3. Methodology
3.4 Methodological Rigor and Validity Criteria
Laà fo atio à d po desà su à lesà d i sà i li uesà pe età d i t odui eà di e sà u l ophilesà deà manière régiosélective sur les hydroxyles trans-diaxiaux, comme dans le cas des époxydes de Cerny sur les dérivés 1,6-anhydro. Ces époxydes peuvent être accessibles par un traitement basique sur des dérivés possédant un groupement partant, un halogène, ou à partir de glycals. Par rapport à notre st at gieàdeàs th se,àl a ti atio à d u àdesàh d o lesàsousàfo eàdeàg oupe e tàpa ta tà de type tosyle a été envisagée.
a) Réaction de tosylation sur l’hémiaminal bicyclique
La réaction de tosylation p se teàl a a tageàd t eà elati e e tàeffi a eàetàelleàpeutàégalement être régiosélective. Le composé 12 a donc été dissout da sà laà p idi eà a h d eà e à p se eà d u eà quantité catalytique de DMAP et de chlorure de tosyle (2,5éq.). La réaction a été agitée à 0°C pendant 1h puis à température ambiante pendant 1h. Un suivi de la réaction par CCM a montré la formation de trois composés qui ont été isolés sur gel de silice. Ainsi, deux composés monotosylés et un composé ditosylé ont été isolés. Le dérivé monotosylé 29 a été isolé avec 15% de rendement et présente son groupement tosyle en position 4. Le dérivé monotosylé 30 a été obtenu avec 18% de rendement et porte son tosyle en position 6. Et le dérivé ditosylé 31 possède ses groupements tosyles en position 4 et 6 et a été obtenu avec 65% de rendement. La structure de ces trois nouveaux o pos sà i li uesàaà t àd te i eàpa à‘MNàg eà àl att i utio àdesàp oto sàdesàpositio sà ,à à et 6. (Schéma 68).
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Schéma 68 : Réaction de tosylation sur le bicycle 28
Ce premier essai de tosylation a confirmé la différence de réactivité entre les trois hydroxyles trans- dia iau à deà l h ia i alà i li ue 12.à L h d o leà porté par le carbone en C5 semble être moins
réactif que ses deux voisins. Une étude approfondie de cette réaction a été réalisée afin de d te i e àl o d e de réactivité de ces hydroxyles. L i flue eàduà o e d uivalents de chlorure de tosyle et la température a été étudiée. Les résultats sont répertoriés dans le tableau ci-dessous (Tableau 1). Entrée Dérivé Nb éq. de TsCl Température Temps de réaction 29 30 31 1 28 0,5 0°C 2h 58% - - 2 28 0,5 T.A 2h 52% 8% - 3 28 0,8 0°C 2h 64% - - 4 28 0,8 0°C puis T.A 2h 58% 12% - 5 28 1 0°C puis T.A 2h 32% 8% 25% 6 28 1,5 0°C 2h 66% - - 6 28 1,5 T.A 2h 25% 11% 41% 7 28 2 T.A 1h 19% 21% 48% 8 28 5 T.A 1h - - 64%
Tableau 1 : Etude de la réaction de tosylation du bicycle 28
Lh d o leà porté par le carbone C5 reste insensible à ces conditions de tosylation. Lorsque la
réaction est réalisée à basse température (0°C) et avec une faible quantité de chlorure de tosyle (0,5 éq.), seul le bicycle 29 est isolé (entrée 1). L h d o leàporté par le carbone en position 4 est donc le plus réactif. Lorsque cette réaction est conduite dans les mêmes conditions mais à température ambiante, les bicycles monotosylés 29 et 30 ont été isolés avec des rendements respectifs de 52% et 8% (entrée 2 .àL h d o leàpo t àpa àleà a o eàC6 réagit seulement lorsque la réaction est réalisée à
température ambiante (entrée 4). Le composé ditosylé 31, se forme avec un équivalent de chlorure de tosyle et lorsque la réaction est réalisée à température ambiante. Il est le seul composé isolé lorsque la réaction est conduite à te p atu eà a ia teà e à p se eà d u excès de chlorure de tosyle (entrée 8). Sa structure a été confirmée par diffraction des rayons X (Figure 20).
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Figure 20 : Structure cristallographique de l’h ia i al i li ue
Ces composés tosylés de aie tàpe ett eàl a sà àdeà ou eau à mimes de sucres bicycliques par a tio àdeàsu stitutio à u l ophileàouàpa àfo atio àpuisàou e tu eàd po des.
b) Formation d’époxydes à partir des dérivés tosylés
L e ploitatio d po desà deà Ce à a été une stratégie largement utilisée pour introduire de nouveaux motifs sur les sucres 1,6-anhydro. La formation de ces époxydes à partir des dérivés tosylés a été notamment réalisée en milieu basique via la formation in situ d u àal oolate.àPlusieu sàbases ont été utilisées comme le méthanolate de sodium11, u eà si eà ha geuseàd io s12, ou encore le
carbonate de potassium11.
Ilàaà t àd o t àpa àČe ý11 et par Jensen15 ueàl utilisatio àdeà tha olateàdeàsodiu à tait plus
effi a eà pou à laà fo atio à d po desà deà Ce à à pa ti à desà d i sà ditos l s.à Ces conditions ont donc été appliquées au composé bicyclique ditosylé 31. La réaction a été conduite à 0°C dans un mélange MeOH/CH2Cl2 / àe àp se eàd u eàsolutio àdeà tha olate de sodium (1% mol dans le
méthanol) (Schéma 69). Cependant, après purification sur un gel de silice désactivé (0,5% Et3N),
au u àp oduità aà t à up .àCe iàpou aitàs e pli ue àpa àla dégradation du composé sur la silice. Daut esà o ditio sà asi uesà o tà t à essa esà o eà l utilisatio à deà a o ateà deà potassiu à ouà d h d u eàdeàsodiu . La formation de méthanolate de sodium a également été réalisée in situ par l utilisatio à deà sodiu à talli ueà da sà leà tha olà a h d eà Schéma 69). Cependant, après purification sur un gel de silice désactivé (0,5% Et3N ,àau u àp oduità aà t à up , certainement
dû à une instabilité de celui-ci. 56
11M.àČe ý,àV.àGut,àJ.àPa k,àColl. Czech. Chem. Comm., 1961, 26, 2542-2550. 12J.àSta ĕk,àM.àČe ý,àSynthesis, 1972, 698-699.
14S. Arndt, L. C. Hsieh-Wilson, Org. Lett., 2003, 22, 4179-4182. 15T. S. Rasmussen, H. H. Jensen, Org. Biomol. Chem., 2010, 8, 433–441.
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Schéma 69 : Essai de fo atio d’ po de e ilieu asi ue
Conditions utilisées : (a) MeONa (1% mol), MeOH/CH2Cl2 (1/1), 0°C, 1h ; (b) K2CO3, MeOH/H2O (9/1), 0°C puis T.A, 3h ; (c) NaH, DMF anh, 0°C puis T.A, 3h ; (d) NaH, MeOH, 80°C, 3h ; (e) Na(s), MeOH anh, 0°C puis T.A, 3h.
Face aux difficultés rencontréesàpou àlaàfo atio àd poxydes, d aut esà o ditio sàdeàlaàlitt atu eà ont été testées. Laà fo atio à d po des peut également être réalisée e à p se eà d u eà si eà ha geuseà d io sà asi ue,à à pa ti à deà o pos s mono-tosylés 1,6-anhydro dérivés du talose, du mannose et du galactose12. Les composés 29, 30 et 31 ont donc été mis en réaction en présence
d u eà si eà asi ueà ha geuseà d io s.à Cesà a tio sà o tà t à o duitesà da sà le méthanol en p se eàd á e lite® IR 400 OH- à 50°C. Après 1h de réaction, la résine a été filtrée et le milieu
réactionnel a été concentré sous pression réduite. Malheureusement, une analyse par CCM indique pasàlaàfo atio àd u à ou eauà o pos àet seuls les produits de départ ont été récupérés (Schéma
70).
Schéma 70 : Essais de fo atio d’ po des à l’aide d’u e si e ha geuse d’io s asi ue
Laà fo atio à d po deà s ta t avérée infructueuse, une autre stratégie a été envisagée pour introduire de nouveaux motifs sur l h ia i al bicyclique 12.57
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