3. Methodology
5.1 NVivo Findings of the 12 BB Principles
1. Généralités
De manière générale, les sucres-aza-couronnes (SACs) sont également des macrocycles constitués d u it sàsu esà uiàso tàli esàe t eàelles par des fonctions amines. Pour permettre un accès facile à ces structures hybrides, différents groupements protecteurs ont été insérés au niveau des hydroxyles en posistion 2, 3 et 4 des unités sucres (Figure 37)3. La présence de ces fonctions amines peut permettre une flexibilité conformationelle intéressante et un bon pouvoir de complexation. 100
Figure 37 : Structure générale des SACs3
3M. Ménand, « Synthèse et Propriétés d’Ho ooligo-C-glycoamino-acides cycliques et de Sucre-aza-couronnes », Thèse de Doctorat, Université Pierre et Marie Curie Paris 6, 2006.
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2. Synthèses
Ilàe isteàdeu àst at giesàdeà a o lisatio àpou àl o te tio àdeà esàstructures, soit une approche par lisatio àd oligo esàp ala le e tàfo tio alis s,àsoitàpa à lodi isatio àd u à o o e.à Les premières synthèses des SACs ont été réalisées par Xie et al.38 par cyclisation des oligomères
linéaires correspondants. La stratégie est différente de celle employée dans la synthèse des éthers couronnes h idesàdeàsu esàpuis u au u à otifà th l egl olà a été mis en jeu. Ici, la méthode utilisée consiste à utiliser des glycoamino-acides comme précurseurs des macrocycles (Schéma
130)38. Un monomère commun de type azido-C-glucoside a été employé par les auteurs pour la synthèse de ces oligomères.
Schéma 130 : Rétrosynthèse des macrocycles SACs38
Une réaction de réduction de fonctions amides a aussi été envisagée par les auteurs. Pour cela, une voie de synthèse alternative a été développée mettant en jeu un précurseur azido aldéhyde sucre qui par une réaction de double amination réductrice soit par réaction tandem de Staudinger/aza-Wittig sui itàd u eà du tio àd i i eà o duitàauà a o leàh ideàazot àsouhait 3.àDeu à he i sàd a sà
aux SACs ont alors été étudiés et comparés (Schéma 131)3. 101
Schéma 131 : S h a t os th ti ue des deu thodes d’a s au SACs3
3M. Ménand, « S th se et P op i t s d’Ho ooligo-C-glycoamino-acides cycliques et de Sucre-aza-couronnes », Thèse de Doctorat, Université Pierre et Marie Curie Paris 6, 2006.
141 E às appu a tàsu à etteàst at gieàdeà lisatio àvia une réaction domino de Staudinger/aza-Wittig, les auteurs ont également développé une méthode rapide de cyclodimérisation donnant accès aux macrocycles possédant deux fonctions amines (Schéma 132)38.
Schéma 132 : Synthèse par cyclodimérisation de SACs
3. Applications
Da sà leà utà d e plo e à leu sà p op i t sà deà o ple atio à d e tit sà talli uesà via des études photophysiques, il a été introduit sur les amines de ces sucres aza-couronnes des motifs pyrène39. Ainsi, des fluoroionophores sélectifs du Cuivre (II) ont été obtenus grâce à cette association SAC- pyrène (Figure 38). 102
Figure 38 : Incorporation de motifs pyrènes sur un SAC39
Récemment, la synthèse de SACs en série furanose a été rapportée par le groupe de Wu40. Les
auteu sào tà gale e tàd itàl i o po atio àd u à otifàfluo es e tàdeàt peàa th a leàsu àleu sà SACs (Schéma 132). Des études de fluoresence ont alors été réalisées et leur composé a aussi démontré une bonne sélectivité pour le Cuivre (II).
38M. Ménand, J.C. Blais, L. Hamon, J.M. Valéry, J. Xie, J. Org. Chem. 2005, 70, 4423. 39J. Xie, M. Ménand, S. Maisonneuve, R. Métivier, J. Org. Chem. 2007, 72, 5980.
40(a)Y.C. Hsieh, J.L. Chir, H.H. Wu, P.S. Chang, A.T. Wu, Carbohydrate Res. 2009, 344, 2236 ; (b)Y.C. Hsieh, J.L. Chir, W. Zou, H.H. Wu, A.T. Wu, Carbohydrate Res. 2009, 344, 1020.
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Schéma 132 : Synthèse de SACs en série furanose par Wu40
II. Objectifs
L u àdesào je tifsàdeà eàt a ailàaà t àlaàs th seàdeà ou ellesàst u tu esà a o li uesàh ides,à à mi-chemin entre les cyclames et les cyclodextrines, et composé de motifs iminosucres liés entre eux par des bras aminés : les Iminosucres Aza-Couronnes (ISACs). Pourquoi développer de telles molécules ?à áfi à d la gi à leà champ d appli atio à desà i i osu es,à principalement utilis sà jus u à aujou d huiàpou àleurs propriétés thérapeutiques. Pour cela, la synthèse de pipéridines C-glycosides fo tio alis esàaà t àe isag eàda sàleà utàd o te i àdeà ou eau àp u seu sàpou àlaàs th seàdeà ces structures macrocycliques inédites. L a sà à esà pip idi esà fo tio alis esà passeà pa à u eà étape clé de la synth seà uià eposeàsu àl ou e tu eà gios le ti eàdeàl h ia i alà i li ue (Schéma
133).
Schéma 155 : Stratégie de synthèse des pipéridines C-glycosides
L asse lageà deà esà piépridines sousà fo esà d oligo esà li uesà duple es,à t iple es,à quadriplexes) donne accès à une nouvelle classe de macrocycles hybrides qui pourrait complexer de manière sélective et efficace plusieurs cations métalliques (Figure 39). Ces iminosucres-aza- couron esà ISáCs àp se te tàdesàst u tu esà uiàs appa e te tà à ellesàdesàSáCsàda sàles uellesàlesà unités sucres ont été remplacées par des iminosucres. Ces structures se situent entre les cyclodextrines et les cyclames et pourraient présenter des propriétés de chélation intéressantes, en o ple a tàs le ti e e tàetàeffi a e e tàdi e sesàe tit sà atio sà talli ues,àa idesàdeàLe is… àetà trouver de nombreuses applications. A travers ce projet, nous souhaitons élargir le domaine d appli atio sàdesài i osu es.à
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Figure 39 : Duple e d’i i osu es aza-couronnes
Ceàt a ailàs appuieàsu àlesàt a au à alis sàp de e tàda sàl uipeàpa àleàDo teu àN.àFo telle41,
etàdo tàleà utàestàd a lio e àlaàs th seàdesàp u seu sàdeà esài i osucres aza-couronnes et le processus de macrocyclisation. Une attention particulière sera également portée sur le d eloppe e tàd aut esài i osu esà o o esà apa lesàdeàdo e àpa à lisatio àdeà ou eau à duplexes et oligomères présentant de nouvelles fonctions chimiques, et de ce fait, des propriétés de chélation différentes.
Les études potentielles de complexation vis-à-vis de cations métalliques ont été réalisées en collaboration avec le Professeur J. Jimenez-Barbero (CSIC, Madrid) par RMN et le Professeur J. Xie (ENS, Cachan) selon des études par fluorimétrie. 103