6.3 Construction of an optimal mask
6.3.1 Concept
• Caixas com 20 comprimidos de 10 e 25 mg.
FENATIL (Lab. Neoquímica)
• Caixas com 20 drágeas de 10 e 25 mg.
FARMACOCINÉTICA
E MODO DE USAR
A clomipramina é uma amina terciária do grupo dos tricíclicos. É bem-absorvida por via oral, com alta ligação às proteínas plasmáticas (96 a 97%). No cérebro, a concentração é equivalente a 2% da concentração plasmática. É metabolizada em nível hepático, no qual origina pelo menos um metabólito ativo: a dismetilclomipramina. A meia- vida é de 21 a 31 horas, permitindo o uso de dose única diária. Sua excreção ocorre basicamente por via renal1.
As doses, para o tratamento da depressão, variam entre 75 a 250 mg/dia. Iniciar com 25 mg/dia,
aumentando 25 mg a cada 2 ou 3 dias até atingir a dose entre 100 e 200 mg/dia em função de efei- tos colaterais, peso, idade. A dose diária pode ser administrada em uma única ocasião, ao final do dia, pela manhã (em caso de provocar insônia), ou dividida em 2 a 3 vezes ao dia para maior con- forto do paciente no que diz respeito aos efeitos colaterais. Caso o paciente responda, mantém- se a dose estabelecida. Sua retirada deve ser lenta. Nas depressões recorrentes, pode ser mantida por um período de 3 até 5 anos. Se, por algum motivo, houver a necessidade de uma interrupção abrup- ta, lembrar que é possível, embora rara, uma sín- drome de retirada (irritabilidade, desconforto gás- trico, insônia, ansiedade, inquietação), razão pela qual deve ser tentada uma retirada gradual de 2 ou 3 dias2.
A clomipramina é eficaz no tratamento do trans- torno do pânico. Entretanto, seus efeitos colate- rais adversos têm feito com que muitos pacientes abandonem o tratamento, razão pela qual os ISRSs têm sido progressivamente os medicamen- tos preferidos nesse transtorno. Deve-se iniciar com doses de 10 mg/dia e subir muito lentamente até 75 a 150 mg/dia para evitar a síndrome da “piora inicial”. Retirar lentamente após 8 a 12 me- ses do desaparecimento dos sintomas (bloqueio completo das crises)2.
No transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), as do- ses utilizadas são, em geral, um pouco maiores que as utilizadas no tratamento da depressão (150 a 200 mg/dia, podendo chegar a 300 mg/dia)3,4.
Com essas doses elevadas, existe o risco de ocorre- rem convulsões.
A clomipramina foi utilizada ainda em sua forma injetável em depressões resistentes e no transtor- no obsessivo-compulsivo grave ou refratário5.
FARMACODINÂMICA
E MECANISMOS DE AÇÃO
A clomipramina inibe a recaptação da noradrena- lina e da serotonina. Tem também afinidade por receptores colinérgicos (Ach), adrenérgicos (α1), histamínicos (H1) e serotonérgicos (5HT2). O que a destaca dentre os demais antidepressivos cícli- cos é sua potente ação serotonérgica. Provoca ain- da uma redução na sensibilidade dos receptores α-adrenérgicos. Em função desse perfil farmaco- lógico, produz efeitos anticolinérgicos intensos (boca seca, visão borrada, taquicardia sinusal, constipação intestinal, retenção urinária, altera- ções da memória), anti-histamínicos (sedação, ga-
CL
OM
IP
RA
M
INA
M
ED
IC
AM
ENT
OS
: I
NF
OR
M
AÇ
ÕE
S B
ÁS
IC
AS
nho de peso) e de bloqueio α-drenérgico (hipo- tensão postural, tonturas, retardo na ejaculação, taquicardia reflexa). Em função de suas ações sobre o sistema serotonérgico e sobre os receptores adre- nérgicos, também produz disfunções sexuais1,2.
Como os demais tricíclicos, tem efeitos antiarrít- micos, atuando como um antagonista do sódio, impedindo sua entrada nas células do miocárdio. Como conseqüência, ocorre um prolongamento no ECG dos intervalos PR e QT e um alargamento do complexo QRS, podendo agravar ainda mais bloqueios preexistentes.
REAÇÕES ADVERSAS
E EFEITOS COLATERAIS
Mais comuns: aumento do apetite, boca seca,
constipação, ganho de peso, ejaculação retarda- da, fadiga, sedação, tonturas e visão borrada.
Menos comuns: acatisia, agranulocitose, alopecia,
alteração do paladar, amenorréia, anemia, au- mento do apetite, bocejos, calorões, calafrios, ce- faléia, ciclagem rápida, confusão, convulsão, co- riza, delirium, desregulação da temperatura, diar- réia, diminuição da libido, distonia, déficit cogni- tivo, dor nos testículos, déficit de atenção e de memória, dermatite esfoliativa, desrealização, edema, ejaculação dolorosa, eosinofilia, eritema multiforme, fissura por doces, fadiga, febre, fotos- sensibilidade cutânea, fraqueza, galactorréia, glaucoma (precipitação do), ginecomastia, hiper- cinesia, hiperglicemia, hipoglicemia, icterícia, im- potência, inquietude, insônia, leucocitose, leuco- penia, náuseas, pesadelos, prurido, rash cutâneo, obstrução nasal, redução do limiar convulsivante, retenção urinária, síndrome extrapiramidal, sín- drome noradrenérgica precoce, prostatismo, so- nhos bizarros, sonambulismo, sudorese, taquicar- dia, tiques, tremores finos, vertigens, virada ma- níaca, vômitos, xeroftalmia.
INDICAÇÕES
Evidências consistentes de eficácia: • depressão maior 2;
• transtorno obsessivo-compulsivo 2,3,4,5;
• transtorno obsessivo-compulsivo em crianças e adolescentes 4;
• transtorno do pânico 2;
• transtorno dismórfico corporal 6;
• ejaculação precoce 2,7. Evidências incompletas: • enurese 2; • cataplexia 2; • dor crônica 2; • fobia social 8.
CONTRA-INDICAÇÕES
A exemplo da maprotilina, baixa mais o limiar con- vulsivante que os demais antidepressivos. Aparen- temente, apresenta maior efeito nas funções se- xuais (p. ex., inibição da ejaculação) possivelmente devido à sua importante ação serotonérgica e α-adrenérgica.
Absolutas
• Infarto agudo do miocárdio recente (3 a 4 se- manas);
• glaucoma de ângulo estreito; • bloqueio de ramo;
• prostatismo; • íleo paralítico;
• feocromocitoma (pode induzir crises hiperten- sivas (Korzet e cols.,1997);
• hipersensibilidade ao fármaco.
Relativas
• Uso concomitante de IMAOs;
• outras alterações na condução cardíaca; • insuficiência cardíaca congestiva;
• quadros demenciais e de déficit cognitivo; • convulsões.
INTOXICAÇÃO
Breve fase de excitação e inquietude, seguida de sono- lência, confusão, torpor, ataxia, nistagmo, disartria, midríase, alucinações, delirium, contraturas muscu- lares, íleo paralítico, convulsões tônico-clônicas, po- dendo evoluir rapidamente para o coma, muitas vezes com depressão respiratória, hipoxia, hiporreflexia, hipotermia, hipotensão e arritmias (taquicardia ventri- cular, fibrilação atrial, bloqueios, extra-sístoles). As doses maiores que 1 g são geralmente tóxicas, enquanto as maiores que 2 g são potencialmente letais. A toxicidade deriva de efeitos do tipo quinidina. É particularmente importante a possibilidade de ocorrer a chamada síndrome serotonérgica (no uso associado com outros ISRSs, ou IMAOs, ou em pacientes debilitados e com problemas hepáti- cos), que se caracteriza por mioclonia, hiper-re-
CL
OM
IP
RA
M
INA
M
ED
IC
AM
ENT
OS
: I
NF
OR
M
AÇ
ÕE
S B
ÁS
IC
AS
flexia, sudorese, incoordenação motora, agitação, confusão e hipomania.
Manejo
• Interromper o uso da clomipramina e, depen- dendo da gravidade, internar o paciente em um serviço de emergência. As primeiras 6 horas são as mais críticas. Se não ocorrerem altera- ções de consciência, do ECG, hipotensão ou convulsões, o paciente pode ser transferido para uma unidade psiquiátrica.
• Evitar o uso de antipsicóticos (exceto para acentuada agitação): eles podem aumentar o estado confusional em vez de atenuá-lo. • Induzir o vômito ou fazer lavagem gástrica se a
ingestão for recente. Adicionar carvão ativado. • Monitorar funções vitais (incluindo ECG), ado- tando medidas para mantê-las. Completar o exame físico.
• Fazer exames laboratoriais, incluindo dosagem sérica de tricíclicos. Monitorar os níveis de ele- trólitos e fazer as correções necessárias. • Neostigmina (Prostigmina) ou fisostigmina:
contra-indicada se houver coma. Seu uso é con- troverso, pois pode aumentar o risco de crises convulsivas ou arritmias cardíacas graves. Usar de 1 a 2 mg, EV lento, a cada 30 a 60 minutos; ou de 1 a 2 mg, IM, a cada 60 minutos. • Se houver hipotensão, permanecer em decúbi-
to, elevando as pernas. Levantar-se lentamente. • Se houver convulsões, usar diazepam EV.
SITUAÇÕES ESPECIAIS
Gravidez
A clomipramina é um dos antidepressivos tricícli- cos mais pesquisados em trabalhos que investi- gam efeitos teratogênicos e perinatais e no desen- volvimento neuropsicomotor. Nenhum estudo de- monstrou associação significativa entre o uso de clomipramina durante a gravidez e a ocorrência de malformações no recém-nascido ao final da gravidez. Recomenda-se, porém, sua suspensão duas semanas antes do parto9.
O recém-nascido cuja mãe vinha utilizando o fár- maco pode apresentar dificuldade para sucção, irritabilidade, sudorese, taquipnéia, taquicardia e cianose. Podem ocorrer complicações perinatais como: irritabilidade, convulsões, hipotonia e di- ficuldades respiratórias9 (Categoria C do FDA).
Lactação
É considerado um fármaco seguro durante a lac- tação10.
Crianças
Os tricíclicos têm sido utilizados na infância para controle da enurese noturna e do transtorno ob- sessivo-compulsivo. As crianças são especialmente vulneráveis aos efeitos cardiotóxicos e convulsi- vantes de altas doses de clomipramina. Doses usuais podem ser letais.
O relato de mortes súbitas em crianças que fazem uso de tricíclicos (em especial, desipramina) faz com que se deva tomar o máximo de cuidado ao se prescrever o medicamento, principalmente em relação ao seus efeitos cardíacos.
Por essas razões, é recomendável realizar uma mo- nitorização cuidadosa em crianças (até 16 anos), principalmente se houver história familiar de car- diopatias e/ou morte súbita.
• Fazer uma avaliação cardiológica prévia com ECG basal.
• Realizar novo ECG a cada aumento da dose e novo ECG quando for atingida a dose máxima. • Utilizar como limites os seguintes critérios:
a) intervalo PR menor ou igual a 0,21 segun- dos;
b) intervalo QRS menor ou igual a 0,12 segun- dos ou 30% maior que o intervalo QRS do ECG basal;
c) intervalo QTC menor ou igual a 0,450 se- gundos.
Se esses limites forem ultrapassados, solicitar a consultoria de um cardiologista pediátrico. Recomendam-se ainda medidas rotineiras da pressão arterial, levando-se em conta os seguintes critérios:
• aumento máximo de 20 batimentos por minuto; • pressão sistólica: 130 mmHg;
• pressão diastólica: 85 mmHg.
O ajuste das doses pode ser mais difícil nos adoles- centes e nas crianças do que em adultos devido a uma depuração mais rápida.
As doses iniciais são de 10 ou 25 mg (em torno de 1 mg/kg) conforme o peso da criança, aumen- tando-se a dose em 20 ou 30% a cada 4 e 5 dias; quando forem atingidas doses diárias de 3 mg/ kg, deveriam ser determinadas as concentrações séricas em estado de equilíbrio (1 semana) e rea- lizar novo ECG. Se o paciente tolera bem o medi- camento e seus efeitos colaterais e se não há in- dícios de alterações no ECG, pode haver novo au- mento de 20 a 30% da dose a cada 2 semanas, lembrando que, em cada aumento, deve ser reali- zada a rotina recém-descrita.
CL
OM
IP
RA
M
INA
M
ED
IC
AM
ENT
OS
: I
NF
OR
M
AÇ
ÕE
S B
ÁS
IC
AS
As dosagens séricas são importantes, já que pare- ce haver correlação entre níveis acima de 250 μg/ mL e ocorrência das complicações cardíacas, como prolongamento do tempo de condução cardíaca e aumento na pressão diastólica (diferente do que ocorre no adulto, quando pode ocorrer hipoten- são postural).
Idosos
Nos idosos, em princípio, a clomipramina deve ser evitada. Os maiores riscos são os de produzir hipotensão postural, retenção urinária devido à hipertrofia de próstata, estados confusionais e de-
lirium, por ação anticolinérgica, pois os idosos são
muito sensíveis aos efeitos colaterais, podendo ocorrer estados confusionais. A clomipramina de- ve ser evitada sobretudo em pacientes com algum grau de demência (Alzheimer) ou comprometi- mento cognitivo. Tais problemas poderão agravar- se ainda mais. Podem ocorrer ainda aumento da impulsividade e prejuízos de memória. Por esses motivos, a clomipramina não é usualmente a dro- ga de primeira escolha para os idosos. Os maiores riscos para reações adversas ocorrem principal- mente entre pacientes debilitados ou com pro- blemas físicos.
Caso seja necessário seu uso, recomenda-se: 1. fazer uma cuidadosa avaliação de possíveis
problemas cardíacos;
2. observar se não surgem problemas como hi- potensão postural, taquicardia ou arritmias. Verificar a freqüência cardíaca, o ECG e, even- tualmente, fazer dosagens laboratoriais. Dividir a dose em várias tomadas diárias, caso haja necessidade de altas doses;
3. ficar atento a interações com outros fármacos; 4. se houver necessidade de usar um tricíclico, preferir a nortriptilina, ou então um antide- pressivo do tipo ISRS;
5. recomendar que o paciente tome cuidado ao levantar-se da cama, permanecendo alguns se- gundos sentado, caminhando devagar no iní- cio, e sentando-se ou deitando-se caso sinta tonturas uma vez que sempre há risco de que- das por hipotensão postural e fraturas; 6. ficar atento para o agravamento de problemas
cognitivos e para a ocorrência de estados con- fusionais.