Una vez que se obtiene el diagnóstico, es necesario realizar el estudio de extensión de la enfermedad y una valoración pronóstica. Con esto, es posible informar al sujeto y a los familiares sobre la expectativa de vida, elegir el tratamiento más adecuado y evaluar su respuesta(218). Este hecho es fundamental, dado que hace décadas el CHC se diagnosticaba en una fase avanzada, cuando el sujeto presentaba síntomas o cuando experimentaba un empeoramiento de la función hepática. En este estadio no era posible realizar ningún tratamiento y, en la mayoría de los casos, el diagnóstico de CHC se consideraba un episodio terminal en el contexto de la cirrosis hepática. En los últimos años, a causa de la aplicación de programas de detección precoz, cada vez se diagnostica el CHC en fases más tempranas, cuando aún es posible aplicar tratamientos eficaces. Esta consideración es fundamental debido a que el pronóstico de los tumores sólidos depende fundamentalmente del estadio tumoral. Sin embargo, dado que el CHC aparece en la mayoría de los casos asociado a una cirrosis hepática y que el grado de alteración de la función hepática determina las opciones terapéuticas y la supervivencia (independientemente de la presencia del CHC), es imprescindible considerar conjuntamente el grado de disfunción hepática y la extensión tumoral, para posteriormente poder realizar el tratamiento en centros con experiencia adecuada. Por tanto, ante el diagnóstico o la sospecha de CHC se recomienda enviar al paciente a centros de referencia con equipos multidisciplinares de hepatólogos, radiólogos, cirujanos, patólogos y oncólogos con experiencia en el tratamiento de esta enfermedad.
Combinando la situación funcional del paciente (cifras de albúmina, bilirrubina y presencia de ascitis) y el estado del tumor (ocupación por el tumor de más o de menos del 50%
volumen hepático) se emplea la clasificación de Okuda(219) (tabla 2), que permite clasificar a los pacientes en tres estadios (I, II y III), con un pronóstico peor en sentido creciente.
Tabla 2. Clasificación de Okuda.
Finalmente, la presencia de síntomas ha mostrado un gran valor pronóstico y, al igual que el grado de reserva funcional hepática, determina la aplicabilidad de los diferentes tratamientos disponibles. Por tanto, aquellos sistemas pronósticos que tienen en cuenta únicamente la extensión tumoral (como el sistema de estadificación por tumor, ganglios y metástasis)(220), la función hepática (como el sistema Child-Pugh(207) o el sistema MELD [Model for end stage liver disease](221)) o la presencia de síntomas (como la clasificación ECOG (Eastern Cooperative Oncologic Group) performance status(222) o el Karnofsky(223)) son inexactos y únicamente son útiles para detectar una enfermedad terminal. En la última década, han aparecido múltiples sistemas de estadificación que tienen en cuenta factores asociados a la extensión tumoral y a la función hepática(219, 224-236). El único que vincula estadificación con tratamiento y que además se ha validado en Europa(237, 238), Estados Unidos(239) y Asia es el sistema Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)(184, 225)
(figura 7). Este sistema incluye variables asociadas al estadio tumoral, la función hepática y la presencia de síntomas. Establece el pronóstico de acuerdo con 4 estadios que se vinculan a la posible indicación de tratamiento. Además, hay que considerar que en el
Variable 1 punto Estadificación bilirrubina > 3 mg/dl I 0 puntos
albúmina < 3 g/l II 1-2 puntos
tamaño tumoral > 50% volumen hepático III 3-4 puntos ascitis presente
CHC, a diferencia de otras neoplasias prevalentes (como el cáncer de pulmón, mama, estómago, colon y recto), sólo una minoría de las opciones terapéuticas se ha evaluado correctamente(240).
El estadio inicial (estadio A) incluye a sujetos asintomáticos con función hepática conservada (Child-Pugh A y B) con un CHC solitario o con un máximo de 3 nódulos de hasta 3 centímetros de diámetro máximo. Estos sujetos pueden tratarse con intención curativa mediante resección quirúrgica, ablación percutánea y trasplante hepático, con una supervivencia esperada a los 5 años en el 50% al 75% de los casos. Un subgrupo con especial buen pronóstico son aquellos sujetos con cirrosis hepática compensada (Child-Pugh A) con un CHC muy inicial (estadio 0), totalmente asintomáticos y que presentan tumores únicos menores de 2 cm, sin invasión vascular ni diseminación. Este estadio muy inicial correspondería al concepto de carcinoma in situ(182). En estos casos, la cirugía o la ablación por radiofrecuencia ofrece una alta probabilidad de curación(147), con supervivencia a los 5 años superior al 80%. El estadio intermedio (estadio B) consiste en sujetos con tumores multinodulares que exceden los criterios anteriormente descritos, sin invasión vascular ni enfermedad extrahepática, con función hepática y estado general conservado. Si la función hepática corresponde al estadio A de Child-Pugh, los sujetos pueden beneficiarse de tratamiento mediante quimioembolización y su supervivencia mediana esperada es de 20 meses. Los sujetos con función hepática conservada, pero que presentan un CHC con invasión vascular, invasión extrahepática o con afectación del estado general se catalogan como sujetos en estadio avanzado (estadio C). En este grupo, el único tratamiento que ha mostrado alargar la supervivencia es el sorafenib con una mediana de 11 meses(241)(figura 8). Actualmente, el beneficio obtenido en términos de supervivencia en el estudio SHARP ha convertido el Sorafenib en el tratamiento de elección del CHC avanzado(242). Por último, los sujetos que presentan afectación grave del
Figura 7. Algoritmo terapéutico del CHC.
#
estado general o función hepática muy afectada (Child-Pugh C) y que no son candidatos a trasplante hepático corresponden al estadio D o terminal. En ellos, la mediana de supervivencia es menor a 3 meses y únicamente se debe indicar tratamiento sintomático.
Obviamente, si un sujeto en un estadio determinado no puede ser candidato a la opción terapéutica recomendada, debe plantearse la indicación del tratamiento de menor prioridad que corresponda a un estadio más avanzado.
#
Figura 8. Curva de supervivencia de los sujetos aleatorizados a sorafenib o a placebo.
El grupo italiano para el estudio del CHC analizó un grupo de 435 pacientes con CHC y determinaron las variables que tenían influencia la evolución a largo plazo, proponiendo un nuevo sistema de estadificación llamado CLIP (tabla 3). Establecieron una puntuación de 0 a 6 integrando cuatro variables: estadio Child–Pugh, nivel de AFP preoperatoria, situación del tumor y existencia de trombosis portal. Concluyeron que existía una buena correlación con la evolución a largo plazo(233).
Tabla 3. Sistema CLIP.
Variable
Scores
0 1 2
Child-Pugh A B C
estadio tumoral u n i n o d u l a r y
extensión ≤ 50% multinodular y
extensión ≤ 50% masivo o extensión
> 50%
AFP (ng/dl) < 400 ≥ 400
Trombosis portal no sí
Un estudio de la Universidad de Toronto comprobó que este sistema de estadificación se adaptaba mejor que la clasificación de Okuda, con una supervivencia a 5 años del 67%
para los pacientes con estadio CLIP 0 frente a un 35 % para los pacientes Okuda I.
Comprobaron también, que la clasificación de Okuda fallaba en detectar los pacientes de muy mal pronóstico, que sí los detectaba la clasificación Italiana (CLIP>4)(233). Otros trabajos han confirmado la adecuación de la estadificación CLIP con el pronóstico de los pacientes con CHC sometidos a resección parcial(243-245). Sin embargo, el grupo japonés para el estudio del CHC, considera que este sistema de estadificación no es adecuado porque no puede discriminar entre los estadios 4 a 6, la situación tumoral en el estadio más precoz es demasiado avanzada no pudiendo detectar a los pacientes que se beneficiarían de un tratamiento agresivo y en tercer lugar, el 80% de los pacientes en la mayoría de las series se engloban en los estadios 0–2 indicando la poca capacidad para estratificar. Por ello proponen un nuevo sistema JIS que integra la clasificación de Child-Pugh (A, puntuación 0; B, puntuación 1; C, puntuación 2) y la modificación japonesa de la clasificación TNM (estadio I, puntuación 0; estadio II, puntuación 1; estadio III, puntuación 2; estadio IV, puntuación 3), considerando que tiene más capacidad de estratificación que el sistema CLIP y que se ajusta mejor con la evolución a largo plazo(246).
Existe otro sistema de estadificación asiático llamado CUPI (Chinese University Prognostic Index)(230) que incluye los 3 tipos de variables pronósticas. Este sistema también ha sido externamente valorado.
A pesar de existir 5 sistemas de estadificación el BCLC es el único aprobado, primero por la EASL y posteriormente por la AASLD(247).
Los avances recientes en el conocimiento de las vías moleculares que determinan la aparición y la progresión del CHC han permitido definir diferentes patrones de expresión genética con posible significación pronóstica(248-250). Aunque la información disponible en la actualidad es preliminar, en un futuro se podrán incorporar datos de expresión génica a los sistemas actuales de evaluación y se podrá basar la predicción de supervivencia así como la indicación de tratamiento en el perfil molecular del sujeto(240, 251).
Por último, para la selección de los pacientes candidatos a trasplante hepático se han establecido una serie de criterios basándose en el número de nódulos tumorales, el tamaño de los mismos y la presencia de invasión vascular (Criterios de Milán y Criterios de California). Según los criterios de Milán, propuestos por Mazzaferro, son candidatos a trasplante hepático los pacientes con CHC con un nódulo único de 5 cm o menos, o con dos o tres nódulos de un tamaño no mayor de 3 cm(252). Estos criterios son ampliados por la Universidad de California que considera como candidatos a trasplante los pacientes con un nódulo único no mayor de 6,5cm o no más de 3 nódulos, siendo el mayor de menos de 4,5cm y no sumando más de 8cm entre todos, sin presencia de invasión vascular(253). En algunos trabajos se demuestra que estos criterios se adaptan mejor que los criterios de Milán con la evolución a largo plazo de los pacientes trasplantados por CHC, aportando la ventaja sobre la modificación de Pittsburgh de la clasificación TNM de no precisar biopsia para determinar la invasión vascular(253).