2. Literature Review
2.4 The Beyond Budgeting Model
1. Synthèse d’analogues de lactames
L uipeàdeàMu ph 32 a mis au point une méthode de synthèse de dérivés d a ides -glucuroniques
qui repose sur la formation de lactames bicycliques intermédiaires. Lutilisatio àd u àa ideàdeàLe isà au cours de la réaction de glycosylation intramoléculaire favorise la participation anchimérique de l a ideàouàdeàl a ideàe àpositio à , qui, u eàfoisàpi g àpa àl azotu eàdeàsodiu ,à o duitàau àla ta esà -azido sélectivement.à Cetteà assista eà a hi i ueà està à l o igi eà deà laà fo atio à d u à intermédiaire bicyclique de type 1,6-anhydro (Schéma 41)32. 35
Schéma 41 : S th se de l’-glycoside 16.1 par Murphy32
55 Daut es la ta esào tàai sià t às th tis sàpa àMu ph à àpa ti àd a ideàglu u o i ueà etàsaàfo eà- azido àg e,ài iàaussi,à àu eà atal seàauà hlo u eàd tai 33. Cette méthode a notamment permis la
synthèse du lactame 17.1 (Schéma 42)33.
Schéma 42 : Synthèse du lactame 17.1 e p se e de hlo u e d’ tai 36
Les auteurs ont également exploré une voie de synthèse de la D-glucurono-6,3-lactone préparée en deux étapes à partir du -1-azido-2,3,4-tri-O-acétylglucopyranuroate de méthyle. Une réaction d a i atio à du t i eàpermet ensuite d a de àau lactame 18.1 (Schéma 43)33.
Schéma 43 : S th se d’u la ta e à pa ti d’u e la to e , -anhydro
2. Le thiolévoglucosan et ses dérivés
Une autre classeàd a aloguesàduàl oglu osa a également été développée, le thiolévoglucosan et ses dérivés, où un des oxygènes de la fonction acétale a été remplacé par un atome de soufre. Cerny34 a décrit la synthèse du thiolévoglucosan 19.1 en quatre étapes à partir du 1,2,3,4-tetra-O-
acétyl-6-O-tosyl--D-glucopyranose avec un rendement global de 32% (Schéma 44). D aut esàd i sà tels que le 1,6-anhydro-5-thio-D-altrose et le 1,6-anhydro-5-thio-L-altrose ont été décrits par Uenishi35.à I i,à està l ato eà d o g eà e do li ueà duà leà p a oseà uià aà t à substitué par un atome de soufre. (Schéma 44).
33
C. Loukou, M. Tosin, H. Müller-Bunz, V. Murphy, Carbohydr. Res., 2007, 342, 1953-1959.
34M.àBudesi sk ,àJ.àPolako a,àM.àHa e iko a,àI.àCisao a,àT.àT ka,àMàČe ,àCollect. Czech. Chem. Commun. 2006, 71, 311-336. 35J. Uenishi, H. Ohmiya, Tetrahedron, 2003, 59, 7011-7022.
56
Schéma 44 : Exemple de synthèse du thiolévoglucosan proposée par Cerny34 et synthèse asymétrique du 1,6-anhydro-5-thio-d-altrose et du 1,6-anhydro-5-thio-l-altrose par Uenish358
3. Anhydrosucres mimes du L-fucose
Laàs th seàd u àa h d osu eàdo tàlaà o fo atio à i li ueà i eàpa faite e tàleàL-fucose a été développée par l uipeà deà Fleet afin de comprendre le rôle de ce sucre immunodominant (L- fucose)36.àLesàauteu sào tà gale e tàd o t àl i po ta eàdeàlaà onfiguration des trois hydroxyles
pour la reconnaissance enzymatique37 (Figure 15).Da sàl opti ueàdeàd eloppe àdeà ou eau à i esà
du L-fucose, cesà esà auteu sà o tà isà auà poi tà laà s th seà d h ia i alsà i li ues,à do tà lesà structures pourraient présenter un intérêt thérapeutique36 (Figure 15). Ils ont également exploité des a tio sà d a i atio à du trice et de N-alk latio à su à l azoteà e do li ueà duà i leà 21.1 pour fournir les dérivés N-acétyl 23.1, N-butyl 25.1, et N-benzyl 24.1 correspondants (Figure 15)36. 37
Figure 15 : Structures du L-fucose et de son mime anhydrosucre synthétisé par Fleet37
34M.àBudesi sk ,àJ.àPolako a,àM.àHa e iko a,àI.àCisao a,àT.àT ka,àMàČe ,àCollect. Czech. Chem. Commun. 2006, 71, 311-336. 35
J. Uenishi, H. Ohmiya, Tetrahedron, 2003, 59, 7011-7022.
36A. R. Beacham, K. H. Smelt, K. Biggadike, C. J. Britten, L. Hackett, B. G. Winchester, R. J. Nash, R. C. Griffiths, G. W. J. Fleet, Tetrahedron Lett., 1998, 39, 151-154.
37A. R. Beacham, K. Biggadike, H. E. Taylor, L. Hackett, B. G. Winchester, D. J. Watkin, G. W. J. Fleet, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1994, 2001.
57 La synthèse de mimes azotés de L-fucose, substitués en deàl azote au niveau du pont, a également t àd elopp eàpa àl uipeàdeàFleet38auà o e àd une réaction de bromation radicalaire appliquée
au bicyclique peracétylé 26.1. Le dérivé bromé obtenu permet l i t odu tio àdeàdifférentes fonctions en deàl azoteà(Schéma 45). 38
Schéma 45 : Synthèse de mimes de L-fucose azotés38
II. Objectifs
Les dérivés 1,6-a h d oàpe ette tàd a de à àu àg a dà o eàdeàgl osides,àgl o o jugu sàouà iminosucres fonctionnalisés et ont été largement explorés. Peu de travaux ont été réalisés sur leurs analogues azotés malgré un potentiel biologique et synthétique. Le premier objectif de cette thèse a o sist à à tudie à laà fo tio alisatio à d h ia i alsà i li uesà da sà leà utà d a de à à deà nouveaux iminosucres C-glycosides. Cela a nécessité la mise au point d une voie de synthèse rapide etàeffi a eàd u l h ia i alà i li ueà i leà B à partir du D-glucose. Cette stratégie repose sur la
58 s th seà d u à azidola tolà A, lui-même d i à d u à su eà et fonctionnalisé sur les positions 1 et 6 (Schéma 48). 39
Schéma 48 : St at gie de s th se de l’h ia i al i li ue B e visag e
La structure de l hémiaminal bicyclique B est assez semblable à celle du lévoglucosane, avec le e pla e e tà deà l o g eà duà po tà a talà pa à u à ato eà d azote.à Il nous a donc paru judicieux d e isage àla fonctionnalisation et la modification de la stéréochimie des hydroxyles de ce composé bicyclique. Après hydrolyse de la liaison hémiacétale de ces structures bicycliques fonctionnalisées, une bibliothèque de nouveaux azépanes C-glycosides puis de nouvelles pipéridines C-glycosides pourrait alors être obtenue (Schéma 49).
Pour réaliser ces diverses réactions de fonctionnalisation sur les hydroxyles, une étape clé de prote tio à deà l ato eà d azoteà endocyclique a alors été envisagée pour sta ilise à l h ia i alà bicyclique. Il nous a alors semblé i t essa tàd e isage àplusieurs types de groupements protecteurs pour étudier son influence sur la réactivité et laàsta ilit àdeàl h ia i alà i li ue, mais surtout sur la régiosélectivité des réactions de fonctionnalisation desà h d o les.à Puis,à l h d ol seà du pont hémiaminal avec divers nucléophiles devrait conduire à de nouveaux iminosucres C-glycosides (Schéma 49).
Schéma 49 : St at gie de fo tio alisatio de l’h ia i al i li ue e visag e
La deuxième partie de ce travail a consisté à valoriser cet hémiaminal bicyclique en étudiant son potentiel biologique. Pour cela, l i t odu tio à deà ha esà alk lesà deà diff e tesà taillesà su à l azoteà endocyclique peut être une stratégie i t essa teàda sàleà utàd a de à de nouveaux inhibiteurs potentiels de glycosidases ou à des chaperons moléculaires. 40
38K. H. Smelt, A. J. Harrison, K. Biggadike, M. Müller, K. Prout, D. J. Watkin, G. W. J. Fleet, Tetrahedron Lett., 1999, 40, 3259-3262.
59 áàt a e sà eàt a ail,à ousàesp o sàou i àleà ha pàd appli atio sàdeà etàh ia i alà i li ue, qui est un intermédiaire de choix dans la synthèse de nouveaux iminosucres C-glycosides. Ces nouvelles st at giesàpou aie tàpe ett e tàl a sà àu eà i lioth ueàdeà o pos sàp se ta tàu àpote tielà thérapeutique intéressant.