Den norske Downs syndrom- og demensstudien The Norwegian Down Syndrome and Dementia Study

(1)

Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien ^Dato 02.03.2021

Referanse godkjenning REK sør-øst, komite C: 2019/812 Siste godkjent endringsmelding REK datert 05.01.2021

Personvernkonsekvensvurdering (DPIA) godkjent Sykehuset i Vestfold datert: 20.11.2019 Personvernkonsekvensvurdering (DPIA) godkjent Oslo Universitetssykehus datert: 13.12.2019

Den norske Downs syndrom- og demensstudien

The Norwegian Down Syndrome and Dementia Study

1. Innhold

2. Introduksjon (bakgrunn og kunnskapsstatus) ... 2

2.1 Utredning og diagnostisering av demens hos personer med DS ... 3

2.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen ... 3

2.3 Oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose ... 7

2.4 Relevans og nytteverdi ... 7

3. Forskningsformål og problemstillinger ... 8

3.1 Utredning, diagnostisering og forebygging (arbeidspakke 1) ... 8

3.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen (arbeidspakke 2) ... 9

3.3 Kartlegging av oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose (arbeidspakke 3) ... 10

4. Prosjektplan ... 10

4.1 Metode ... 10

4.2 Analyseplan ... 16

4.3 Prosjektets deltakere, organisering og samarbeidspartnere ... 20

4.4 Samarbeidende habiliteringsenheter/sykehus... 21

4.5 Budsjett ... 22

4.6 Plan for aktiviteter, synliggjøring og formidling ... 22

5. Brukermedvirkning ... 23

6. Etiske betraktninger ... 23

6.1 Vurdering av samtykkekompetanse ... 23

6.2 Avveiing av nytte og risiko ... 25

7. Referanser ... 26

(2)

2 2. Introduksjon (bakgrunn og kunnskapsstatus)

Levealderen for personer med utviklingshemning har økt betydelig de siste tiårene, og særlig gjelder dette for personer med Downs syndrom (DS) [1, 2]. Alder ved død for personer med DS er i dag om lag 60 år og har økt fra 30 år på slutten av 70 tallet [1]. En kombinasjon av tidligere risiko for å få demens, og flere som vokser opp, gjør at det vil bli langt flere personer med DS som vil få demens [3, 4].

DS skyldes trisomi av hele eller en del av kromosom 21 i alle eller deler av kroppens celler.

Trisomi 21 er ikke bare den mest vanlige genetiske årsaken til utviklingshemning, men også en genetisk tilstand som gir svært høy risiko for Alzheimers sykdom (AD). Livstidsrisikoen for demens hos personer med DS er estimert til å være i overkant av 90 prosent [5-7].

Undersøkelser har vist at nær alle personer med DS har utviklet nevropatologiske forandringer forenelig med AD ved 35-40 års alder [8-10]. Imidlertid er det som i den generelle populasjonen likevel stor variasjon i debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS [11-14], og noen få vil nå 60- og 70-årene uten å vise klare tegn på kognitiv svikt [15, 16]. Hva variasjonen skyldes er ikke kjent.

Demens hos personer med DS byr på store diagnostiske og kliniske utfordringer på grunn av kombinasjonen av lærevansker, progressiv kognitiv og funksjonell svikt, samt

nevropsykiatriske og atferdsmessige symptomer [2, 17]. For voksne uten utviklingshemning, finnes det veletablerte tester og metoder for utredning av demens. For personer med

utviklingshemning har det de siste årene blitt utviklet flere utredingsverktøy, men det er foreløpig ingen konsensus i Norge eller internasjonalt om hvilken metode eller tester som er best egnet [2, 18-20].

Etablerte og validerte biomarkører i cerebrospinalvæske (CSF) og bildeteknikker som MR og PET er hyppig brukt ved utredning av demens i den generelle populasjonen, men anses ofte som for krevende å gjennomføre for personer med DS, eller som har utviklingshemning av annen årsak. Det er et stort behov for lett tilgjengelige og minimalt invasive biomarkører som kan detektere og monitorere sykdomsforandringer i hjernen på et tidlig stadium, før

signifikant nevrodegenerasjon har funnet sted [21].

På grunn av manglende finansiering har vi ikke kunnet startet opp prosjektet 2016/889-1, id:723346 «Demens hos personer med utviklingshemning. Markører for tidlig diagnose», med prosjektsluttdato 31.12.20. Nå har vi finansiering. Imidlertid har det på de tre årene som har gått vært utvikling i feltet, og det har blitt innført et nytt personvernlovverk (GDPR) med stor påvirkning på utforming av forskningsprosjekter. Vi ønsker derfor å søke om godkjenning for dette lignende prosjektet, men med nytt navn, nye utvalgskriterier og flere nye

problemstillinger.

Den norske Downs syndrom- og demensstudien er et nasjonalt, tverrfaglig forskningsprosjekt om potensielt forebyggende faktorer, utredning og diagnostisering, biologiske markører og faktorer som kan påvirke sykdomsutviklingen, samt oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose. Dette forskningsprosjektet har også samarbeid med et internasjonalt nettverk om Downs syndrom og demens, som heter Horizon 21 Down Syndrome Consortium.

(3)

3 2.1 Utredning og diagnostisering av demens hos personer med DS

De fleste personer med utviklingshemning hvor det er mistanke om demens, blir ikke utredet for sykdommen. En landsdekkende undersøkelse fra 2013 fant at kun 2 av 10 personer med utviklingshemning med mistanke om demens, ble utredet, mens for personer med DS ble 3 av 10 utredet [22].

I motsetning til i den generelle befolkingen, hvor det er anbefalte prosedyrer for utredning som følges ved mistanke om demens, brukes det i Norge og internasjonalt ulike prosedyrer og verktøy når personer med utviklingshemning utredes [2, 18-20]. Dette ble bekreftet for norske forhold i en deskriptiv undersøkelse utført av Aldring og helse i 2014 (ikke publisert).

Undersøkelsen ble sendt til alle landets habiliteringstjenester med spørsmål om prosedyrer og testverktøy som ble brukt ved utredning ved mistanke om demens blant personer med

utviklingshemning. Undersøkelsen viste store variasjoner i utredningsarbeidet og faggrupper som deltok. Det var ingen sammstemmighet i bruk av utredningsverktøy, og det ble

identifisert 29 ulike verktøy. For flere av voksenhabiliteringsavdelingene i

spesialisthelsetjenesten ble det kun benyttet enklere screeningverktøy, som ikke er gode nok til å kunne stille en faglig forsvarlig diagnose. Utredning av demens blant personer med utviklingshemning i Norge bør ifølge Nasjonal faglig retningslinje for demens, utføres i spesialisthelsetjenesten, og fortrinnsvis i habiliteringstjenesten [23].

Utvikling av standardiserte metoder er en forutsetning og et viktig grunnlag for

kvalitetssikring av utredning av demens hos personer med utviklingshemning/DS. I denne studien undersøkes en kombinasjon av utredningsverktøy; Et informantbasert

screeningverktøy for adaptive ferdigheter, Adaptiv demensscreening [24, 25]. Et testbatteri for klinisk diagnose, som kombinerer et informantbasert intervjuskjema med direkte observasjon og test av klient; The Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down's Syndrome and Others with Intellectual Disabilities (CAMDEX-DS). I tillegg kartlegges kognitive funksjoner, personlighet og atferdsendringer basert på medisinsk anamnese, differensialdiagnose og familiehistorie [26]. En hukommelsestest (Modified Cued Recall Test) som er tilpasset personer med utviklingshemning, og hvor studier viser at testen diskriminerer godt mellom personer med DS som har AD og de som ikke har AD[27]. Et informantbasert intervjuskjema for kartlegging av nevropsykiatriske symptomer på demens hos personer med DS; The Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome Scale (BPSD-DS) [28]. Valgte utredningsverktøy er satt sammen for å dekke ulike grader av utviklingshemning, at data kan samles inn fra både deltakere og informanter, og at de dekker adaptive, kognitive og nevropsykiatriske symptomer på demens hos personer med DS. De er også valgt ut ved at det er verktøy som er kjent i mange kommuner og i

spesialisthelsetjenesten, og at det er verktøy som brukes i prosjektets nettverk av europeiske samarbeidspartnere.

2.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen

Utviklingen av Alzheimers sykdom (AD) skjer gradvis, og sykdomsprosessene i hjernen starter mange år før en kan oppdage kliniske symptomer [29]. AD regnes nå som et kontinuum med en asymptomatisk preklinisk fase med patologiske endringer i hjernen, en prodromal fase med mild kognitiv svikt og som gradvis progredierer mot mer alvorlig

(4)

4 kognitiv svikt og demens [30]. For å kunne utvikle og igangsette behandling med mål om å hindre eller utsette ankomst av kognitiv svikt og demens ved AD, trenger vi en bedre forståelse av linken mellom tidlige patologiske endringer i hjernen og senere ankomst av kliniske symptomer og demens.

2.2.1 Genetisk risiko

Forskning tyder på at den høye risikoen for AD hos personer med DS har sammenheng med genet for amyloid forløperprotein (APP), som er lokalisert på kromosom 21 [11]. Personer med DS har tre kopier av APP-genet i stedet for to, noe som fører til økt produksjon og nivå av amyloid-beta protein og akkumulering av store mengder amyloid i sentralnervesystemet, både som plakk i hjernevevet og i karveggene til hjernens mikrovaskulatur, noe som kalles cerebral amyloid angiopati [8, 31]. Amyloide plakk og nevrofibrillære floker som

hovedsakelig består av tau-protein, ledsaget av progressiv skade på og tap av nevroner, regnes som klassiske patologiske forandringer som kjennetegner AD. Studier har vist at amyloide plakk og nevrofibrillære floker trolig er allment blant voksne personer med DS ved 35-40 års alder [8], og trisomi 21 regnes nå som en genetisk form for AD i likhet med sjeldne genetiske former for AD med autosomal dominant arvegang [7, 11]. Mutasjoner i, eller duplikater av, APP-genet fører til tidligdebuterende AD (uavhengig av DS), og individer med en delvis trisomi 21 som ikke inkluderer APP, utvikler ikke AD og viser ikke amyloid patologi [32, 33]. Tre kopier av APP-genet og overproduksjon av amyloid-beta protein står derfor sannsynligvis sentralt i utviklingen av AD blant personer med DS. Det er imidlertid større variabilitet i det kliniske uttrykket av AD hos personer med DS, sammenlignet med familier hvor kun APP-regionen på kromosom 21 er duplisert [7, 34]. Dette tyder på at også andre faktorer enn APP-genet er med på å påvirke prosesser som er relevante for utviklingen og debut av demens hos personer med DS. Dette kan være genetiske, kliniske og miljømessige faktorer [11]. Bedre kunnskap om faktorer som påvirker sykdomsutvikling kan gi viktig informasjon om mulig forebyggingspotensiale og behandling.

2.2.2 Mulig å forebygge sykdomsutvikling til tross for høy genetisk betinget risiko?

Preliminære data fra den generelle populasjonen tyder på at det kan være mulig å hindre eller bremse debut av demens ved å håndtere modifiserbare risikofaktorer som kardiovaskulær sykdom og livsstilsfaktorer [35]. En fersk studie publisert i Jama Neurology viste at tidlig debuterende epilepsi og multimorbiditet var assosiert med tidligere demensdiagnose blant personer med DS [36]. Om forebygging er mulig blant personer med DS er ikke kjent, men det vil likevel være viktig å avdekke faktorer som kan utsette debut og progresjon av demens.

Søvnapne og flere komorbide tilstander ved DS kan behandles. Økt medisinsk fokus på diagnostikk og behandling av disse kan vise seg å ha flere positive langtidseffekter enn tidligere antatt [36].

2.2.3 Genomvide analyser

I tillegg til APP, spiller trolig en tredje kopi av en rekke andre gener på kromosom 21 en rolle ved utviklingen av AD blant personer med DS [11]. Genvarianter på andre kromosomer kan også virke inn, og overlappe med varianter som forklarer den høye arveligheten for sporadisk AD i den generelle populasjonen [37, 38]. Den sterkeste genetiske risikofaktoren for AD i den generelle populasjonen, ε4-allelet av apolipoprotein E (apoE), er assosiert med høyere nivå av amyloid-beta avsetning, tidligere debut og økt risiko for AD hos personer med DS [39-41].

(5)

5 Det siste tiåret har genomvide assosiasjonsstudier hatt stor suksess i å avdekke genetiske faktorer assosiert med AD i den generelle populasjonen [42-44], men slike studier har ikke blitt gjennomført i stor skala ved DS. Siden DS er en relativt sjelden tilstand, vil internasjonalt samarbeid være avgjørende for å gjennomføre genomvide analyser. For å oppnå en

tilstrekkelig stor populasjon med statistisk styrke til å kunne detektere potensielle kausale gener involvert i patogenesen for AD blant personer med DS, har europeiske

forskningsgrupper gått sammen og dannet Horizon21 Genetics Consortium, som del av det europeisk nettverk som kalles Horizon 21 Down Syndrome Consortium [6]. Genomvide analyser vil åpne en unik mulighet til å utforske risikofaktorer og beskyttende faktorer både på og utenfor kromosom 21, og utlede ny kunnskap som kan ha stor betydning for utvikling og fremtidig utprøving av medisiner som optimalt sett kan stoppe sykdomsutvikling både for personer med DS og befolkningen for øvrig.

2.2.4 Markører i blod

Etablerte biomarkører for sporadisk AD innebærer måling av CSF-konsentrasjoner av proteinene som reflekterer AD-patologi, nemlig amyloid-beta 42 (Aβ42), fosforylert tau (p- tau) og totalt tau (t-tau) [45]. Selv om CSF trolig er den mest ideelle kroppsvæsken for å identifisere biomarkører for prosesser som har med hjernen å gjøre, har blod åpenbare fordeler. Blodprøvetaking er mindre invasivt og lett tilgjengelig i de fleste kliniske settinger.

Det er imidlertid utfordringer ved å identifisere biomarkører knyttet til hjernepatologi i perifert blod. Blod-hjerne barrieren begrenser transport av proteiner mellom hjernevev og blodbanen, og de små mengdene som slipper gjennom kan være vanskelig å identifisere i havet av alle blodets komponenter, og eksponeres for degradering av enzymer i

blodstrømmen. Mange av utfordringene kan overvinnes, og takket være nylig implementering av ultrasensitive måleteknologier i akademiske og kliniske laboratorier, utforskes nå Aβ42, p- tau og t-tau og andre proteiner som potensielle blod-baserte biomarkører [45-51]. Slike metoder er høyst relevant å utforske i blod fra personer med DS. Et annet protein som i likhet med tau har strukturell funksjon i nevroner, nevrofilament light (NfL), har nylig vist seg som den første robuste blod-baserte biomarkøren for nevrodegenerative lidelser [45], inkludert blant personer med DS [52, 53]. En ny studie publisert i Lancet Neurology viste at

konsentrasjon av NfL i plasma kan med høy sensitivitet og spesifisitet avdekke prodromal AD og demens hos voksne personer med DS [52]. For å bekrefte funnene trengs longitudinelle studier hvor det undersøkes om endringer i biomarkører i blod over tid er assosiert med nevropatologisk og klinisk progresjon.

I jakten på biomarkører i perifert blod som kan speile prosesser i hjernen, har såkalte ekstracellulære vesikler nyttige egenskaper, blant annet ved at de kan krysse blod-hjerne barrieren. Ekstracellulære vesikler er små membrankledde pakker med proteiner, lipider og nukleisyrer (som RNA og mitokondrielt DNA), som blir sendt ut fra cellene våre, og som kan være en kilde til informasjon om cellene de kommer fra [54]. Vesiklene kan isoleres fra blod, og markører på overflaten relatert til cellulær opprinnelse gjør at man kan bruke antistoffer til å selektere ekstracellulære vesikler fra en spesifikk celletype, som for eksempel nerveceller.

På den måten kan relevante molekyler fra nerveceller som har havnet i blodstrømmen oppkonsentreres. Studier viser at slike «nevronberikede» ekstracellulære vesikler isolert fra plasma er en lovende kilde til biomarkører for AD, hvor blant annet Aβ42, p-tau og t-tau har blitt detektert i høye konsentrasjoner [55, 56]. I tillegg til amyloid og tau, er markører for

(6)

6 andre patologiske prosesser som kan bidra til nevrodegenerasjon og utvikling av demens rapportert hos personer med DS, som oksidativt stress og inflammasjon [53, 57].

2.2.5 Bildeteknikker

Bildeteknikker som MR eller CT er vanlige og nyttige verktøy for å forstå patogenesen ved demensutvikling i relasjon til kliniske symptomer i generelle populasjonen. EEG brukes noen ganger. Imidlertid vurderes ofte disse metodene som for krevende å gjennomføre for personer med utviklingshemning og brukes mer sjelden, selv om det vil kunne gi viktig informasjon for å stille rett diagnose og ekskludere alternative årsaker til symptomene som har forårsaket mistanke om demens [58, 59]. Flere studier har ved bruk av billedteknikker demonstrert likheter ved patologiske og strukturelle hjerneendringer blant personer med DS, andre sjeldne former for AD og sporadisk AD i den generelle populasjonen [60, 61], men den kliniske relevansen ved bruk av disse blant personer med DS må etableres i longitudinelle studier. MR har tradisjonelt sett blitt regnet som bedre enn CT, men med nyere CT maskiner vil bildene være av god nok kvalitet til å vurdere strukturelle hjerneforandringer, vaskulære forandringer og mikroblødninger, gitt at man har tatt bilder i tre plan [58]. CT regnes som mindre krevende enn MR, noe som er spesielt viktig for personer med utviklingshemning.

2.2.6 Er det sammenheng mellom immunfunksjon og inflammatoriske sykdommer og utvikling av demens blant personer med DS?

Personer med DS har redusert immunfunksjon [62-65], og forekomsten av inflammatoriske og immunrelaterte sykdommer er høyere enn i den generelle befolkningen [3, 66, 67]. I tillegg er forekomst av epilepsi høy, og øker fra anslagsvis 2 – 6 % i barneårene til 12 – 46 % hos dem over 50 år [68]. Anfallsdebut ser ut til å fordele seg trifasisk, med hyppigere debut i tidlig barndom, i 30-årene og etter 50-årsalderen [69]. Den vanligste formen i voksen alder kalles senil myoklon epilepsi, og sent debuterende anfall settes gjerne i sammenheng med

nevropatologiske forandringer som ved AD [70-72]. Nyere studier tyder på at det kan

foreligge en sammenheng mellom dysfunksjon av immunsystemet og epilepsi i den generelle befolkningen [73]. Det er imidlertid ukjent om epilepsi hos personer med DS kan knyttes til bakenforliggende immunologiske mekanismer. Når det gjelder relasjonen mellom

immundysfunksjon, epilepsi og demens ved DS kan kjønnshormonenes immunmodulerende effekter tenkes å være av betydning [74-77]. En metaanalyse tyder på at biotilgjengeligheten av kjønnshormoner kan være knyttet til patogenesen ved AD [78], og genetiske

polymorfismer i cytokrom P450 enzymer knyttet til kjønnshormonomsetningen synes å ha betydning for demensutvikling både i den generelle befolkningen og hos personer med DS [79-82]. Økt kunnskap om sammenhengen mellom immunsystemet, epilepsi og demens kan ha direkte terapeutiske implikasjoner for personer med DS, som økt medisinsk fokus på diagnostikk og behandling av autoimmune sykdommer, vurdering av hormonell

substitusjonsbehandling hos begge kjønn og valg av antiepileptisk medikasjon [83].

2.2.7 Påvirker kjønn debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS?

Til nå er det ikke avdekket kjønnsforskjeller i demensforekomst blant personer med DS [12, 84]. Vi vet mindre om det er kjønnsforskjeller i debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS, men som kan være verdifull kunnskap for utredning og diagnostisering.

(7)

7 2.3 Oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose

Statlige tilsyn og undersøkelser dokumenterer til dels store avvik og utilstrekkelige tjenester til personer med utviklingshemning. Det er mangel på grunnleggende kunnskap blant personalet og manglende koordinering og kvalitetssikring av tjenestene i kommunene [85, 86]. Tjenestene er trolig ikke i samsvar med de standarder som forventes innfridd av norske myndigheter [23, 87, 88].

Virksomheter som yter tjenester til personer med utviklingshemning, skal jamfør Nasjonal faglig retningslinje om demens legge til rette for at det ytes personsentrerte helse- og omsorgstjenester. Helse- og omsorgspersonellet skal gjennom personsentrert omsorg og behandling å legge til rette for at den enkelte får dekket sine individuelle rettigheter, preferanser og behov. Det skal være en balanse mellom tjenestebehov og tjenesteyting.

Manglende dokumentasjon på status og forløp for personer med DS, gjør at vi mangler

kunnskap om hvilke tiltak og metoder for oppfølging som bør ytes, hva som har best effekt på sykdomsforløpet, og hva som kan ha forebyggende potensiale. Norge er ikke i noen

særstilling, og et internasjonalt forskermøte i Scotland i 2016, om status vedrørende demens og personer med utviklingshemning, anbefalte mer forskning på områder som psykiatriske- og atferdsmessige symptomer ved demens, effekten av tiltak som ikke involverte

farmakologiske tiltak, og bruk av ulike tjenestemodeller [89].

2.4 Relevans og nytteverdi

I de senere år har oppmerksomhet om demens blant eldre økt. Dette har resultert i større innsats på mange områder både nasjonalt og internasjonalt [35, 90, 91], men ikke i samme grad for personer med utviklingshemning. Selv om andelen personer med utviklingshemning ikke utgjør mer enn 1-3% av befolkningen [92], er det nå langt flere enn for bare få tiårsiden som blir eldre og opplever å få demens, særlig blant personer med DS [93]. WHO har påpekt mangler ved pasientforløp for personer med utviklingshemning hvor det er mistanke om demens. De anmoder medlemslandene om å utvikle og legge til rette for pasientforløp, som innebefatter utredning for diagnose og oppfølging, som er tilpasset deres spesielle behov, og leveres etter forsvarlige metoder som er lett tilgjengelige [90].

Nasjonal faglig retningslinje om demens fastslår at personer med utviklingshemning med mistanke om demens som hovedregel bør utredes i spesialisthelsetjenesten, fortrinnsvis i habiliteringstjenesten. Alle landets habiliteringsenheter inviteres til å bidra med rekruttering av deltagere og innsamling av data til denne studien. Planleggingen, utførelsen og resultatene av forskningsprosjektet vil dermed bidra til økt bevissthet og ha en viktig rolle i arbeidet med en standardisering for utredning og diagnostisering av demens blant personer med

utviklingshemning i norsk spesialisthelsetjeneste. Det finnes ikke et nasjonalt register eller oversikt over personer med DS i Norge. Ved å rekruttere deltagere blant personer med DS som allerede er pasienter ved en voksenhabiliteringsenhet i spesialisthelsetjenesten, vil vi være sikre på at de som forespørres har DS, at de vil få informasjon på en adekvat måte, og at undersøkelsene utføres av høyt kompetente fagpersoner.

Demens er en sykdom med kompliserte underliggende sykdomsmekanismer og som ofte har en «snikende» utvikling over tid. Dette betyr at selv for familier som erfarer demens og får

(8)

8 god informasjon av helsepersonell, vil sykdommens årsaker og hva den innebærer for den enkelte ikke nødvendigvis være noe som kan forklares eller forstås fullt ut. Dette prosjektet vil bidra til økt oppmerksomhet og kunnskap om demens hos personer med DS for pårørende og andre nærpersoner, og vil på den måten ha stor nytteverdi både for pasienter, deres

pårørende og helse- og omsorgstjenestene. Videre vil kommunene få bedre forutsetninger til å legge til rette for faglig forsvarlige tjenester basert på resultater fra dette prosjektet. Selv om det her spesielt vil fokuseres på demens hos personer med DS, vil de fleste resultater ha overføringsverdi for personer med utviklingshemning generelt, samt personer med nedsatt funksjonsevne eller kommunikasjonsvansker som ikke skyldes en utviklingshemning.

Den store variasjon i debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS, tyder på at noen individer har høyere risiko, mens andre kan være mer beskyttet mot tidlig ankomst av kliniske symptomer og alvorlig demens [11]. På grunn av den svært høye risikoen for demens og utvikling av AD-patologi fra ung alder, utgjør personer med DS en populasjon hvor intervensjonsstudier med mål om å utsette eller hindre AD bør vurderes [6]. Foreløpig har individer med DS ofte blitt ekskludert fra kliniske studier, delvis på grunn av intellektuell funksjonshemning og andre komorbiditerer, men også fordi det har vært mangel på

biomarkørdata og validerte mål for klinisk progresjon i denne populasjonen [6].For å kunne utvikle og igangsette behandling er det behov for lett tilgjengelige og minimalt invasive biomarkører som kan detektere og monitorere sykdomsforandringer i hjernen i tidlig fase, samt gode og sikre metoder for utredning og oppfølging av kognitive og nevropsykiatriske symptomer, funksjonell status og komorbiditet hos personer med DS i helsetjenesten.

Til tross for at personer med DS er genetisk predisponert for å utvikle AD-patologi, er dette en understudert gruppe hvor det ikke er utviklet spesielle prosedyrer for screening eller oppfølging i forhold til mulig demensutvikling. Her vil dette prosjektet kunne bidra til en vesentlig utvikling.

Personer med DS utgjør en ideell populasjon for å studere utvikling av tidlige patologiske prosesser i den prekliniske fasen av AD, før kliniske symptomer oppstår. Forskning i dette prosjektet kan derfor gi ny og viktig kunnskap om årsaksmekanismer som kan bidra til utvikling av behandling for å hindre eller utsette debut av kognitiv svikt og demens, ikke bare for personer med DS, men for alle som er i risiko for å utvikle AD.

3. Forskningsformål og problemstillinger

Formålet med dette prosjektet er økt kunnskap om demens hos personer med DS med fokus på forebyggende faktorer, utredning og diagnostisering, biologiske markører, faktorer som påvirker sykdomsutviklingen, samt oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose.

3.1 Utredning, diagnostisering og forebygging (arbeidspakke 1)

• Er norsk versjon av Adaptive Behaviour Dementia Questionnaire (ADS) er et valid og reliabelt screeningverktøy for demens blant personer med DS?

• Gir diagnoseverktøyet The Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down’s Syndrome and Others with Intellectual Disabilities II

(CAMDEX-DS II) samme resultat ved utreding gjennomført av personell med nødvending spesialkompetanse, men med ulik helsefaglig bakgrunn? - En undersøkelse av inter-rater reliabilitet

(9)

9

• Er The Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome Scale (BPSD-DS) et valid og reliabelt verktøy for nevropsykiatriske symptomer ved utredning av demens blant personer med DS?

• Hva kjennetegner nevropsykiatriske symptomene hos personer med DS i en

preklinisk, prodromal og klinisk fase av demenssykdommen, og kan nevropsykiatriske symptomer være en markør for tidlige tegn på demens?

• Er det endringer i adaptive ferdigheter hos personer med DS i en preklinisk og prodromal fase av demenssykdommen som kan være markør for tidlige tegn på demens?

• Hvilke kognitive endringer observeres hos personer med DS i en preklinisk og prodromal fase av demenssykdommen, og som kan være markør for tidlige tegn på demens?

• Er det sammenheng mellom faktorer som kjønn, legemiddelbruk, helseforhold, komorbiditet og søvn med debutalder for demens blant personer med DS som har utviklet sykdommen?

• Kan helse- og livsstilsfaktorer påvirke risikoen for demens blant personer med DS?

3.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen (arbeidspakke 2) 3.2.1 Undersøke genetiske varianter ved genomvide genotypingsanalyser som del av et større europeisk samarbeid:

• Hvilken effekt har genetiske varianter på kromosom 21 for risiko for AD blant personer med DS?

• Hvilken effekt har varianter som gir økt risiko for AD i den generelle populasjonen på risiko for AD blant personer med DS?

• Hvilke andre, hittil uoppdagede genetiske varianter er implisert i risikoen for AD blant eldre personer med DS, og hvilken effekt har disse?

3.2.2 Undersøke biomarkører i blod som kan signalisere og belyse tidlige

sykdomsprosesser og monitorere sykdomsprogresjon på en minst mulig invasiv måte.

• Hvilke metoder og markører er mest sensitive for å detektere tidlige nevropatologiske forandringer ved AD og for å monitorere sykdomsprogresjon hos personer med DS i perifert blod? Undersøkelser av AD-relaterte markører i blodet ved bruk av ulike metoder, inkludert analyse av «nevronberikede» ekstracellulære vesikler.

• Sammenligne blod-baserte biomarkører for AD i tre kohorter: (1) personer med DS med og uten demens, (2) pasienter fra den generelle populasjon med og uten sporadisk AD, og (3) kognitivt friske eldre kontroller. Kan markørene i blodet være nyttige både for personer med DS og ved sporadisk AD?

• Er endringer i AD-relaterte blod-baserte biomarkører assosiert med endringer i kognitiv funksjon og demensstatus hos personer med DS? En longitudinell studie av personer med DS, med og uten demens i ulike aldere.

(10)

10 3.2.3. Hvilken prediktiv demensdiagnostisk funksjon har CT og MR som mål på

strukturelle hjerneforandringer, vaskulære forandringer og mikroblødninger?

• Kan visuelle skalaer for vurdering av hjerneatrofi brukes hos denne pasientgruppen?

Er grad av atrofi en prediktor for utvikling av demens hos personer med DS, hvordan er diagnostisk validitet og hvilke cut-offs kan brukes?

• Har personer med DS og demens relativt sett mindre grad av atrofi enn andre personer med demens, som resultat av at personer med DS har mindre kognitiv reserve og får symptomer på demens før atrofien har rukket å bli så uttalt?

• Kan cerebrovaskulære forandringer predikere demensutvikling? - Har personer med DS og demens andre cerebrovaskulære forandringer enn demensfriske personer med DS?

• Har personer med DS med eller uten demens tegn på MR forenlig med mikroblødninger som ved cerebral amyloid angiopati?

3.2.4. Hva er sammenhengen mellom immunologi, endokrinologi, epilepsi og demens blant personer med DS?

• Foreligger det en sammenheng mellom kjønnshormoner/genetiske polymorfismer knyttet til omsetning av kjønnshormoner, og immunpatologi og demens hos personer med DS?

• Foreligger det en sammenheng mellom immunpatologi, epilepsi og demens hos personer med DS?

• Samvarierer økt immun dysfunksjon og forverret epilepsi med blodbaserte biomarkører for Alzheimers sykdom og predikerer demensutvikling hos personer med DS?

3.2.5 Har faktorer som kjønn, legemiddelbruk, helseforhold og komorbiditet sammenheng med sykdomsforløpet blant personer med DS og demens?

3.3 Kartlegging av oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose (arbeidspakke 3)

• Er oppfølging og tjenester i samsvar med krav som forventes innfridd av norske myndigheter?

• Er det forskjell i tjenestebehovet for personer med DS som utvikler demens sammenlignet med personer med DS som blir eldre og som ikke utvikler sykdommen?

• Er det sammenheng mellom bruk av demensbremsere og psykofarmaka blant personer med DS og demens og grad av nevropsykiatriske symptomer?

• Hvordan påvirker demensutviklingen tjenestekvalitet og tjenesteforbruk, og hva predikerer skifte av omsorgstilbud.

4. Prosjektplan 4.1 Metode

4.1.1 Studiedesign og datainnsamling

Den norske Downs syndrom og demensstudien er initiert og ledet av Nasjonal

kompetansetjeneste for aldring og helse (Aldring og helse). Sykehuset i Vestfold (SiV) og

(11)

11 Oslo universitetssykehus (OUS) er eiere av Aldring og helse, og felles behandlingsansvarlige.

Dette prosjektet bygger på verdifull erfaring fra en pilotstudie (REK prosjektnummer 2015 / 4004-1) Aldring og helse gjennomførte sammen med voksenhabiliteringene ved Ahus, OUS.

Ullevål og Vestre Viken, samt et forprosjekt med finansiering fra Norges forskningsråd (prosjektnummer 261757 / H10)(ikke meldt i noen endringer).

Som illustrert i figur 1 består studiedesignet av tre datainnsamlinger med 6-12 måneder imellom. Alle deltakere vil gjennomgå en omfattende diagnostisk vurdering ved inklusjon (T1) og etter 6-12 måneder (T2). Det vil deretter innhentes informasjon om forløp og

oppfølging på et tredje tidspunkt (T3), i deltakers bomiljø, 6 – 12 måneder etter gjennomført T2.

4.1.2 Utvalg

Studiepopulasjonen i denne studien vil være personer med DS i alderen 18 år eller eldre, og som uavhengig årsak henvises til, eller er under behandling/oppfølging ved en av landets habiliteringenheter i spesialisthelsetjenesten. Alle habiliteringsenheter i

spesialisthelsetjenesten i Norge er invitert til å bidra med forskningsdata.

Habiliteringsenhetene som deltar vil innhente samtykke og forskningsdata beskrevet i denne protokollen og dens vedlegg, og sende det for oppbevaring og sikker lagring hos

behandlingsansvarlig.

Det vil bli registrert kjønn, alder i aldersgrupper på 10 år og definerte årsaker til ikke-

deltagelse for personer som blir forespurt om å delta, men ikke samtykker til deltagelse i det hele tatt, eller som trekker samtykket underveis i studien.

Tabell 1. Flytskjema

(12)

12 I forbindelse med enkelte biomarkøranalyser vil det også brukes tidligere registrerte

opplysninger og biologisk materiale fra to andre utvalg, nærmere beskrevet i punkt 4.2.2.

4.1.3 Rekruttering av studiedeltakere

Rekruttering av deltakere vil foregå i perioden 2020-2023. Målet er å rekruttere omlag 200 deltagere med DS til denne studien, basert på et estimat av antallet voksne med DS i Norge som er pasienter ved en voksenhabiliteringstjeneste, habiliteringsavdelingenes kapasitet og prosjektets økonomi uten ekstern finansiering. I forkant av REK-søknaden har prosjektgruppa ved årsskiftet 2018/19 besøkt 17 av 20 habiliteringstjenester for å drøfte gjennomførbarhet av prosjektet. Tilbakemeldingene vi fikk var meget positive og det ble poengtert at prosjektet virket godt planlagt og ville være gjennomførbart innenfor rammene til habiliteringstjenesten.

Målet er at hver habiliteringstjeneste rekrutterer så mange deltagere som mulig over en periode på 1,5 år, hvor 10 til 20 deltakere er et antatt realistisk anslag. Formell avtale med habiliteringsenheter om rekruttering og innsamling vil foregå i løpet av våren og sommeren 2019 (utkast til avtale er vedlagt).

4.1.4 Statistisk styrke

Med gitt demensrisiko i studiepopulasjonen, og med målinger gjort på to tidspunkt med et batteri som har skårer fra 0-24, vil de som har demens antagelig endre skåre fra T1 til T2, mens de uten demens ikke vil ha endring i skåre. Dersom det blir avdekket 50 tilfeller av demens i et utvalg på 200 med gitte forutsetninger i undersøkelsen, vil det med alfa satt til 5%, power til 80% og standardavvik til 4 i baselineutvalget, være mulig å oppdage en endring på 2.02. En endring på 2.0 eller mer er av klinisk betydning og indikerer tilfredsstillende statistisk styrke.

4.1.5 Prosedyre for rekruttering

Aktuell deltakere vil få invitasjon i et eget brev med et informasjonsskriv og samtykkeskjema, hvor det inviteres til å delta i forskningsprosjektet. I forsendelsen vil det i tillegg være et forenklet informasjonsskriv som er tilpasset personer med reduserte kognitive evner. Det vil både skriftlig og muntlig tydelig bli informert om at det er helt frivillig å delta i

forskningsprosjektet. Det vil på ingen måte ha noen konsekvenser for behandling eller

oppfølging de vil få angående sin primære årsak til henvisning, dersom de velger å avstå eller senere trekke seg fra forskningsprosjektet. Lokal prosjektleder ved deltakers

habiliteringstjeneste vil innen to uker etter at forespørselen er sendt, ta kontakt ved å ringe deltaker, eller dennes kontaktperson, og avklare nærmere om deltakelse og eventuelt avtale tid for undersøkelse.

Det er utviklet informasjons- og samtykkeskriv etter ny mal fra REK som er gjennomlest og redigert etter innspill fra brukerråd med fem personer med DS (lett-lest skrivet, vedlagt) og to erfaringskonsulenter med bakgrunn som pårørende til personer med utviklingshemning/DS (vedlagt). Det er også utviklet en tematavle med symboler som kan være til støtte for habiliteringstjenesten ved gjennomgang av lett-leste versjon av informasjons- og samtykkeskrivet når deltaker er for å delta i undersøkelsen (vedlagt).

For etiske betraktninger om vurdering av samtykkekompetanse, se punkt 6.

(13)

13 4.1.6 Utredning i habiliteringstjenestene

Alle deltakere vil gjennomgå en omfattende diagnostisk vurdering både ved inkludering T1 og oppfølging T2. Utredningen vil bestå av en helseundersøkelse, kognitiv test av deltaker og intervju av informanter, jamfør tabell 2 med oversikt over testskjemaer. Anamnestiske

opplysninger vil innhentes fra deltakers journal ved habiliteringsavdelingen. Informanter vil være kommunale tjenesteytere eller pårørende som er involvert i daglig omsorg og har kjent deltaker i minimum 6 måneder. Utredningen vil bli utført av kvalifisert helsepersonell ved habiliteringstjenestene, fortrinnsvis lege/psykiater, psykolog eller annen helsefagpersonell med spesialkompetanse på utredning. Intervju av informant vil i hovedsak foregå samtidig med utredning av deltaker, men deler av intervjuet kan ved behov gjøres via telefon eller samtaleløsning over nettet. Det kan være flere personer som er med å utrede en deltaker.

Samtlige vil få opplæring i bruk av utredningsverktøy som blir brukt i undersøkelsen. Etter gjennomført utredning settes det en diagnose med alternativene: Demens, Usikker demens, Ikke demens.

Utredningsskjemaene sendes til Aldring og helse i ferdig frankert konvolutt for punching og lagring på sikker forskningsserver. Skjemaene lagres låst i sikkert arkivskap hvor kun prosjektleder har tilgang.

Etter registrering blir samtlige diagnoser fra T1 og T2 blindet og en konsensusgruppe med god erfaring i utredning av demens hos personer med utviklingshemning, vil uavhengig av hverandre gjennomgå samtlige utredninger, og sette en forskningsdiagnose med alternativene:

Demens, Usikker demens, Ikke demens. Der hvor det settes ulikt resultat, gjennomgås disse i fellesskap av konsensusgruppa (beskrevet under organisering, 4.3) og en felles

forskningsdiagnose settes.

4.1.7 Screening og diagnoseverktøy

Prosjektet ønsker i minst mulig grad å belaste deltakerne direkte, og data vil i hovedsak innhentes fra informanter og journalopplysninger, men for å kunne avdekke kognitiv svikt vil deltaker i T1 og T2 gjennomføre to tester. En om generell kognitiv fungering og en

hukommelsestest som har vist å være sensitiv for tidlige tegn på demens hos personer med DS [27]. I tillegg vil deltagerne gjennomgå en somatisk utredning i T1 og T2. Hva som er

ordinære undersøkelser deltakerne uansett skal gjennomføre, vil være avhengig av opprinnelig årsak til henvisning. For personer med Downs syndrom som er henvist på grunn av mistanke om demens, vil alle undersøkelser og tester som skal valideres i dette prosjektet være aktuelle til å inkludere i den ordinære undersøkelsen.

I T3 skal data kun samles inn fra informanter. Et helse- og registreringsskjema vil kartlegge sentrale variabler for demografi, bistandsbehov og hjelpemidler, antatt betydningsfulle livshendelser, livsstil, generell vurdering av helsetilstand, fysisk og psykisk helse, arvelig belastning for demens, kjente diagnoser, bruk av legemidler og blodprøvesvar. De

demensspesifikke skjemaene skal fange opp tegn på demens på tre hovedområder; adaptive ferdigheter, kognitive ferdigheter og nevropsykiatriske symptomer. Informantene vil

gjennomgå fire verktøy, ett enklere screeningverktøy og ett omfattede diagnostisk verktøy for demens, et verktøy som kartlegger nevropsykiatriske symptomer og ett for

(14)

14 differensialdiagnose mot andre psykiske sykdommer. Tabell 2 viser en oversikt over

skjemaer, testområde, datakilde og hvilke testrunder de skal benyttes. Estimert tidsforbruk for deltaker i T1 og T2 vil være mellom 30 og 45 minutter og for informanter omlag 90 minutter.

Tabell 2 Oversikt over testskjemaer

Screening og

utredningsverktøy Hoved testområde

Datakilde:

I=Informant D=Deltaker J=Journal

T1 T2 T3

Kommentar

Helse- og

registreringsskjema Demografi og helse D+I+J X X X Skjemaet vil bli redusert til T3 – helseundersøkelsen utgår.

GMHR General medical

health rating scale Somatisk helse J X X X

Overordnet vurdering av somatisk helse – Vurderes etter en 4 pkt skala. Legges inn i skjema for T1-3

Adaptiv

demensscreening Adaptive ferdigheter I X X X

Et normert verktøy utviklet for screening av demens hos personer med utviklingshemning – 15 spm.

BPSD-DS (The Behavioral and

Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome Scale)

Nevropsykiatri I X X X

Kartlegger atferdsmessige og psykiske endringer ved demens hos personer med DS.

Kartlegger 11 problemområder og kan brukes for å se tidlige tegn demens og endringer i et forløp. Ser på frekvens, alvorlighetsgrad og belastning personal

CAMDEX-DS II (The Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down’s Syndrome and Others with Intellectual Disabilities)

Kognisjon/nevropsyk. I X X X

Bred kognitive utredning hvor funn summeres og veileder mot en klinisk diagnose etter ICD- 10. -vurderer også alvorlighetsgrad av demens.

CAMCOG-DS II Nevropsykologisk D X X Denne er en del av CAMDEX-DS II

Modified Cued Recall

Test Hukommelse D X X

En hukommelsestest tilpasset personer med utviklingshemning.

Tidlige tegn – Del C ADL ferdigheter I X

Kartlegger ADL ferdigheter – mestringsevne og bistandsbehov ved daglige og ukentlige gjøremål. Bygger på basisregistrering.

C-AID screen Tjenestekvalitet (på

utførelse) I

X

Screening av kvalitetsaspekter ved kommunale tjenester til voksne med utviklingshemning – indivd og kort 5 spm – utviklet i Norge og med i norske studier. Gir en overordnet vurdering.

Quality Outcome Measure for Individuals with Dementia (QOMID)

Tjenestekvalitet (på

leveranse) I X

Kartlegger kvalitet på utfall av tjenestene etter alvorlighetsgrad av demens. Skårer etter en 4 grads skala om tjenestelevering er innfridd for 17 domener/områder. Skal oversettes og tilpasses norsk regelverk/retningslinjer RUD 1

Tjenesteforbruk I X

Et kort skjema med 5 spørsmål om tjenesteforbruk. Brukes i norske studier.

Caregiving Difficulty

Scales – ID (CDS-ID) Belastning personal I X

Belastninger for personalet ved å måle frekvens på utfordringer for 3 faktorer; Daglige

utfordringer (27 spm), omsorgsutfordringer (9 spm) og pårørendesamarbeid (2 spm). Denne er tilpasset personer med utviklingshemning og demens. Må oversettes

Leisure Activities for

Persons with Dementia Aktiviteter I

X

Måler frekvens på aktiviteter, 29 spm – denne er tilpasset personer med utviklingshemning og demens – skal oversettes.

(15)

15 4.1.8 Registrering av blodprøvesvar og innsamling av blodprøver til

forskningsbiobanken

Nasjonal faglig retningslinje om demens gir en sterk anbefaling om at det bør tas blodprøver som del av en demensutredning. Formålet er å kunne diagnostisere/avdekke potensielt reversible tilstander og sykdommer, for eksempel B12-mangel eller hypotyreose. I tillegg vil det være en risikoestimering med tanke på komorbide sykdommer som kan forverre kognitiv dysfunksjon, for eksempel en dårlig regulert diabetes mellitus [23]. Noen av

problemstillingene handler om assosiasjon mellom spesifikke komorbide tilstander og demens. Det er derfor ønskelig at blodprøver blir rekvirert som ledd i demensutredningen i denne studien, og at blodprøvesvarene registreres i helse- og registreringsskjema, beskrevet over. Dette vil omfatte generelle og immunologiske blodprøvesvar, inkludert nivå av kjønnshormoner, og farmakogenetiske analyser av CYP2D6, CYP17 og CYP19.

Som del av forskningsprosjektet er det ønskelig at det tas ekstra blodprøver til forskning, som bearbeides og lagres i henhold til en gitt prosedyre. Blodprøvetaking er ikke et krav for deltakelse i studien. Hvis studiedeltakeren ikke ønsker å avgi forskningsprøver, kan

vedkommende fortsatt være med på de andre delene av studien. Det er mange faktorer som kan påvirke resultatet ved analyse av blodprøvene. Praktisk organisering av innsamling og håndtering av blodprøvene kan være ulikt for hver habiliteringsenhet avhengig av kapasitet og fasiliteter ved det enkelte sykehus. Som regel vil det være slik at deltakeren henvises til sykehusets laboratorium/medisinsk biokjemi for blodprøvetaking. Det må det på forhånd opprettes kontakt med sykehusets laboratorium/medisinsk biokjemi for å bekrefte at det er kapasitet til å ta, behandle og oppbevare forskningsprøver etter forskningsprosjektets prosedyre. Prøvene mellomlagres ved laboratoriet, og sendes til Ullevål/Myrens verksted i Oslo for langtidslagring etter nærmere avtale.

Følgende variabler er viktige for analyse av biomarkørene, og skal registreres for hver prøvetaking til forskningsbiobanken: Studienummer + prøvetype (serum/plasma/fullblod), etnisitet (viktig å justere for i genomvide assosiasjonsstudier, beskrevet i punkt 4.2.2), hvilken type nål som ble brukt, dato for prøvetaking, tidspunkt for prøvetaking, fastende ja/nei, tid siden siste måltid? Dato og tidspunkt lagt i fryser -80°C, samt avvik fra prosedyre/merknad.

4.1.9 Innsamling av data ved billeddiagnostikk

I denne studien ønsker vi å undersøke den diagnostiske verdien ved utredning av demens ved bruk av CT, MR eller EEG for personer med DS ved bruk av data fra de av deltagerne som er villige til å gjennomføre det. Vi vil med andre ord oppfordre til at CT, MR eller EEG

gjennomføres, men ikke ha det med som et krav for deltagelse. I helse- og

registreringsskjema er det oppgitt en beskrivelse/protokoll ved utførelse av CT og/eller MR, slik at dette blir gjort på en standardisert måte ved ulike institutter. Beskrivelsene er basert på anbefalinger fra erfarne nevroradiologer [58]. Det vil bli innhentet informasjon om dato for CT og/eller MR, samt hvilket institutt/sykehus undersøkelsene er utført ved, slik at bildene kan innhentes på et senere tidspunkt ved kjøp av CD.

(16)

16 4.1.10 Forløp og oppfølging i kommunehelsetjenesten

Oppfølgingsundersøkelsen ved T3 gjennomføres ved strukturerte intervjuer med kommunale tjenesteytere som er involvert i daglig omsorg og har kjent deltaker i minimum 6 måneder.

Deltaker vil ikke selv bli direkte involvert i denne kartleggingen. Inklusjonskriteriene vil være de samme personer med DS som inkluderes til undersøkelsen ved T1.

Intervjuene vil bli utført 6 til 12 måneder etter gjennomført utredning T2. Ved inkludering til studien i testrunde 1 og i informasjonsskriv i forkant, vil alle få informasjon om at

undersøkelsen også gjelder en testrunde 3, som vil foregå i deltakers eget bomiljø. Etter T2 vil alle bli påminnet om T3, rett kontaktperson vil bli avklart, et tentativt tidspunkt for intervju og avklaring av foretrukket intervjumetode.

T3 vil bli gjennomført av prosjektmedarbeider Frode Kibsgaard Larsen og fortrinnsvis over telefon eller video/skype samtale. I god tid før intervjuet vil avtalt informant få tilsendt intervjuskjemaene, sammen med instruksjoner. Slik at denne er best mulig forberedt til intervjuet og nødvendig dokumentasjon er tilgjengelig.

I T3 vil de demensspesifikke informantskjemaene (ADS, CAMDEX-DS II med unntak av CAMCOG-DS II) bli benyttet, i tillegg til skjemaer som kartlegger mestringsevne og bistandsbehov ved daglige og ukentlige gjøremål, tjenestekvalitet på utførelse og leveranse, tjenesteforbruk, dag- og fritidsaktiviteter og belastning for personalet. Se tabell 2 med oversikt over testskjemaer.

4.2 Analyseplan

4.2.1 Utredning, diagnostisering og forebygging (arbeidspakke 1)

I dette prosjektet vil validitet og reliabilitet for tre testverktøy evalueres. Adaptiv

demensscreening er oversatt fra The Adaptive Behaviour Dementia Questionnaire [24] og viste meget god inter-raiter reliabilitet (ICC = 0.825) [25]. Adaptiv demensscreening er normert, men cut off skåre er ikke validert for norske forhold. I prosjektet ønsker vi derfor å validere dette screeningverktøyet. The Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down’s Syndrome and Others with Intellectual Disabilities (CAMDEX-DS II) er under revisjon og revidert utgave vil bli oversatt til norsk og testet for reliabilitet (inter-raiter) [20, 94]. The Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome Scale (BPSD-DS) [28]) er nyutviklet og testes ut i flere europeiske land. I denne studien vil

validiteten og reliabiliteten for dette instrumentet i Norge bli undersøkt for første gang.

Utredningsverktøyene vil bli evaluert opp mot biomarkørene for å se mulige korrelasjoner mellom disse, og som kan være med å validere en standardpakke for utredning av demens hos personer med DS.

Konklusjon angående demensdiagnose og variabler fra helse- og registreringsskjema om demografi, livsstil, helsetilstand, fysisk og psykisk helse, kjente diagnoser og bruk av legemidler, vil danne grunnlag for sammenlignende analyser mellom gruppene av deltagere som har utviklet demens og som ikke har utviklet demens. Resultater fra disse analysene kan gi informasjon om mulige forebyggende faktorer.

(17)

17 4.2.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen (arbeidspakke 2)

Biomarkører i blod

Undersøkelser av biomarkører i blod vil utføres ved bruk av ulike metoder og som del av samarbeid med ulike forskningsgrupper. Med tanke på at studien strekker seg over mange år, og forskningsfeltet er i rask utvikling, kan det i løpet av prosjektperioden også være aktuelt å benytte andre metoder enn de som er skissert under.

Analyser med særlig fokus på markører som amyloid-beta, tau og Nfl, vil utføres som ledd i deltakelsen i det europeiske nettverket Horizon 21 Down Syndrome Consortium, og

biomarkørdata vil sammenstilles med kliniske data og billeddiagnostikk. Det er ikke avklart i hvilke land de ulike analysene skal gjøres, men Sverige, Storbritannia, Spania, Tyskland, Nederland og Frankrike er særlig aktuelle.

Analyse av nanoplakk i serum som en tidlig diagnostisk markør vil undersøkes i samarbeid med Nenad Bogdanovic, Karolinska Institutet, og Anne-Brita Knapskog, OUS, ved bruk av en metode som kombinerer den fluoriserende fargen Thioflavin T (ThT) med spektroskopi (Fluorescence Correlation Spectroscopy) [51]. Laboratorieundersøkelsene utføres ved Karolinska Institutet i Stockholm.

Undersøkelse av degraderingsprodukter av amyloid-beta i makrofager som tidlig markør for AD vil utføres ved Ahus i samarbeid Tormod Fladby [49]. Makrofager er hvite blodceller som har en viktig rolle i klarering ved at de tar opp rester av døde celler og partikler.

Ekstracellulære vesikler i blod som kilde til biomarkører for AD vil analyseres i samarbeid med Blodcellegruppa ved medisinsk biokjemi, OUS, en forskningsgruppe på Ullevål som har laboratoriefasiliteter og lang erfaring med analyse av ekstracellulære vesikler. I tillegg til personer med DS, vil analysene innebære sammenligninger med to andre kohorter basert på tidligere registrerte opplysninger og innsamlet materiale:

1) Pasienter fra den generelle populasjon med og uten sporadisk AD fra Norsk register for personer som utredes for kognitive symptomer i spesialisthelsetjenesten (NorKog). REK- referanser: S-08143a og 2009/1953. Det skal brukes blodprøver og CSF fra pasienter inkludert i NorKog som ved utredning eller ved senere oppfølging (data innhentet via Trail- Dem 2015/1510) har fått diagnosen AD. I tillegg vil det brukes tilsvarende prøver fra NorKog-pasienter som ikke utviklet demens av Alzheimers type, til sammenligning.

2) Kognitivt friske eldre kontroller fra forskningsprosjektet som forkortes «COGNORM»:

«Etablering av normalmateriale for spinalvæskeundersøkelser og MR av hjernen hos eldre»

(2011/2052) og den generelle forskningsbiobanken «Mekanismer ved hjernesykdommer og normal aldring» (REK-referanse: 2018/1875). Som normalmateriale vil blodprøver og CSF fra COGNORM brukes i analysene av ekstracellulære vesikler.

Ved å isolere ekstracellulære vesikler fra plasma, og deretter bruke antistoffer til å plukke ut vesiklene med markører på overflaten som tyder på at de kommer fra nerveceller, øker sjansen for å finne AD-spesifikke proteiner i perifert blod [55]. Siden CSF inneholder ekstracellulære vesikler som stammer fra hjernen, vil vi sammenligne egenskaper og proteinprofil hos ekstracellulære vesikler fra plasma og CSF. Hvis de to vesikkel-

(18)

18 populasjonene viser lignende egenskaper, vil det styrke ideen om at ekstracellulære vesikler med markører høyt uttrykt i nerveceller, derivert fra perifert blod, kan ha opprinnelse fra sentralnervesystemet, og dermed representere en slags «flytende biopsi» av hjernen. For personer med DS vil analyser kun gjøres i plasma, da CSF ikke innhentes i denne gruppa.

Genetiske analyser

DNA vil ekstraheres fra fullblod. APOE-status vil undersøkes ved å genotype de to

enkeltnukleotidpolymorfismene (single nucleotide polymorphism, SNP) rs429358 og rs7412.

APOE 4 er en kjent risikofaktor for AD, men tilstedeværelse av denne varianten er hverken tilstrekkelig eller nødvendig for å utvikle AD. APOE genotype vil dermed ikke ha prediktiv betydning for den enkelte deltaker.

Genomvide genotypingsanalyser (GWAS) vil gjennomføres for å forsøke å avdekke nye risikovarianter i forbindelse med deltakelse i et større internasjonalt samarbeid; Horizon 21 Down Syndrome Consortium. Dette innebærer bruk av såkalte SNP chips, som er en

mikromatriseteknikk (micro-array) hvor hundretusenvis av enkeltposisjoner (SNPs) spredt over hele genomet bestemmes for hver DNA-prøve. Case-control metodikk brukes så for å sammenligne frekvensen av alle variantene mellom to grupper for å undersøke om noen av disse er over eller underrepresentert i case-gruppa. Kromosom 21 vil analyseres separat, fordi man ikke kan bruke automatiserte analyser når det er tre kopier per gen. Navnet på SNP chipen som skal brukes er Illumina Genome Screen Array (GSA). Delene av analysene som omfatter alle kromosomer utenom kromosom 21 vil utføres ved The Erasmus University Medical Center, Rotterdam, Nederland, mens analysene av kromosom 21 vil utføres ved University College London. En egen protokoll for den genetiske delen av det europeiske nettverket er vedlagt REK-søknaden.

I tillegg til analysene som er nevnt over, er det i forbindelse med én av problemstillingene er det aktuelt å undersøke CYP-genotypene CYP2D6, CYP17 og CYP19. Disse kan rekvireres i klinisk sammenheng som del av utredningen ved habiliteringsenhetene, og prøvesvarene registreres som del av datainnsamlingen til prosjektet. I tilfeller hvor CYP-genotypene ikke blir rekvirert, og hvor det likevel blir tatt blodprøver til forskningsbiobanken, er det ønskelig å bruke blod fra forskningsbiobanen til å genotype de aktuelle CYP'ene, for mest mulig komplette data til analysene.

Det er tre typer Downs syndrom. Trisomi 21 er den mest vanlige, ca. 95 % har denne typen.

Ved trisomi 21 har alle kroppens celler et ekstra kromosom nummer 21. Det kan også være tilfeller av at det ekstra kopien av kromosom 21 ikke er komplett, og slike tilfeller kalles delvis trisomi 21. Omtrent 1–4 % har enten det som kalles translokasjon eller mosaikk.

Ved translokasjon har en bit av kromosom 21 festet seg til et annet kromosom. Ved mosaikk har bare noen av kroppens celler et ekstra kromosom 21. Typen Downs syndrom kan ha betydning for utvikling av demenssykdom. De aller fleste vil ha full trisomi 21, og en dermed svært høy risiko for demens. APP-genet på kromosom 21 har vist seg å spille en viktig rolle, da det er påvist case med delvis trisomi 21/translokasjon hvor APP-genet ikke er triplisert som ikke utvikler den klassiske Alzheimer patologien eller kliniske symptomer på demens.

Andre gener er også med på å akselerere utviklingen av Alzheimer sykdom. Hvilken type kromosomavvik som foreligger vil derfor være viktig informasjon i studien. I helse- og registreringsskjema er de spesifiserte typene Downs syndrom i henhold til ICD-10 satt opp,

(19)

19 og kliniker som innhenter data krysser av for spesifisert type dersom dette allerede foreligger i journal.

* Q90.0 Trisomi 21, meiotisk nondisjunksjon

* Q90.1 Trisomi 21, mosaikk (mitotisk nondisjunksjon)

* Q90.2 Trisomi 21, translokasjon

* Q90.9 Uspesifisert Downs syndrom

I pilotprosjektet erfarte vi imidlertid at svært mange krysset av for Q90.9 Uspesifisert Downs syndrom. Vi ønsker derfor å gjøre kromosomanalysen i biobankmaterialet (blodprøvene) som skal samles inn, dersom studiens budsjett strekker til. Ulike genetiske analyser kan gjøres for å finne den spesifiserte typen Downs syndrom: Karyotyping ved hjelp av cytogenetisk kromosomanalyse (lysmikroskopisk kromosomanalyse som påviser numeriske og/eller strukturelle avvik ned til 5-10 Mb) eller molekylær kromosomanalyse (DNA-matrise, «array- CGH» som påviser kopitallsvariasjon ned til 50 Kb). Dette er analyser som kan rekvireres som del av vanlig klinisk praksis, men som her er ønskelig å få gjort i forbindelse med studien. En SNP-matrise kan også brukes til å generere en virtuell karyotype ved hjelp av programvare for å bestemme kopienummeret til hver SNP på matrisen og deretter justere SNPene i kromosomenes rekkefølge. Det er foreløpig usikkert hvilken analysemetode som er mest aktuell å gjennomføre, med tanke på kostnader og tilgjengelighet. I likhet med

resultatene fra CYP-genotypingen som er beskrevet i REK-søknaden og som REK vurderte til at kunne tilbakeføres til journal, vil det være relevant at den spesifiserte typen Downs

syndrom tilbakeføres til journal da en stadfestelse av type Downs syndrom er nyttig klinisk informasjon. Dette er godkjent av REK.

For å få tilbakeført resultatene til pasientjournal, vil lokal prosjektleder ved

habiliteringsenhetene som inkluderer deltakere til studien bli kontaktet. Resultatene opplyses per telefon eller sendes avidentifisert (med studienummer) per post, og lokal prosjektleder ved habiliteringen får ansvar for at personal ved enheten legger opplysningene inn i

pasientjournal.

I tråd med vilkår fra REK datert 05.01.2021, er det utarbeidet en beredskapsplan for håndtering av uventede genetiske funn.

Billeddiagnostikk

Siden billeddiagnostikk ikke er en obligatorisk del av utredningen, vil analysene være avhengig av datatilfanget, og hvilke som er mest hensiktsmessige, for å vurdere den prediktive verdien av billeddiagnostikk som MR, CT og EEG. Bilder fra CT og MR planlegges vurdert med erkjente visuelle skalaer (Scheltens MTA skala, Koedam parietal atrofi skala, GCA skala og Fazekas skala for hvitsubstansforandringer, og Evans skala for vurdering av ventrikkelstørrelse) [58]. Vurdering av andre forandringer som infarkter og mikroblødninger vil vurderes ved tilstede ja/nei, lokalisasjon og mengde. Dette vil danne grunnlag for kontinuerlige variabler som kan brukes for å sammenligne forskjellige grupper og lage cutoffs.

(20)

20 Immunologi, endokrinologi, epilepsi og demens

Opplysninger som vil danne grunnlag for analysene er demensdiagnose og variabler fra helse- og registreringsskjema om demografi, sykdomsanamnese og somatisk undersøkelse, generelle og immunologiske blodprøvesvar, inkludert nivå av kjønnshormoner, og farmakogenetiske analyser av CYP2D6, CYP17 og CYP19. Alle blodprøvesvarene som er listet opp i helse- og registreringsskjema, inkludert CYP genotyper, kan rekvireres i klinisk sammenheng som del av utredningen ved habiliteringsenhetene. Hvis blodprøvesvar som er nødvendige for

analysene mangler på enkelte pasienter, vil det brukes blod fra forskningsbiobanen til å måle dette hvis forskningsprøver er avgitt.

4.2.3 Kartlegging av oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose (arbeidspakke 3) En viktig del av denne studien er å dokumentere dagens tjenestetilbud for personer med DS, for å predikere belastning ved sykdommen både for personene selv og tjenesteytere, og for å klargjøre metoder for observasjon og kartlegging for å se effekt av fremtidige

behandlingsintervensjoner eller helsetjenester. Dataene vil bli analysert mot hva norske myndigheter anbefaler som en faglig standard gjennom aktuelle lover og forskrifter, med spesiell vekt på anbefalinger gitt gjennom Nasjonal faglig retningslinje om demens og ved veileder for landsomfattende statlig tilsyn med kommunens helse- og omsorgstjenester til mennesker med utviklingshemming i 2016. Undersøkelsen vil analysere om det er forskjell i tjenestebehovet for personer med DS som utvikler demens, sammenlignet med personer med DS, som blir eldre, og som ikke utvikler sykdommen.

Videre vil vi analysere hvordan demensutviklingen påvirker tjenestekvalitet og

tjenesteforbruk, og hva kan predikerer skifte av omsorgstilbud. Den vil også gjøres egne analyser for å undersøke om det er noen sammenheng mellom bruk av demensbremsere og psykofarmaka blant personer med DS og demens og grad av nevropsykiatriske symptomer.

4.3 Prosjektets deltakere, organisering og samarbeidspartnere

Dette prosjektet er initiert og ledet av Nasjonal kompetansetjeneste for aldring og helse (Aldring og helse). Sykehuset i Vestfold (SiV) og Oslo universitetssykehus (OUS) er eiere av Aldring og helse, og felles behandlingsansvarlige for dette prosjektet. Alle

habiliteringsenheter i spesialisthelsetjenesten er informert og forespurt om å bidra med rekruttering av deltagere og innsamling av data. Formelle avtaler inngås våren 2019.

Prosjektets kjernegruppe ved Aldring og helse består av prosjektleder; Ellen Melbye Langballe, PhD og fagsjef ved Aldring og helse, prosjektansvarlig; Geir Selbæk, Forskningssjef Aldring og helse, Professor ved medisinsk fakultet, Universitetet i Oslo, prosjektmedarbeider/stipendiat; Frode Kibsgaard Larsen, vernepleier, Master i folkehelse og spesialrådgiver ved Aldring og helse og prosjektmedarbeider/stipendiat; Ingrid Tøndel Medbøen, Master i nevrovitenskap, prosjektmedarbeider i NorKog ved Aldring og helse.

Kjernegruppedeltagere ved andre institusjoner er Eva Albertsen Malt, PhD, MD,

førsteamanuensis ved UiO og seniorrådgiver og leder for forskning ved voksenhabiliteringen ved Ahus, samt Kathrine Haggag, MD, Overlege og nevrolog ved nevrohabiliteringen, OUS Ullevål. Det vil være tre phd-stipendiater tilknyttet prosjektet i 6 år i 50% stilling hver. F.K.

(21)

21 Larsen og I.T.Medbøen ved Aldring og helse, og nevrolog Caroline Brun Helland ved Ahus.

Alle vil bidra i gjennomføringen av datainnsamlingen med organisering og undervisning i standardprosedyrer for prosjektet.

Konsensusgruppe for diagnose: Eva Malt, Kathrine Haggag og Anne-Brita Knapskog: MD, PhD og overlege ved hukommelsesklinikken ved OUS, Ullevål.

Referansegruppedeltagere: Jack Schjelderup: MD, spec. neur, Haukeland University Hospital; Heid Solheim, Authorized Social Educator, Habilitation Unit UNN. Bjørn Heine Strand, PhD, seniorforsker, ved Aldring og helse og Folkehelseinstituttet; Øyvind Kirkevold:

Professor ved Aldring og helse og NTNU-Gjøvik, og Mala Naik, PhD, MD, Haraldsplass Diakonale Sykehus and UiB.

Prosjektet har vært under planlegging siden 2014 og har kontakt med en rekke forskere og sterke forskergrupper nasjonalt og internasjonalt som ønsker å bidra til økt kunnskap innen dette feltet, både som bidragsytere med data og ved samarbeid for å besvare problemstillinger skissert i denne studien. Det er en god kombinasjon av forskjellig kompetanse på utredning og diagnostisering, basal medisinsk forskning, klinisk forskning, epidemiologisk forskning og habilitering av personer med utviklingshemning. Forskningsdeltagere som til nå har bekreftet ønske om å bidra på enkelte problemstillinger/publikasjoner er MD, PhD, Post doc Karin Persson, Aldring og helse; professor Linda Bergersen, UiO and Universitetet i København;

Professor Clive Ballard ved King’s College, London; PhD, MRCPsych, MSc, Reader in ID André Strydom ved UCL, London; Professor Hilde Nilsen, Dr. Ing, UiO and Ahus; Professor Tormod Fladby, MD, Ahus and UiO; Lise Cronberg Salem, MD, PhD, Rigshospitalet

Copenhagen; Nenad Bogdanovic MD, PhD, Karolinska Institutet, Stockholm; Overlege Anne-Brita Knapskog MD, PhD, OUS; fra Blodcellegruppa ved medisinsk biokjemi ved Ullevål, OUS: Enhetsleder Reidun Øvstebø, PhD og Forsker Kari Bente Foss Haug, PhD.

Siden DS er en relativt sjelden tilstand, vil internasjonalt samarbeid være avgjørende for å besvare problemstillinger som krever større kohorter. Noen problemstillinger søkes derfor belyst i samarbeid med internasjonale forskningsgrupper, og vi er invitert til å delta i et europeisk nettverk for forskning på DS og demens, som kalles Horizon21 Down Syndrome Consortium [6]. Nettverket involverer forskergrupper fra Sverige, Nederland, Frankrike, Spania, Storbritannia og Tyskland. Hensikten med nettverket er å skape en felles biobank og database med kliniske, epidemiologiske og molekylære data, med mål om å øke kunnskap om patogenesen ved AD og danne en basis for utvikling av evidensbaserte mål for

prevensjon/intervensjon, samt øke kunnskap om diagnose og prediksjon av debut for kognitiv svikt, demens og mortalitet blant eldre personer med DS. Downs syndrom- og demensstudien vil delta i og dra nytte av det europeiske nettverket.

4.4 Samarbeidende habiliteringsenheter/sykehus

Ved utgangen av desember 2020 har habiliteringsenheter (med kontaktpersoner) ved følgende sykehus inngått samarbeid om å samle data i Den norske Downs syndrom- og demensstudien:

1. Helse Bergen, Habiliteringsavdelingen for vaksne v/ Marianne Nielsen