2. Introduksjon (bakgrunn og kunnskapsstatus)
2.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen
3 2.1 Utredning og diagnostisering av demens hos personer med DS
De fleste personer med utviklingshemning hvor det er mistanke om demens, blir ikke utredet for sykdommen. En landsdekkende undersøkelse fra 2013 fant at kun 2 av 10 personer med utviklingshemning med mistanke om demens, ble utredet, mens for personer med DS ble 3 av 10 utredet [22].
I motsetning til i den generelle befolkingen, hvor det er anbefalte prosedyrer for utredning som følges ved mistanke om demens, brukes det i Norge og internasjonalt ulike prosedyrer og verktøy når personer med utviklingshemning utredes [2, 18-20]. Dette ble bekreftet for norske forhold i en deskriptiv undersøkelse utført av Aldring og helse i 2014 (ikke publisert).
Undersøkelsen ble sendt til alle landets habiliteringstjenester med spørsmål om prosedyrer og testverktøy som ble brukt ved utredning ved mistanke om demens blant personer med
utviklingshemning. Undersøkelsen viste store variasjoner i utredningsarbeidet og faggrupper som deltok. Det var ingen sammstemmighet i bruk av utredningsverktøy, og det ble
identifisert 29 ulike verktøy. For flere av voksenhabiliteringsavdelingene i
spesialisthelsetjenesten ble det kun benyttet enklere screeningverktøy, som ikke er gode nok til å kunne stille en faglig forsvarlig diagnose. Utredning av demens blant personer med utviklingshemning i Norge bør ifølge Nasjonal faglig retningslinje for demens, utføres i spesialisthelsetjenesten, og fortrinnsvis i habiliteringstjenesten [23].
Utvikling av standardiserte metoder er en forutsetning og et viktig grunnlag for
kvalitetssikring av utredning av demens hos personer med utviklingshemning/DS. I denne studien undersøkes en kombinasjon av utredningsverktøy; Et informantbasert
screeningverktøy for adaptive ferdigheter, Adaptiv demensscreening [24, 25]. Et testbatteri for klinisk diagnose, som kombinerer et informantbasert intervjuskjema med direkte observasjon og test av klient; The Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down's Syndrome and Others with Intellectual Disabilities (CAMDEX-DS). I tillegg kartlegges kognitive funksjoner, personlighet og atferdsendringer basert på medisinsk anamnese, differensialdiagnose og familiehistorie [26]. En hukommelsestest (Modified Cued Recall Test) som er tilpasset personer med utviklingshemning, og hvor studier viser at testen diskriminerer godt mellom personer med DS som har AD og de som ikke har AD[27]. Et informantbasert intervjuskjema for kartlegging av nevropsykiatriske symptomer på demens hos personer med DS; The Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome Scale (BPSD-DS) [28]. Valgte utredningsverktøy er satt sammen for å dekke ulike grader av utviklingshemning, at data kan samles inn fra både deltakere og informanter, og at de dekker adaptive, kognitive og nevropsykiatriske symptomer på demens hos personer med DS. De er også valgt ut ved at det er verktøy som er kjent i mange kommuner og i
spesialisthelsetjenesten, og at det er verktøy som brukes i prosjektets nettverk av europeiske samarbeidspartnere.
2.2 Biologiske markører og faktorer som påvirker sykdomsutviklingen
Utviklingen av Alzheimers sykdom (AD) skjer gradvis, og sykdomsprosessene i hjernen starter mange år før en kan oppdage kliniske symptomer [29]. AD regnes nå som et kontinuum med en asymptomatisk preklinisk fase med patologiske endringer i hjernen, en prodromal fase med mild kognitiv svikt og som gradvis progredierer mot mer alvorlig
Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien Dato 02.03.2021
4 kognitiv svikt og demens [30]. For å kunne utvikle og igangsette behandling med mål om å hindre eller utsette ankomst av kognitiv svikt og demens ved AD, trenger vi en bedre forståelse av linken mellom tidlige patologiske endringer i hjernen og senere ankomst av kliniske symptomer og demens.
2.2.1 Genetisk risiko
Forskning tyder på at den høye risikoen for AD hos personer med DS har sammenheng med genet for amyloid forløperprotein (APP), som er lokalisert på kromosom 21 [11]. Personer med DS har tre kopier av APP-genet i stedet for to, noe som fører til økt produksjon og nivå av amyloid-beta protein og akkumulering av store mengder amyloid i sentralnervesystemet, både som plakk i hjernevevet og i karveggene til hjernens mikrovaskulatur, noe som kalles cerebral amyloid angiopati [8, 31]. Amyloide plakk og nevrofibrillære floker som
hovedsakelig består av tau-protein, ledsaget av progressiv skade på og tap av nevroner, regnes som klassiske patologiske forandringer som kjennetegner AD. Studier har vist at amyloide plakk og nevrofibrillære floker trolig er allment blant voksne personer med DS ved 35-40 års alder [8], og trisomi 21 regnes nå som en genetisk form for AD i likhet med sjeldne genetiske former for AD med autosomal dominant arvegang [7, 11]. Mutasjoner i, eller duplikater av, APP-genet fører til tidligdebuterende AD (uavhengig av DS), og individer med en delvis trisomi 21 som ikke inkluderer APP, utvikler ikke AD og viser ikke amyloid patologi [32, 33]. Tre kopier av APP-genet og overproduksjon av amyloid-beta protein står derfor sannsynligvis sentralt i utviklingen av AD blant personer med DS. Det er imidlertid større variabilitet i det kliniske uttrykket av AD hos personer med DS, sammenlignet med familier hvor kun APP-regionen på kromosom 21 er duplisert [7, 34]. Dette tyder på at også andre faktorer enn APP-genet er med på å påvirke prosesser som er relevante for utviklingen og debut av demens hos personer med DS. Dette kan være genetiske, kliniske og miljømessige faktorer [11]. Bedre kunnskap om faktorer som påvirker sykdomsutvikling kan gi viktig informasjon om mulig forebyggingspotensiale og behandling.
2.2.2 Mulig å forebygge sykdomsutvikling til tross for høy genetisk betinget risiko?
Preliminære data fra den generelle populasjonen tyder på at det kan være mulig å hindre eller bremse debut av demens ved å håndtere modifiserbare risikofaktorer som kardiovaskulær sykdom og livsstilsfaktorer [35]. En fersk studie publisert i Jama Neurology viste at tidlig debuterende epilepsi og multimorbiditet var assosiert med tidligere demensdiagnose blant personer med DS [36]. Om forebygging er mulig blant personer med DS er ikke kjent, men det vil likevel være viktig å avdekke faktorer som kan utsette debut og progresjon av demens.
Søvnapne og flere komorbide tilstander ved DS kan behandles. Økt medisinsk fokus på diagnostikk og behandling av disse kan vise seg å ha flere positive langtidseffekter enn tidligere antatt [36].
2.2.3 Genomvide analyser
I tillegg til APP, spiller trolig en tredje kopi av en rekke andre gener på kromosom 21 en rolle ved utviklingen av AD blant personer med DS [11]. Genvarianter på andre kromosomer kan også virke inn, og overlappe med varianter som forklarer den høye arveligheten for sporadisk AD i den generelle populasjonen [37, 38]. Den sterkeste genetiske risikofaktoren for AD i den generelle populasjonen, ε4-allelet av apolipoprotein E (apoE), er assosiert med høyere nivå av amyloid-beta avsetning, tidligere debut og økt risiko for AD hos personer med DS [39-41].
Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien Dato 02.03.2021
5 Det siste tiåret har genomvide assosiasjonsstudier hatt stor suksess i å avdekke genetiske faktorer assosiert med AD i den generelle populasjonen [42-44], men slike studier har ikke blitt gjennomført i stor skala ved DS. Siden DS er en relativt sjelden tilstand, vil internasjonalt samarbeid være avgjørende for å gjennomføre genomvide analyser. For å oppnå en
tilstrekkelig stor populasjon med statistisk styrke til å kunne detektere potensielle kausale gener involvert i patogenesen for AD blant personer med DS, har europeiske
forskningsgrupper gått sammen og dannet Horizon21 Genetics Consortium, som del av det europeisk nettverk som kalles Horizon 21 Down Syndrome Consortium [6]. Genomvide analyser vil åpne en unik mulighet til å utforske risikofaktorer og beskyttende faktorer både på og utenfor kromosom 21, og utlede ny kunnskap som kan ha stor betydning for utvikling og fremtidig utprøving av medisiner som optimalt sett kan stoppe sykdomsutvikling både for personer med DS og befolkningen for øvrig.
2.2.4 Markører i blod
Etablerte biomarkører for sporadisk AD innebærer måling av CSF-konsentrasjoner av proteinene som reflekterer AD-patologi, nemlig amyloid-beta 42 (Aβ42), fosforylert tau (p-tau) og totalt tau (t-(p-tau) [45]. Selv om CSF trolig er den mest ideelle kroppsvæsken for å identifisere biomarkører for prosesser som har med hjernen å gjøre, har blod åpenbare fordeler. Blodprøvetaking er mindre invasivt og lett tilgjengelig i de fleste kliniske settinger.
Det er imidlertid utfordringer ved å identifisere biomarkører knyttet til hjernepatologi i perifert blod. Blod-hjerne barrieren begrenser transport av proteiner mellom hjernevev og blodbanen, og de små mengdene som slipper gjennom kan være vanskelig å identifisere i havet av alle blodets komponenter, og eksponeres for degradering av enzymer i
blodstrømmen. Mange av utfordringene kan overvinnes, og takket være nylig implementering av ultrasensitive måleteknologier i akademiske og kliniske laboratorier, utforskes nå Aβ42, p-tau og t-p-tau og andre proteiner som potensielle blod-baserte biomarkører [45-51]. Slike metoder er høyst relevant å utforske i blod fra personer med DS. Et annet protein som i likhet med tau har strukturell funksjon i nevroner, nevrofilament light (NfL), har nylig vist seg som den første robuste blod-baserte biomarkøren for nevrodegenerative lidelser [45], inkludert blant personer med DS [52, 53]. En ny studie publisert i Lancet Neurology viste at
konsentrasjon av NfL i plasma kan med høy sensitivitet og spesifisitet avdekke prodromal AD og demens hos voksne personer med DS [52]. For å bekrefte funnene trengs longitudinelle studier hvor det undersøkes om endringer i biomarkører i blod over tid er assosiert med nevropatologisk og klinisk progresjon.
I jakten på biomarkører i perifert blod som kan speile prosesser i hjernen, har såkalte ekstracellulære vesikler nyttige egenskaper, blant annet ved at de kan krysse blod-hjerne barrieren. Ekstracellulære vesikler er små membrankledde pakker med proteiner, lipider og nukleisyrer (som RNA og mitokondrielt DNA), som blir sendt ut fra cellene våre, og som kan være en kilde til informasjon om cellene de kommer fra [54]. Vesiklene kan isoleres fra blod, og markører på overflaten relatert til cellulær opprinnelse gjør at man kan bruke antistoffer til å selektere ekstracellulære vesikler fra en spesifikk celletype, som for eksempel nerveceller.
På den måten kan relevante molekyler fra nerveceller som har havnet i blodstrømmen oppkonsentreres. Studier viser at slike «nevronberikede» ekstracellulære vesikler isolert fra plasma er en lovende kilde til biomarkører for AD, hvor blant annet Aβ42, p-tau og t-tau har blitt detektert i høye konsentrasjoner [55, 56]. I tillegg til amyloid og tau, er markører for
Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien Dato 02.03.2021
6 andre patologiske prosesser som kan bidra til nevrodegenerasjon og utvikling av demens rapportert hos personer med DS, som oksidativt stress og inflammasjon [53, 57].
2.2.5 Bildeteknikker
Bildeteknikker som MR eller CT er vanlige og nyttige verktøy for å forstå patogenesen ved demensutvikling i relasjon til kliniske symptomer i generelle populasjonen. EEG brukes noen ganger. Imidlertid vurderes ofte disse metodene som for krevende å gjennomføre for personer med utviklingshemning og brukes mer sjelden, selv om det vil kunne gi viktig informasjon for å stille rett diagnose og ekskludere alternative årsaker til symptomene som har forårsaket mistanke om demens [58, 59]. Flere studier har ved bruk av billedteknikker demonstrert likheter ved patologiske og strukturelle hjerneendringer blant personer med DS, andre sjeldne former for AD og sporadisk AD i den generelle populasjonen [60, 61], men den kliniske relevansen ved bruk av disse blant personer med DS må etableres i longitudinelle studier. MR har tradisjonelt sett blitt regnet som bedre enn CT, men med nyere CT maskiner vil bildene være av god nok kvalitet til å vurdere strukturelle hjerneforandringer, vaskulære forandringer og mikroblødninger, gitt at man har tatt bilder i tre plan [58]. CT regnes som mindre krevende enn MR, noe som er spesielt viktig for personer med utviklingshemning.
2.2.6 Er det sammenheng mellom immunfunksjon og inflammatoriske sykdommer og utvikling av demens blant personer med DS?
Personer med DS har redusert immunfunksjon [62-65], og forekomsten av inflammatoriske og immunrelaterte sykdommer er høyere enn i den generelle befolkningen [3, 66, 67]. I tillegg er forekomst av epilepsi høy, og øker fra anslagsvis 2 – 6 % i barneårene til 12 – 46 % hos dem over 50 år [68]. Anfallsdebut ser ut til å fordele seg trifasisk, med hyppigere debut i tidlig barndom, i 30-årene og etter 50-årsalderen [69]. Den vanligste formen i voksen alder kalles senil myoklon epilepsi, og sent debuterende anfall settes gjerne i sammenheng med
nevropatologiske forandringer som ved AD [70-72]. Nyere studier tyder på at det kan
foreligge en sammenheng mellom dysfunksjon av immunsystemet og epilepsi i den generelle befolkningen [73]. Det er imidlertid ukjent om epilepsi hos personer med DS kan knyttes til bakenforliggende immunologiske mekanismer. Når det gjelder relasjonen mellom
immundysfunksjon, epilepsi og demens ved DS kan kjønnshormonenes immunmodulerende effekter tenkes å være av betydning [74-77]. En metaanalyse tyder på at biotilgjengeligheten av kjønnshormoner kan være knyttet til patogenesen ved AD [78], og genetiske
polymorfismer i cytokrom P450 enzymer knyttet til kjønnshormonomsetningen synes å ha betydning for demensutvikling både i den generelle befolkningen og hos personer med DS [79-82]. Økt kunnskap om sammenhengen mellom immunsystemet, epilepsi og demens kan ha direkte terapeutiske implikasjoner for personer med DS, som økt medisinsk fokus på diagnostikk og behandling av autoimmune sykdommer, vurdering av hormonell
substitusjonsbehandling hos begge kjønn og valg av antiepileptisk medikasjon [83].
2.2.7 Påvirker kjønn debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS?
Til nå er det ikke avdekket kjønnsforskjeller i demensforekomst blant personer med DS [12, 84]. Vi vet mindre om det er kjønnsforskjeller i debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS, men som kan være verdifull kunnskap for utredning og diagnostisering.
Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien Dato 02.03.2021
7 2.3 Oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose
Statlige tilsyn og undersøkelser dokumenterer til dels store avvik og utilstrekkelige tjenester til personer med utviklingshemning. Det er mangel på grunnleggende kunnskap blant personalet og manglende koordinering og kvalitetssikring av tjenestene i kommunene [85, 86]. Tjenestene er trolig ikke i samsvar med de standarder som forventes innfridd av norske myndigheter [23, 87, 88].
Virksomheter som yter tjenester til personer med utviklingshemning, skal jamfør Nasjonal faglig retningslinje om demens legge til rette for at det ytes personsentrerte helse- og omsorgstjenester. Helse- og omsorgspersonellet skal gjennom personsentrert omsorg og behandling å legge til rette for at den enkelte får dekket sine individuelle rettigheter, preferanser og behov. Det skal være en balanse mellom tjenestebehov og tjenesteyting.
Manglende dokumentasjon på status og forløp for personer med DS, gjør at vi mangler
kunnskap om hvilke tiltak og metoder for oppfølging som bør ytes, hva som har best effekt på sykdomsforløpet, og hva som kan ha forebyggende potensiale. Norge er ikke i noen
særstilling, og et internasjonalt forskermøte i Scotland i 2016, om status vedrørende demens og personer med utviklingshemning, anbefalte mer forskning på områder som psykiatriske- og atferdsmessige symptomer ved demens, effekten av tiltak som ikke involverte
farmakologiske tiltak, og bruk av ulike tjenestemodeller [89].
2.4 Relevans og nytteverdi
I de senere år har oppmerksomhet om demens blant eldre økt. Dette har resultert i større innsats på mange områder både nasjonalt og internasjonalt [35, 90, 91], men ikke i samme grad for personer med utviklingshemning. Selv om andelen personer med utviklingshemning ikke utgjør mer enn 1-3% av befolkningen [92], er det nå langt flere enn for bare få tiårsiden som blir eldre og opplever å få demens, særlig blant personer med DS [93]. WHO har påpekt mangler ved pasientforløp for personer med utviklingshemning hvor det er mistanke om demens. De anmoder medlemslandene om å utvikle og legge til rette for pasientforløp, som innebefatter utredning for diagnose og oppfølging, som er tilpasset deres spesielle behov, og leveres etter forsvarlige metoder som er lett tilgjengelige [90].
Nasjonal faglig retningslinje om demens fastslår at personer med utviklingshemning med mistanke om demens som hovedregel bør utredes i spesialisthelsetjenesten, fortrinnsvis i habiliteringstjenesten. Alle landets habiliteringsenheter inviteres til å bidra med rekruttering av deltagere og innsamling av data til denne studien. Planleggingen, utførelsen og resultatene av forskningsprosjektet vil dermed bidra til økt bevissthet og ha en viktig rolle i arbeidet med en standardisering for utredning og diagnostisering av demens blant personer med
utviklingshemning i norsk spesialisthelsetjeneste. Det finnes ikke et nasjonalt register eller oversikt over personer med DS i Norge. Ved å rekruttere deltagere blant personer med DS som allerede er pasienter ved en voksenhabiliteringsenhet i spesialisthelsetjenesten, vil vi være sikre på at de som forespørres har DS, at de vil få informasjon på en adekvat måte, og at undersøkelsene utføres av høyt kompetente fagpersoner.
Demens er en sykdom med kompliserte underliggende sykdomsmekanismer og som ofte har en «snikende» utvikling over tid. Dette betyr at selv for familier som erfarer demens og får
Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien Dato 02.03.2021
8 god informasjon av helsepersonell, vil sykdommens årsaker og hva den innebærer for den enkelte ikke nødvendigvis være noe som kan forklares eller forstås fullt ut. Dette prosjektet vil bidra til økt oppmerksomhet og kunnskap om demens hos personer med DS for pårørende og andre nærpersoner, og vil på den måten ha stor nytteverdi både for pasienter, deres
pårørende og helse- og omsorgstjenestene. Videre vil kommunene få bedre forutsetninger til å legge til rette for faglig forsvarlige tjenester basert på resultater fra dette prosjektet. Selv om det her spesielt vil fokuseres på demens hos personer med DS, vil de fleste resultater ha overføringsverdi for personer med utviklingshemning generelt, samt personer med nedsatt funksjonsevne eller kommunikasjonsvansker som ikke skyldes en utviklingshemning.
Den store variasjon i debutalder, presentasjon og progresjon av demens hos personer med DS, tyder på at noen individer har høyere risiko, mens andre kan være mer beskyttet mot tidlig ankomst av kliniske symptomer og alvorlig demens [11]. På grunn av den svært høye risikoen for demens og utvikling av AD-patologi fra ung alder, utgjør personer med DS en populasjon hvor intervensjonsstudier med mål om å utsette eller hindre AD bør vurderes [6]. Foreløpig har individer med DS ofte blitt ekskludert fra kliniske studier, delvis på grunn av intellektuell funksjonshemning og andre komorbiditerer, men også fordi det har vært mangel på
biomarkørdata og validerte mål for klinisk progresjon i denne populasjonen [6].For å kunne utvikle og igangsette behandling er det behov for lett tilgjengelige og minimalt invasive biomarkører som kan detektere og monitorere sykdomsforandringer i hjernen i tidlig fase, samt gode og sikre metoder for utredning og oppfølging av kognitive og nevropsykiatriske symptomer, funksjonell status og komorbiditet hos personer med DS i helsetjenesten.
Til tross for at personer med DS er genetisk predisponert for å utvikle AD-patologi, er dette en understudert gruppe hvor det ikke er utviklet spesielle prosedyrer for screening eller oppfølging i forhold til mulig demensutvikling. Her vil dette prosjektet kunne bidra til en vesentlig utvikling.
Personer med DS utgjør en ideell populasjon for å studere utvikling av tidlige patologiske prosesser i den prekliniske fasen av AD, før kliniske symptomer oppstår. Forskning i dette prosjektet kan derfor gi ny og viktig kunnskap om årsaksmekanismer som kan bidra til utvikling av behandling for å hindre eller utsette debut av kognitiv svikt og demens, ikke bare for personer med DS, men for alle som er i risiko for å utvikle AD.
3. Forskningsformål og problemstillinger
Formålet med dette prosjektet er økt kunnskap om demens hos personer med DS med fokus på forebyggende faktorer, utredning og diagnostisering, biologiske markører, faktorer som påvirker sykdomsutviklingen, samt oppfølging og tjenestetilbud etter diagnose.
3.1 Utredning, diagnostisering og forebygging (arbeidspakke 1)
• Er norsk versjon av Adaptive Behaviour Dementia Questionnaire (ADS) er et valid og reliabelt screeningverktøy for demens blant personer med DS?
• Gir diagnoseverktøyet The Cambridge Examination for Mental Disorders of Older People with Down’s Syndrome and Others with Intellectual Disabilities II
(CAMDEX-DS II) samme resultat ved utreding gjennomført av personell med nødvending spesialkompetanse, men med ulik helsefaglig bakgrunn? - En undersøkelse av inter-rater reliabilitet
Forskningsprotokoll Den norske Downs syndrom- og demensstudien Dato 02.03.2021
9
• Er The Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia in Down Syndrome Scale (BPSD-DS) et valid og reliabelt verktøy for nevropsykiatriske symptomer ved utredning av demens blant personer med DS?
• Hva kjennetegner nevropsykiatriske symptomene hos personer med DS i en
preklinisk, prodromal og klinisk fase av demenssykdommen, og kan nevropsykiatriske symptomer være en markør for tidlige tegn på demens?
• Er det endringer i adaptive ferdigheter hos personer med DS i en preklinisk og prodromal fase av demenssykdommen som kan være markør for tidlige tegn på
• Er det endringer i adaptive ferdigheter hos personer med DS i en preklinisk og prodromal fase av demenssykdommen som kan være markør for tidlige tegn på