Conclusion

a) Stratégie d’accès aux iminosucres C-glycosides

Lesàp u seu sài i osu esàdeàt peàpip idi esàpou àlaàs th seàd ISáCsàso tào te usà àpa ti àdeà cycles à sept chaînons correspondants par réduction de cycle. Comme exposé dans le précédent chapitre, la stratégie développée au laboratoire pour la synthèse des iminosucres C-glycosides passe par un intermédiaire clé :àl h ia i alà i li ueà8. Ce composé bicyclique est lui-même obtenu en u eà tapeà àpa ti àdeàl azidola tolà 7.àL ou e tu eàdeàlaàfo tio àh ia i alàpa àdi e sà u l ophileà conduit à ces iminosucres à sept chaînons, appelés azépanes C-glycosides (Schéma 135).

145 Lesàp e ie sàt a au àd a sà àdesàpip idi esàpa à du tio àdeà lesàdesàaz pa esà o espo da tà ont été décrits par Le Merrer42_{. En fonction des conditions utilisées, la pipéridine peut être obtenue}

seuleàouàe à la geàa e àl az pa eàdeàd pa tà Schéma 136). 105

Schéma 136 : Isomérisations de cycle décrites par Le Merrer46

I i,à leà a is eà deà etteà a tio à o e eà pa à u eà a ti atio à deà l h d o leà e àdeà l a i e.à Puis,àleàdou letà o àlia tàdeàl azoteàe do li ueàatta ueàleà a o eàpo ta tà etàh d o leàa ti àetà so à d pa tà està à l o igi eà deà laà fo atio à d u à i te diai eà deà t peà azi idi iu .à L atta ueà duà u l ophileàp se tàda sàleà ilieuàestàalo sàpossi leàdesàdeu à t sàdeàl azi idi iu ,à o duisa tàai sià soità àlaàpip idi e,àsoità àl az pa eàdeàd pa t.àIlàestà à ote à ueàlaàpa ti ipatio àdeàl ato eàd azoteà

estàpas possible si ce dernier est substitué par un groupement électro-attracteur (Schéma 137).

Schéma 137 : M a is e d’iso isatio d’u az pa e

b) Formation d’azépanes C-glycosides

Da sàleà utàd o te i àu àp u seu pour la réaction de lodi isatio àetàlaàfo atio àd ISáCs,à l ou e tu eà deà l h ia i alà i li ueà 8 a été envisagée avec un allylmagnésien qui sera ensuite converti en dérivé aldéhyde. Ce choix a été guidé par des études préliminaires réalisées au laboratoire dans lesquelles il a été démontré la bonne diastéréosélectivité de la réaction quelque soit le métal utilisé avec un groupement allyle (Schéma 138)43_{.àáà ote à ueàl e ploiàd u àg oupe e tà}

vinyle serait intéressant car sa conversion en fonction aldéhyde pe ett aitàd o te i àu eàpip idi eà

42_{L. Poitout, Y.L. Merrer, J.C. Depezay, Tetrahedron Lett 1996, 37, 1613.}

43_{(a) M. Mondon, F. Lecornué, J. Guillard, S. Nakagawa, A. Kato, Y. Blériot, Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4803–4812. (b) M. Mondon, N.} Fontelle, J. Désiré, F. Lecornué, J. Guillard, J. Marrot, Y. Blériot, Org. Lett., 2012, 14, 3, 870-873.

146 s t i ue.à Toutefoisà l ou e tu eà deà l h ia i alà i li ueà pa à u à o ga o ag sie à i li ueà conduit à un mélange inséparable de diastéréoisomères (Tableau 6, entrée 9)43_.

Schéma 138 : S th se d’az pa es C-glycosides

Entrée R Métal Azépane Rendement (%) Configuration du C7 d.e 1 All Mg 2a 58 S <5 :95 2 All Ce 2a 5 S <5 :95 3 All Zn 2a 62 S <5 :95 4 All Al 2a 51 S <5 :95 5 Et Mg 2b 49 R >95 :5 6 Et Ce 2b Pas de réaction - - 7 Et Zn 2b Pas de réaction - - 8 Et Li 2b 17 R >95 :5 9 CH=CH2 Mg 2c/2d 38 R/S 67 :33

Tableau 6 : Etude de la st os le tivit de la a tio d’ouve tu e de l’h ia i al i li ue pa des organométalliques

L ou e tu eàdeàl h ia i alà8 a donc été conduite dans le THF distillé en présence de 3 équivalents d u eàsolutio àdeà hlo u eàd all l ag siu à , àMàda sàleàTHF àsousàat osph eàd á go .àL ajoutà deà a tifàs estàfaità à °Càpuisàleà ilieuà a tio elàaà t àagit à àte p atu eàa ia te pendant 1h (Schéma 139.àL az pa eà89 ainsi obtenu a directement été engagé dans une réaction de benzylation deàl azoteàe do li ue.àCetteàde i eàaà t àeffe tu eà àte p atu eàa ia teàpe da tà hàda sàleà DMF en présence de bromure de benzyle et de ca o ateàdeàpotassiu àpou àfou i àl az pa eà90 avec un rendement global de 60% sur les trois étapes (Schéma 139). 106

Schéma 139 : Ouve tu e u l ophile de l’h ia i al i li ue et p pa atio de l’az pa e

Le choix du g oupe e tà e z leàsu àl azoteàe do li ueàestàst at gi ueàetàtie tà o pteàdesàt a au à su àl iso isatio àdeà leàdeàLeàMe e à o sàp de e t.àE àeffet,àleàg oupe e tà e z leà est résistant à de nombreuses conditions, et ce groupement non électro-attracteur permet aisément l iso isatio àdeà leàpou àa de àau àpip idi esàsouhait es.

43_{(a)M. Mondon, F. Lecornué, J. Guillard, S. Nakagawa, A. Kato, Y. Blériot,}

Bioorg. Med. Chem., 2013, 21, 4803–4812. (b) M. Mondon, N. Fontelle, J. Désiré, F. Lecornué, J. Guillard, J. Marrot, Y. Blériot, Org. Lett., 2012, 14, 3, 870-873.

147

c) Isomérisation de cycle et obtention de pipéridines C-glycosides

Plusieu sàst at giesàd iso isatio àdeà leàsu àl az pa eà90 so tàpossi les.àLaàp e i eàs appuieàsur les travaux de Le Merrer42_{,àetà o sisteà e àl i t odu tio àd u àato eàdeà hlo eà ap sà a ti atio àdeà}

l al oolàe à deàl azoteàe do li ue.àCetteà a tio àaà t à o duiteà à °Càda sàleàdi hlo o tha e,àe à présence de chlorure de mésyle et de triéthylamine pour fournir la pipéridine 91 avec un rendement de 95% (Schéma 140).

Schéma 140 : Isomérisation de cycle en présence de chlorure de mésyle107

Laà a tio à ta tà alis eà à °C,àl ou e tu eàdeàl i te diai eàazi idi iu àpa àl io à hlo u eàpe età d o te i àseule e tàleà leà àsi à ha o s,à uiàestài iàleàp oduità i ti ue.à

Une autre strat gieà o sisteà e à l i t odu tio à d u à g oupe e tà azotu eà à pa ti à deà l az pa eà 90. Cetteà a tio àd azotu atio àaà t à alis eàsui a tàlesà o ditio sàdeàMitsu o u44_{. Elle a été conduite}

à température ambiante pendant 3 heures dans le THF, en présence de triphénylphosphine, d azodicarboxylate de diéthyle DEáD ,à età laà sou eà d azotu eà utilis eà a été l azotu eà deà diphénylphosphoryle (DPPA) (Schéma 141). Cette réaction conduit à un mélange composé de la pipéridine 92 % à età deà l az pa eà 93 (18%). Même si le cycle à six chaînons reste le produit majoritaire, le rendement obtenu lors de cette réaction reste quand même modeste.

C està pou à elaà u u eà aut eà méthode a été exploitée, reposant sur une réaction de substitution nucléophile sur la pipéridine 91. Cette réaction a été conduite à 80°C dans le DMF pendant deux heu es,àe àp se eàd azotu eàdeàsodiu ,àetà o duità àlaàpip idi eà92 avec un rendement de 74% et

àl az pa eà93 avec un rendement de 26% (Schéma 141).

42_{L. Poitout, Y.L. Merrer, J.C. Depezay, Tetrahedron Lett 1996, 37, 1613.}

148

Schéma 141 : I t odu tio d’u azotu e et fo atio de la pip idi e

I i,àlesà a tio sà ta tàpasàeffe tu esà à asseàte p atu e,àleà a is eàpasseàpa àlaàfo atio à d u àazi idi iu ,àpi g àpa àl azotu eàp se tàda sàleà ilieu.àL atta ueà u l ophile peut alors avoir lieu des deux côtés de cet intermédiaire à trois chaînons, ce qui entraîne la formation du produit cinétique 92 et du produit thermodynamique 93 (Schéma 142).

Schéma 142 : Mécanisme de la substitution nucléophile du chlore par un azoture

U eàa al seàpa àspe t o t ieài f a ougeàdeà esàdeu à o pos sàaài di u àlaàp se eàd u eà a deà à 2100 cm-1 _{correspondant au groupement azoture. La structure de la pipéridine 92 a été confirmée}

par RMN 1_{H par la présence de signaux à 3,54 et 3,35 ppm correspondant au CH}

2 en  deàl azotu e.àLaà

st u tu eàdeàl az pa eà93 a également été confirmée par RMN 1_{H par la présence de signaux à 3,12}

et 2,99 ppm correspondant au CH2 en  deàl azoteàe do li ue.àU eàa al seàpar spectrométrie de

asseàaài di u àlaàp se eàd u àpi à /zà=à , à[M+H+_{] pour le composé 92 etàd u àpi à /zà=à}

611,2998 [M+Na+] pour le composé 93.

Le rendement global de 70% sur les deux étapes de contraction du cycle est tout à fait satisfaisant même si cette stratégie nécessite une étape supplémentaire de synthèse.