3. Methodology
3.2 Comparative Multi-Case Study
a) Fonctionnalisation de la position 6
Il a été montré dans la littérature que la fonctionnalisation sélective de la position 6 était possible su àdesàd i sàduàglu oseàd a o ieà56.àáfi àd o te i àe lusi e e tàu àgl osideàd a o ieà,
le 1,2,3,4,6-penta-O-acétate--D-glucose a été choisi comme composé de départ pour cette séquence réactionnelle.
La première étape de cette séquence réactionnelle consiste à protéger la protection de la position anomérique du 1,2,3,4,6-penta-O-acétate--D-glucose sousàfo eàd the àd all le57. Cette réaction a t à o duiteà da sà leà di hlo o tha eà a h d e,à e à p se eà deà ta isà ol ulai eà Å,à d al oolà allylique et de trifluorure de Bore (BF3.Et2O), à température ambiante. Après 24h de réaction, le
composé 15 d a o ieàa été obtenu avec un rendement de 99% après purification sur gel de silice.50
L tapeàsui a teàréalise la déprotection des groupements acétates du composé 15. Cette réaction a été conduite dans le méthanol anhydre à 0°C en présence de sodium. Après 1h de réaction, de la résine Amberlite® IR15 a été ajoutée au milieu réactionnel afin de le neutraliser, et le composé 16 brut a été isolé avec un rendement de 95%. La fonctionnalisation régiosélective deà l h d o leà primaire a ensuite été réalisée en deux temps. Une première réaction de tosylation a permis d a ti e à etàh d o leàpuisàu eàsu stitutio à u l ophileàaàpe isàd i t odui eàu àazotu eàe àpositio à 667.
La tosylation régiosélective de la position 6 a été conduite à 0°C dans la pyridine en présence de chlorure de tosyle. Après 3h de réaction, le milieu réactionnel a été concentré sous pression réduite a a tàd t eàpu ifi àsu àgelàdeàsili eàpou àdo e àleà o pos àtos l à17 avec un rendement de 76%. Il a ensuite été engagé dans une réaction de substitution nucléophile qui a été conduite dans le DMF à °Càe àp se eàd azotu eàdeàsodiu .àáp sà hàdeà a tio ,àleà ilieu réactionnel a été concentré sousàp essio à duiteàa a tàd t eàpu ifi àsu àgelàdeàsili eàpou àdo e àleà6-azido--O-allyl-6-déoxy-D- glucopyranose 18 avec un rendement de 86% (Schéma 60).
56R. Di Brisco, F. Ronchetti, A. Mangoni, V. Costantino, F. Compostella, Carbohydr. Res., 2012, 248, 27-32.
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Schéma 60 : Synthèse du 6-azido-6-déoxy--O-allyl-D-glucopyranose 18
Par le biais de cette stratégie, le composé 18 a pu être obtenu avec un rendement global de 65% sur quatre étapes à partir du 1,2,3,4,6-penta-O-acétate--D-glucose. La présence des hydroxyles libres en position 2, 3 et 4 permet d i t odui eàu àla geà hoi àdeàg oupe e tsàp ote teu s.
b) Protection des hydroxyles secondaires
Dans le but de remédier aux problèmes rencontrés lors des essais de déprotection des groupements e z lesàsu àl h ia i alà i li ue,àl i t odu tio àd the s silylés de type tert-butyl-diméthylsilyle a été envisagée. Cette réaction a été conduite dans le dichlorométhane, à température ambiante, après ajout à 0°C de pyridine et de TBDMSOTf. Après une nuit de réaction, le milieu réactionnel a été o e t àsousàp essio à duiteàa a tàd t eàpu ifi àsu àgelàdeàsili eàpou àdo e àleà o pos àtrisilylé
19 avec 72% de rendement (Schéma 61). Sa structure a été confirmée par RMN 1H par la présence vers 0,87 ppm et 0,05 ppm des signaux correspondants aux trois groupements –TBDMS.
Une protection des hydroxyles secondaires sousàfo eàd the sà e z li ues a également été réalisée dans le but de comparer cette stratégie de synthèse à celle décrite précédemment. Cette réaction a été conduite dans le DMF en présence d h d u eàdeàsodiu àetàdeà o u eàdeà e z le.àAprès une nuit de réaction, le composé benzylé 20 a été isolé avec un rendement de 68% après purification sur gel de silice (Schéma 61).
Un groupement protecteur de type acétate a aussi été introduit sur les hydroxyles en positions 2, 3 et 4 da sà leà utà deà o pl te à l tude.à Cetteà tapeà d a t latio a été conduite à température ambiante dansà laà p idi e,à e à p se eà deà DMáPà età d a h d ideà a ti ue.à áp sà u eà uità deà réaction, le composé acétylé 21 a été isolé avec un rendement de 65% (Schéma 61).
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Schéma 61 : Synthèse des azidosucres 19-21
c) Déprotection de la position anomérique
La position 6 étant fonctionnalisée par un azoture et les hydroxyles secondaires étant protégés par des groupements protecteurs orthogonaux au groupement protecteur de la position anomérique, la d p ote tio à deà l the à d all leà aà té réalisée pour générer les azidolactols correspondants. Cette étape a été effectuée en deux te ps,à à l aideà d u à o ple eà d iridium et de diiode58. Dans un premier temps, la fonction allyle a été isomérisée en groupement 2-propényle g eà àl utilisatio àdu 1,5-cyclooctadiène-bis(méthyldiphénylphosphine)-iridium(I) hexafluorophosphate (Figure 18).
Figure 18 : structure du 1,5-cyclooctadiène-bis(méthyldiphénylphosphine)-iridium(I) hexafluorophosphate 51
Le catalyseur a été préalablement réduit en Iridium I à sousà at osph eà d h d og eà da sà leà THFà distillé et mis en présence des composés allylés, ce qui aàpe isàl iso isatio àdeàla fonction allyle en groupement 2-propenyl. Après 3h de réaction, une solution de diiode dans un mélange THF/H2O
(4/1) a été ajoutée au milieu réactionnel, puis le milieu a été agité à température ambiante. Après 1h
58(a) J. J. Oltvoort, C. A. A. Van Boeckel, J. H. De Koning, J. H. Van Boom, Synthesis, 1981, 1981, 305 ; (b) J. Lucchetti, A. Krief, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1982, 127 ; (c) R. Patnam, J. M. Juárez-Ruiz, R. Roy, Org. Lett., 2006, 8, 2691 ; (d) T. Nakamura, M. Shiozaki, Tetrahedron Lett., 2001, 42, 2701.
71 de réaction, les azidolactols 22, 7 et 23 ont été obtenus avec de bons rendements respectivement à partir des composés 19, 20 et 21 (Schéma 62).
Schéma 62 : D p ote tio de la positio a o i ue à l’aide d’u o ple e d’i idiu
Cetteà oieà deà s th seà pe età l a sà aux azidolactols 7, 21 et 22 en six étapes (contre sept précédemment), à partir du 1,2,3,4,6-penta-O-acétate--D-glucose avec un bon rendement global (40%-45%). La possibilité de choisir la nature du groupement protecteur sur les hydroxyles secondaires est un avantage par rapport à la séquence précédente.