2. Literature Review
2.8 The Management Control Systems Package
La préparation de ce composé clé reprend les travaux de Li40. Cet hémiaminal bicyclique est obtenu à
partir du 6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-6-déoxy-D-glucopyranose (azidolactol), lui-même issu de l-D- glucopyranoside de méthyle.
L azidola tol a été largement étudié et décrit dans la littérature41. La stratégie de synthèse que nous
avons retenu ici repose sur les travaux de Kunwar41. Elle està as eàsu àl ou e tu eà gios le ti eàduà
2,3-di-O-benzyl-4,6-O-benzylidène--O-glucopyranoside de méthyl obtenu à parti à deà l -D- glucopyranoside de méthyle uiàpe etàd a oi àl h d o leàli eàe àpositio à .à
1. Synthèse du 6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-6-déoxy-D-glucopyranose (azidolactol)
La première étape de cette séquence consiste en la protection sélective des hydroxyles en position 4 et 6 deà l-D-glucopyranoside de méthyle par un groupement benzylidène42. La réaction a été o duiteà da sà l a to it ileà à °C,à e à p se eà deà di th la talà deà e z leà età d a ideà camphorsulfonique. Le 4,6-O-benzylidène--D-glucopyranoside de méthyl 1 a été isolé avec un rendement de 85% après précipitation dans le pentane (Schéma 50).
L a talà1 a ensuite été engagé dans une réaction de protection des hydroxyles libres en position 2 et 3 sousà fo eà d the sà deà e z le. Cette réaction a été conduite dans le DMF à température a ia teàe àp se eàdeà o u eàdeà e z leàetàd h d u eàdeàsodiu 43. Après une nuit de réaction,
le 2,3-di-O-benzyl-4,6-O-benzylidène--D-glucopyranoside de méthyl 2 a été isolé après précipitation da sàl ther de pétrole avec un rendement de 72% (Schéma 50).
L ou e tu e régiosélective du groupement 4-6-O-benzylidène44pe etàd o te i àl h d o leàli eàe à
position 6. Cette réaction a été conduite à 45°C dans un mélange DCM/Et2O (1/1), en présence
d álCl3 et de LiAlH4. Après 3h de réaction, le 2,3,4-tri-O-benzyl--D-glucopyranoside de méthyl 3 a été
isolé avec un rendement de 62% (Schéma 50).
41T. K. Chakraborty, S. Ghosh, S. Jayaprakash, J. A. R. P. Sharma, V. Ravikanth, P. V. Diwan, R. Nagaraj, A. C. Kunwar, J. Org. Chem. 2000, 65, 6441.
60
Schéma 50 : Synthèse du 2,3,4-tri-O-benzyl--D-glucopyranoside de méthyl41
L i t odu tio àdeàl azotu eàe àpositio à àa été réalisée en deux temps ; une réaction de tosylation a pe isàd a ti e àl hydroxyle libre puis u àd pla e e tàpa àl azotu eàdeàsodiu aàpe isàd i t odui eà l azotu eàe àpositio à 45.àL a ti atio àdeàl al oolàsous forme de tosylate a été conduite à température
ambiante dans la pyridine en présence de chlorure de tosyle. Après une nuit de réaction, le composé tosylé 4 a été isolé après purification sur gel de silice avec un rendement de 81% (Schéma 51). Il a ensuite été engagé dans une réaction de substitution nucléophile dans le DMF à 80°C en présence d azotu eà deà sodiu .à Leà 6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-6-déoxy--D-glucopyranoside de méthyl 5 a été isolé après purification sur gel de silice avec un rendement de 86% (Schéma 51).
Schéma 51 : Synthèse du 6-azido-6-déoxy-2,3,4-tri-O-benzyl--D-glucopyranoside de méthyl45
L azotu e ayant été introduit en position 6, la position anomérique a ensuite été déprotégée afin d o te i àl azidola tolàsouhait .
42N. K. Richtmeyer, Academic Press Inc., 1962. 43
P. Grice, S. V. Ley, J. Pietruszka, H. W. M. Priepke, S. L. Warriner, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1997, 1, 351. 44A. Lipták, I. Jodál, P. Nánási, Carbohydrate Res., 1975, 44, 1.
61 La déprotection du groupement méthoxy en position anomérique est une étape qui peut se révéler délicate. álo sà u ilà aà t à d o t à pa à Lià ueà l utilisatio à d a ideà hlo h d i ueà o duisaità à l azidolactol voulu avec des faibles rendements40, Wong a réalisé cette déprotection avec de bons
rendements en deux étapes. U eàp e i eà tapeàd a tol seàsui iàd u eàd sa t latio àont ainsi été réalisées pou à g e àl h d o leàli eàe àpositio àa o i ue46. 42
Laà a tio à d a tol seà aà t à o duiteà da sà leà di hlo o tha eà à 0°C,à e à p se eà d a h d ideà a ti ueàetàd acide sulfurique. Un suivi rigoureux de la réaction par CCM a été nécessaire à cause de la sensibilité des éthers de benzyle aux conditions acides utilisées. Après 2h de réaction, le 1-O- acétyl-6-azido-2,3,4-tri-O-benzyl-6-déoxy-D-glucopyranose 6 a été isolé avec un rendement de 95% (Schéma 52). Le composé 6 a ensuite été engagé dans une réaction de désacétylation conduite à température ambiante dans le méthanol en présence de sodium. Après 1h de réaction, le milieu a été neutralisé avec de la résine Amberlite®àI‘ àetàl azidola tolà7 a été isolé avec un rendement de 97% après purification sur gel de silice (Schéma 52).
Schéma 52 : S th se de l’azidola tol
L azidola tolàaàai sià t ào te uàe àseptà tapesà àpa ti àdeàl -D-glucopyranoside de méthyle avec un rendement global de 24%.
2. Synthèse de l’hémiaminal bicyclique 8
L azidola tolà7 a permis àl uipeàdeàLi d a de àau àazépanes tétrahydroxylés, notamment par une étape d h d ogénation pallado-catalysée suivie d u eàa i atio à du t i e40. Cependant, de faibles e de e tsà o tà t à o te us.à U eà d e z latio à pa tielleà ouà totaleà peutà t eà à l origine de ce résultat (Schéma 53).
40H. Li, Y. Zhang, P. Vogel, P. Sinay, Y. Bleriot, Chem. Commun. 2007, 183. 45M. Ghosh, R. G. Dulina, R. Kakarla, M. J. Sofia, J. Org. Chem., 2000, 65, 8387. 46
62
Schéma 53 : Synthèse de l’az pa e t t ah d o l . 40
Conditions utilisées : (a) Pd(OH)2/C, Et3N, H2, MeOH, (b) PPh3, THF anhydre, (c) NaBH3CN, HCl 1M dans AcOH, tamis moléculaire 4Å, MeOH, 23% deux étapes (conditions a) 87% deux étapes (conditions b)
Une stratégie alternative peut être envisagée et eposeà su à l utilisatio à d u eà a tio à ta de à deà Staudinger aza-Wittig47,48. Cette méthode a été décrite pa àl uipeàdeàXieàpou àlaàs nthèse de sucres aza- ou o esà SáCs à à pa ti à d u à p u seu à azidoald h deà Schéma 54)49. Dans cette réaction, l utilisatio àdeàlaàt iph lphosphi eàsuppo t eàpe etàdeàs aff a hi àd u eà tapeàdeà pu ifi atio à délicate à cause de la sensibilité de la diimine formée vis-à- isà deà l a idit à deà laà sili e, et de la p se eàdeàl o deàdeàt iph lphosphi e.ààU eàsi pleàfilt atio àe àfi àdeà a tio àpe etàd isole à le produit souhaité (Schéma 54). 43
Schéma 54 : Utilisation d’u e a tio de Staudi ge aza-Wittig pour la synthèse de SACs par Xie49
Cette méthode a été employée dans notre cas. La réaction a été conduite dans le THF distillé en p se eàdeàt iph lphosphi eàsuppo t eà à °Càpe da tàu eà uit.àL h ia i alà i li ueà8 a été isolé avec un rendement de 98% après purification sur gel de silice (Schéma 55). La réaction domino de Staudinger aza-Wittig passe dans un premier temps par un phosphazène via la réaction de Staudinger. Après élimination de diazote, un iminophosphorane intermédiaire est alors formé, qui agitàsu àl aldéhyde auà o e àd u e a tio àd aza-Wittig intramoléculaire pour former une imine.
40H. Li, Y. Zhang, P. Vogel, P. Sinaÿ, Y. Blériot, Chem. Commun. 2007, 183. 47
S. Bräse, C. Gil, K. Knepper, V. Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed., 2005, 44, 5188. 48Y. G. Gololobov, I. N. Zhmurova, L. F. Kasukhin, Tetrahedron, 1981, 37, 437. 49M. Ménand, J.-C. Blais, J.-M. Valéry, J. Xie, J. Org. Chem., 2006, 71, 3295.
63 I i,à etteài i eàestàe à uili eàa e àl h ia i alà i li ueà8 qui est la forme la plus stable (Schéma
55).44
Schéma 55 : Mécanisme de la réaction de Staudinger-aza-Wittig su l’azidola tol
La structure deà l h ia i alà i li ueà 8 a été confirmée par RMN du proton et du carbone. Un signal à 5,01 ppm correspond au proton en position 7, qui se situe en deàl azoteàetàdeàl o g e.àSi l i i eà li ueà a aità t à o te ue,à eà sig alà seà t ou e aità ers 7,5 ppm. Le signal du carbone qui porte ce proton se situe à seule e tà , àpp ,àalo sà ueàda sàleà asàdeàl i i eà li ue,à e carbone d i i eàde aitàseàsitue à e sà àpp à Figure 16).
Figure 16 : Structure de l’i i e li ue et de l’h ia i al i li ue
Ce type dh ia i alà i li ueàaàd j à t ào se lo sàdeàlaàs th seàd az pa esàpol h d o l s. Wong50 a décrit un équilibre entre l h ia i alà 2.3 et l i te diai eà i li ueà 2.4 lors de l h d og ation catalytique du 6-azido-6-déoxygalactopyranose. La présence de ces deux espèces peutàs expliquer pa àlaàd sh d atatio ài t a ol ulai eàdeàl h ia i alà2.3 (Schéma 56)50. Fuentes a
aussi observé des hémiaminals bicycliques 3.3 lo sàdeàlaàs th seàd az panes polyhydroxylés 3.4 par un traitement basique sur des sucres (Schéma 56)51. 45
50
F. Morís-Varas, X.-H. Qian, C.-H. Wong, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7647.
50
F. Morís-Varas, X.-H. Qian, C.-H. Wong, J. Am. Chem. Soc., 1996, 118, 7647.
64
Schéma 56 : Hémiaminals bicycliques observés par Wong50 et Fuentes51
3. Conformation de l’hémiaminal bicyclique 8
La conformation attendue pour ce composé est de type 1C
4. Fuentes51 a observé que les constantes
de couplage J5,6 = 0 Hz et J5,7 = 1 Hz sont en accord avec la conformation de type 1C4.
Une étude RMN deàl h ia i alà i li ueà 8 aà t à alis eàpa àl uipeàduà Pr. Jiménez-Barbero à Bilbao. Les angles dièdres52 ont été déterminés et donne accès aux constantes de couplage
théoriques qui ont pu être comparées avec les constantes de couplage expérimentales observées. La conformation de cet hémiaminal bicyclique 8 est de type 1C4 et ses trois hydroxyles libres sont trans-
diaxiaux comme dans le cas du lévoglucosan. Le spectre RMN 1H obtenu deàl h ia i alà i li ueà8 est très caractéristique (Figure 17).
52
65
Figure 17 : Spectre RMN 1H de l’h ia i al i li ue 46
En conclusion, lh ia i alà i li ueà 8 cible a été obtenu en huit étapes à pa ti à deà l-D- glucopyranoside de méthyle avec un rendement global de 24%.