudo com uma amostra muito pe- quena, seus resultados necessitam confirmações ulteriores. Um estudo recente com crianças ex- postas ao citalopram ao final da gravidez verificou um risco aumentado de 4 vezes para sintomas serotonérgicos centrais nos primeiros dias de vida em comparação com os controles15,16.
Crianças
O citalopram foi utilizado em crianças e adoles- centes no tratamento de depressão e de transtor- nos de ansiedade, tendo demonstrado eficácia e boa tolerabilidade . As doses utilizadas foram de 20 a 30 mg. Pode ocorrer sedação e insônia.
Idosos
O citalopram tem sido utilizado em pacientes ido- sos com depressão em doses diárias de 20 a 40 mg, apresentando ou não demência associada, tendo revelado eficácia semelhante à da mianse- rina e boa tolerabilidade. Os resultados foram le- vemente melhores nos pacientes que não apre- sentavam demência. O efeito colateral mais co- mum foi insônia17.
LABORATÓRIO
A resposta clínica parece não estar relacionada com os níveis séricos de citalopram. Resultados favoráveis foram observados com concentrações que variaram de 70 a 530 μmol/L. Em pacientes com depressão e com características endógenas, foi observada uma tendência de não se obter efei- to com níveis séricos abaixo de 100 μmol/L, o que
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corresponde a uma dose de 15 mg/dia. Pacientes com depressão não-endógena, entretanto, obti- veram remissão mesmo com níveis de 15 a 25 μmol/L. Não foi observada uma relação entre ní- veis séricos e a ocorrência de efeitos colaterais.
PRECAUÇÕES
1. Evitar a associação com IMAOs.
2. Reduzir as doses em pacientes com insuficiên- cia renal ou hepática graves.
3. Ficar atento para sintomas de hiponatremia (confusão, letargia, mal-estar, podendo ocor- rer inclusive convulsões), particularmente em pacientes idosos.
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CLOBAZAM
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URBANIL (Lab. Aventis Pharma)
• Embalagens com 20 comprimidos de 10 e 20 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
O clobazam é um benzodiazepínico com proprie- dades ansiolíticas e anticonvulsivantes, miorrela- xantes e hipnóticas, provocando um pouco menos sedação e comprometimento motor que o diaze- pam. O clobazam em si tem uma meia-vida de 18 horas, mas a meia-vida do seu principal metabó- lito, o n-desmetilclobazan, é de 50 horas. A elimi- nação é predominantemente renal (90%). Liga- se às proteínas plasmáticas em 85 a 90%. Como os demais benzodiazepínicos, tem uma ampla margem de segurança1.
Ensaios clínicos indicam que o clobazam é eficaz no tratamento da ansiedade2-4.Parece ter um efei-
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to ansiolítico um pouco superior ao do diazepam. Tal efeito é obtido com doses de 30 a 80 mg diá- rios, equivalendo aproximadamente à metade da dose do diazepam. Inicia-se com 5 mg/dia, au- mentando-se a dose até 15 a 60 mg/dia. A dose máxima em ambiente hospitalar pode ser de até 120 mg/dia; porém, alguns autores sustentam que doses acima de 20 mg não aumentam a eficá- cia. Em pacientes idosos e em indivíduos com insu- ficiência renal, respiratória ou hepática, recomen- da-se uma dose menor, de 10 a 15 mg/dia. Um ensaio clínico controlado verificou a eficácia do clobazam no tratamento agudo (3 semanas) do transtorno de ansiedade generalizada, seme- lhante ao lorazepam. As doses utilizadas foram de 30 mg/dia5. Foi ainda verificada a eficácia do
clobazam no tratamento dos sintomas da síndro- me de abstinência ao alcoolismo na fase aguda6.
Esses são, entretanto, estudos isolados. O clobazam é utilizado ainda no tratamento da epilepsia, tendo sido verificada sua eficácia tanto em monoterapia, como coadjuvante no tratamen- to de epilepsia refratária. É eficaz em reduzir a freqüência de convulsões epilépticas, principal- mente na terapia refratária, tendo um rápido ini- cio de ação e boa tolerância7-14. Podem ocorrer
convulsões se a retirada for abrupta, razão pela qual se recomenda uma retirada gradual. A princi- pal desvantagem é o desenvolvimento de tolerân- cia que ocorre em mais de 30% dos pacientes (fenômeno, aliás, imprevisível). A dose recomen- dada no tratamento adjunto da epilepsia é de 20 a 30 mg à noite, iniciando se possível com 10 mg. A dose média de clobazam utilizada em um estudo foi de 0,87 mg/kg por dia (faixa de 0,05 a 3,8 mg/kg por dia ) em adultos, de 30 mg/dia (faixa de 2,5 a 150 mg/dia), em doses de 10 a 60 mg13. A dose recomendada para o tratamento da
epilepsia em adultos é de 0,5 mg/kg/dia. Estudos recentes têm revelado que o clobazam, em crianças, é tão eficiente quanto a carbamaze- pina e a fenitoína para epilepsias parciais, parciais com generalização posterior, e em algumas for- mas tônico-clônicas primárias generalizadas, sem ausência ou mioclonia. Desenvolve, entretanto, tolerância em 7,5% dos pacientes11.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
O ácido γ-amino-butírico (GABA) é o principal neu- rotransmissor inibitório do SNC. O clobazam po-
tencializa o efeito inibitório desse neurotransmis- sor, modulando a atividade dos receptores GABA A por meio da sua ligação com seu sítio específico (receptores benzodiazepínicos). Essa ligação alte- ra a conformação desses receptores, aumentando a afinidade do GABA com seus próprios receptores e a freqüência da abertura dos canais de cloro, cuja entrada no neurônio é regulada por este neu- rotransmissor, provocando hiperpolarização da célula. O resultado dessa hiperpolarização é um aumento da ação gabaérgica inibitória do SNC15.
Supunha-se que o sítio de ligação do receptor BZD fosse uma molécula inteiramente diferente da molécula do receptor GABA A; mas atualmente considera-se que seja a mesma molécula, apenas em um local diferente15.
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: diminuição da atenção, fadiga, im-
pulsividade, irritabilidade, sedação, sonolência.
Menos comuns: agitação, agressividade, alteração
da função hepática, amnésia anterógrada, anor- gasmia, ansiedade de rebote, boca seca, bloqueio da ovulação, bradicardia, cólica abdominal, cons- tipação, convulsões, déficit cognitivo, déficit de memória, dependência, depressão, desinibição, despersonalização, desrealização, diminuição do apetite, diminuição da libido, diplopia, disartria, disforia, distonia, dor nas articulações, ganho de peso, gosto metálico, hipersensibilidade a estímu- los, hiperacusia, hipotonia, icterícia, irritabilidade, impotência, inquietude, impulsividade, insônia de rebote, náuseas, parestesias, perda do apetite, pe- sadelos, prurido, relaxamento muscular, retenção urinária, sudorese, tonturas, vertigens, visão bor- rada, vômitos.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • ansiedade aguda;
• crises parciais complexas ou crises motoras fo- cais com posterior generalização7;
• crises mioclônicas juvenis11,14;
• como fármaco coadjuvante em pacientes epi- lépticos refratários aos fármacos tradicio- nais8,9,13.
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Evidências incompletas:• no tratamento agudo do transtorno de ansie- dade generalizada5;
• síndrome de abstinência ao álcool6.
CONTRA-INDICAÇÕES
Absolutas
• Hipersensibilidade aos benzodiazepínicos; • insuficiência respiratória grave.
Relativas
• Glaucoma de ângulo fechado; • drogadição;
• insuficiência respiratória ou DBPOC; • miastenia gravis.
INTOXICAÇÃO
Intoxicação aguda
A intoxicação aguda é rara, pois os benzodiaze- pínicos têm uma margem de segurança relativa- mente ampla. Os óbitos por ingestão isolada de BZD são raros, sendo que a maioria dos casos letais usualmente está associada à ingestão de outros agentes como, por exemplo, álcool, anti- depressivos tricíclicos e barbitúricos.
Os sintomas incluem sonolência, diminuição da consciência e dos reflexos, confusão, podendo evoluir até o coma.
Manejo
• Monitorar a respiração, o pulso e a pressão sangüínea.
• Empregar medidas de suporte gerais (hidrata- ção parenteral e permeabilidade de vias aéreas). O flumazenil (Lanexat® – 0,5 mg/amp) pode ser
útil no tratamento e no diagnóstico diferencial das intoxicações. Usa-se uma dose de 0,3 mg, EV, em 15 segundos, com doses subseqüentes de 0,3 mg a cada 60 segundos até o máximo de 2 mg. Em pacientes tratados cronicamente com BZD, o uso do flumazenil deve ser lento, pois podem sur- gir sintomas de abstinência. Caso não ocorra me- lhora significativa do estado de consciência e da função respiratória após doses repetidas de flu- mazenil, deve-se pensar em etiologia não-benzo- diazepínica da intoxicação, podendo-se optar pela realização de um screening de drogas na urina.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez
Em estudos iniciais, o uso de benzodiazepínicos na gravidez foi relacionado com a ocorrência de fenda palatina e/ou lábio leporino em recém-nas- cidos. Mas as grandes diferenças metodológicas e de amostras desses estudos (incluindo a doença de base) tornam tais referências questionáveis16.
O risco absoluto de tais malformações em decor- rência do uso de benzodiazepínicos no primeiro trimestre de gestação é inferior a 1% de acordo com um estudo de meta-análise17.
Uma revisão recente sobre o uso de BDZs durante a gravidez concluiu que a informação disponível na atualidade é insuficiente para se determinar se os benefícios potenciais dessa classe de medica- mentos, para as mães, ultrapassam os riscos para o feto. Segundo o autor, a literatura disponível sugere que é seguro se utilizar o diazepam duran- te a gravidez, mas não na lactação. Isso porque ele causa letargia, sedação e perda de peso nos bebês. O uso do clordiazepóxido parece ser segu- ro, bem como parece ser prudente se evitar o al- prazolam durante a gravidez e a lactação. Reco- menda-se como regra, se a prescrição do BDZs for necessária, utilizar monoterapia sempre que possível. Evitar o uso no primeiro e no terceiro trimestre, utilizar a menor dose efetiva e pelo me- nor tempo possível, dividindo-a em duas a três tomadas diárias como forma de evitar picos san- guíneos.
A segurança do clobazam na gravidez não está estabelecida, devendo-se evitar seu uso especial- mente no primeiro trimestre e no final da gravi- dez. Se for indispensável, avaliar a relação risco/ benefício.
A concentração de benzodiazepínicos no cordão umbilical pode ser maior do que no plasma mater- no, e tanto o feto quanto o recém-nascido são muito menos capazes de metabolizá-los do que uma pessoa adulta. O uso por ocasião do parto deprime o SNC do recém-nascido, especialmente se prematuro, pois, devido à sua lipossolubilidade, cruzam rapidamente a barreira placentária. Inges- tão materna continuada e em doses altas de clo- bazam, no segundo e no terceiro trimestre, oca- siona sintomas neonatais (irritabilidade, tremores, diminuição do Apgar, diarréia e vômitos).
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Lactação
É excretado no leite, podendo produzir sonolên- cia, hipotonia, apatia e letargia, dificuldade de sucção e síndrome de abstinência nos bebês. Se houver necessidade do uso prolongado de altas doses de BZDs, sugerir a descontinuação do aleita- mento materno.
Crianças
O clobazam tem sido utilizado no tratamento de diversas formas de epilepsia em crianças. Um estu- do verificou a eficácia tanto em crises parciais como generalizadas em crianças entre 2 e 16 anos, apresentando resultados semelhantes aos observados com a carbamazepina e a fenitoína, na dose de 0,5 mg/kg de peso. Os sintomas adver- sos mais comuns foram: inquietude, agressivida- de, impulsividade, irritabilidade, isolacionismo, depressão, diminuição da atenção. Mesmo depois de 12 meses de uso, não foi observada deteriora- ção na performance das crianças11. Outros estu-
dos confirmaram essa eficácia com doses variando de 0,05 a 3,8 mg/kg/dia.11
Idosos
A metabolização dos benzodiazepínicos é de 2 a 5 vezes mais lenta em idosos e, por isso, os efeitos adversos são, em geral, mais graves. Uma das cau- sas mais comuns de quadros confusionais rever- síveis em idosos é o uso excessivo de benzodia- zepínicos, mesmo em pequenas doses.
Quando há comprometimento cerebral, pode fa- cilmente ocorrer uma excitação paradoxal com o uso de BZDs. Tem-se recomendado, nesses casos, o uso preferencial de alguns benzodiazepínicos de metabolização mais rápida, como o oxazepam e o lorazepam; entretanto, a vantagem dessa re- comendação não foi comprovada.
LABORATÓRIO
Os benzodiazepínicos interferem na captação do Iodo 123 e do Iodo 131.
PRECAUÇÕES
1. Aparentemente, o clobazam compromete menos a atenção, a psicomoticidade e, conse- qüentemente, a a habilidade de dirigir auto- móveis do que outros BDZs como o loraze- pam18. De qualquer forma, é prudente alertar
o paciente para que tenha cuidado ao dirigir
veículos ou operar máquinas perigosas, pois seus reflexos podem ficar diminuídos. 2. Deve-se evitar o uso associado de álcool, o
qual potencializa os efeitos sedativos. 3. Alcoolistas, drogaditos e portadores de trans-
tornos graves de personalidade têm tendên- cia a abusar de benzodiazepínicos. Evitar prescrevê-los a tais pacientes.
4. Após o uso crônico, retirar lentamente (3 me- ses) para evitar uma síndrome de abstinência. 6. Em pacientes com miastenia, como ocorre com os outros benzodiazepínicos, a ingestão só deve ser feita sob rigorosa vigilância médica.
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CLOMIPRAMINA
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