2.1 Objetivo geral
Estudar a relação entre sintomas dispépticos e a presença de retardo no esvaziamento gástrico de alimentos sólidos em pacientes portadores de doença de Crohn em remissão.
2.2 Objetivos específicos
a) Avaliar a presença de retardo de esvaziamento gástrico em pacientes com doença de Crohn em inatividade quando comparado com indivíduos saudáveis
b) Analisar se a presença de sintomas dispépticos nesses pacientes tem relação com diferentes características clínico-demográficas e/ou a presença de retardo de esvaziamento de alimentos sólidos.
c) Definir se existe relação entre sintomas dispépticos específicos e retardo no esvaziamento gástrico de sólidos em portadores de doença de Crohn em remissão.
3.1 Natureza do estudo
Trata-se de estudo transversal, analítico e quantitativo. Fundamenta-se na utilização de métodos diretos, para avaliação de esvaziamento gástrico de sólidos e indiretos, para avaliação sintomática, realizado em pacientes com doença de Crohn em remissão.
3.2 Locais do estudo
Esta pesquisa foi realizada no Ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais do Hospital Universitário Walter Cantídio (HUWC) da Universidade Federal do Ceará (UFC), onde os pacientes foram avaliados e entrevistados. O teste de esvaziamento gástrico foi realizado utilizando os equipamentos e espaço físico do Laboratório de Farmacologia Gastrointestinal, do Centro de Biomedicina da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará.
3.3 Caracterização do serviço
A pesquisa foi realizada no HUWC-UFC, um hospital de nível terciário localizado em Fortaleza, capital do estado do Ceará. Trata-se de um hospital de referência integrado ao Sistema Único de Saúde (SUS) e que atende à população de todo o estado.
O ambulatório de Doenças Inflamatórias Intestinais (DII) funciona uma vez por semana e atende aos portadores dessas patologias, principalmente doença de Crohn e retocolite ulcerativa, provenientes da capital e do interior.
Os portadores de doença de Crohn têm direito ao fornecimento gratuito das medicações previstas no protocolo clínico e diretrizes terapêuticas regulamentadas pela Portaria 858 de 12 de novembro de 2002 (BRASIL, 2002A), incluindo as seguintes drogas: sulfassalazina, mesalazina, azatioprina, 6-mercaptopurina, metotrexate, infliximabe, talidomida, ciclosporina, metronidazol, prednisona e hidrocortisona.
3.4 População do estudo
Os pacientes e voluntários participantes do estudo foram recrutados no período de outubro de 2007 a abril de 2010.
A população de estudo consistiu em vinte e seis pacientes adultos (12 homens e 14 mulheres, idade média 43 anos, variando de 26 a 67 anos) com diagnóstico de doença de Crohn estabelecido com base em critérios radiológicos, endoscópicos e histológicos aceitos (SANDS, 2006) e que eram acompanhados regularmente nos ambulatórios do Hospital Universitário Walter Cantídio da Universidade Federal do Ceará, Fortaleza, Brasil.
3.4.1 Critérios de inclusão dos pacientes:
Os seguintes critérios foram observados para que o paciente pudesse participar do estudo:
a) Homens ou mulheres não-grávidas, com idade maior que 18 anos; b) Diagnóstico estabelecido de doença de Crohn;
c) Ausência de evidência clínica, radiológica, endoscópica e laboratorial de atividade inflamatória relacionada à doença de Crohn.
3.4.2 Critérios de exclusão do paciente:
Qualquer um dos seguintes critérios, obtidos a partir da avaliação clínica, exame físico ou exames laboratoriais, excluiu o paciente do estudo:
a) Idade menor que 18 anos;
b) Uso de medicações que sabidamente possuem capacidade de interferir na motilidade gástrica (exemplo: bromoprida, metoclopramida, domperidona, inibidores de bomba de prótons) na semana que antecedeu ao teste de esvaziamento gástrico
c) Uso de dieta naturalmente rica em 13C-ácido octanóico, por exemplo, alimentos derivados do milho e abacaxi, na semana que antecedeu ao teste de esvaziamento gástrico (HATCH, 1966)
d) Diabetes mellitus e) Distúrbios da tireóide f) Doenças auto-imunes g) Insuficiência renal
h) Doença pulmonar obstrutiva crônica i) Alergia à proteína do ovo
j) Úlcera gástrica
k) Adenocarcinoma gástrico
3.4.3 Seleção dos pacientes
Os pacientes foram selecionados à medida que compareciam às consultas de rotina previamente agendadas. Durante o atendimento, eram avaliados quanto à presença de evidências de atividade inflamatória da doença tomando como parâmetros as queixas clínicas, exame físico e exames laboratoriais. Caso não apresentassem tais evidências, eram questionados sobre a disponibilidade de participar do estudo.
Os exames laboratoriais eram realizados no laboratório de análises clínicas do HUWC e avaliados durante o atendimento. Os seguintes exames eram avaliados e os parâmetros de normalidade aceitos foram aqueles utilizados pelo referido laboratório:
a) Dosagem de hemoglobina sérica. Homens: 13,5 – 18,0 g/dL Mulheres: 11,5 – 15,5 g/dL b) Dosagem de albumina sérica. Normal: 3,5 – 5,2 g/dL
c) Velocidade de hemossedimentação (VHS). Normal: na 1ª hora 3-4 mm d) Proteína C reativa (PCR) quantitativa. Normal: menor que 0,1 mg/dL e) Dosagem de vitamina B12 sérica. Normal: 174 – 878 pg/mL
Além do atendimento de rotina já mencionado, o paciente era avaliado e pontuado quanto ao índice de atividade de doença de Crohn (Crohn’s Disease Activity Index - CDAI) (BEST et al., 1976). O CDAI é uma ferramenta de pesquisa muito utilizada e útil para tentar quantificar os sintomas de pacientes com doença de Crohn. De acordo com os escores obtidos no cálculo deste índice, o paciente pode ser classificado em:
Total de escores < 150: remissão clínica Total de escores 150-300: atividade leve Total de escores 300-450: atividade moderada Total de escores > 450: atividade grave
Os vinte e seis pacientes que foram selecionados não apresentavam nenhuma evidência de atividade inflamatória e apresentaram CDAI com valor menor que 150 (média de 47; variando entre 6 e 104) no momento do estudo.
CDAI – Crohn Disease Activity Index
1. Número de fezes líquidas ou muito amolecidas em uma semana: Soma x 2
2. Soma do grau de dor abdominal em sete dias: Soma x 5
(0=sem dor, 1=leve, 2=moderada, 3=grave)
3. Soma do nível de bem estar geral em sete dias: Soma x 7
(0=bem, 1=pouco abaixo do normal, 2=ruim, 3=muito ruim, 4=terrível)
4. Sintomas ou achados presumivelmente relacionados a doença de Crohn's cada x 1
Selecione cada item correspondente aos sintomas do paciente:
artrite ou artralgia
irite ou uveíte
eritema nodoso, pioderma gangrenoso, estomatite aftosa
fissura anal, fístula ou abscesso perirretal
outras fístulas intestinais
episódio febril (febre) acima de 38 graus Celcius na última semana
5. Tomando opiáceos para diarréia
Se sim x 30
6. Massa abdominal palpável Valor x 10 0=ausente; 2=questionável; 5=presente
7. Hematócrito [(Normal - Atual) x 6 ] Valor normal: Para homens= 47 Para mulheres= 42 8. 100 x [(peso corporal padrão – peso corporal real) / peso corporal padrão]
TOTAL:
Quadro1: Modelo utilizado para o cálculo do CDAI:
Clinicamente, os pacientes com doença de Crohn podem ser classificados em subgrupos que foram estabelecidos pelos critérios de Vienna (GASCHE et al., 2000; OOSTENBRUG et al., 2006) e, mais recentemente, modificados pela classificação de Montreal (SATSANGI et al., 2006).
Classificações de Vienna e Montreal para doença de Crohn
Vienna Montreal
Idade ao diagnóstico A1 < 40 anos A1 < 16 anos
A2 > 40 anos A2 entre 17 e 40 anos A3 > 40 anos
Localização da doença L1 ileal L1 ileal L2 colônica L2 colônica L3 íleo-colônica L3 íleo-colônica
L4 trato digestivo superior
L4 trato digestivo superior isoladamente Comportamento B1 não-estenosante, não penetrante B1 não-estenosante, não penetrante B2 estenosante B2 estenosante B3 penetrante B3 penetrante p modificador de doença perianal
OBS 1: L4 é um modificador que pode ser adicionado a L1-L3 se houver doença concomitante no trato digestivo superior
OBS 2: p é adicionado a B1-B3 quando houver doença perianal concomitante
Quadro 2: Classificações de Vienna e Montreal para doença de Crohn
Nesse estudo utilizamos a classificação de Montreal para doença de Crohn, de acordo com a qual os seguintes critérios foram avaliados após a seleção dos pacientes:
a) Idade de apresentação da doença de Crohn: A1, A2 ou A3 b) Localização da doença: L1, L2, L3 ou L4
c) Comportamento da doença: obstrutivo (B2) ou não-obstrutivo (B1 ou B3)
Foram também estudadas as seguintes variáveis demográficas: a) Peso (em Kg)
b) Idade (em anos)
c) Sexo (masculino/feminino) d) Estatura (em m)
f) Tratamento atual realizado: esteróides, derivados do 5-ácido aminossalicílico (5-ASA), imunossupressores como a azatioprina e a 6-mercaptopurina (6- MP), agentes anti-Fator de Necrose Tumoral (TNF), como o infliximabe. g) Antecedente de cirurgia abdominal
3.4.4 Pesquisa de infecção atual pelo Helicobacter pylori (H. pylori)
A presença de infecção atual pelo H. pylori foi pesquisada em todos os pacientes, exceto um, que não pôde comparecer às várias tentativas de realizar o exame, alegando motivos pessoais.
A pesquisa foi realizada por métodos diferentes a depender se o paciente havia sido classificado como tendo ou não dispepsia, após análise de um questionário de sintomas dispépticos que será mais bem descrito a seguir. Os pacientes considerados sem dispepsia foram submetidos ao teste respiratório da urease utilizando o 13C, tendo em vista que se trata de exame pouco invasivo, prático, com boa acurácia e levando-se em conta o fato de não haver necessidade do exame endoscópico nesses casos (MALFERTHEINER et al., 2007). Os pacientes considerados com dispepsia foram submetidos a uma endoscopia digestiva alta. Nesse caso, dois métodos foram utilizados para a pesquisa do H. pylori, o exame histopatológico e o teste rápido da urease. Para o exame histopatológico, cuja sensibilidade e especificidade são maiores que 95%, foram coletadas amostras da incisura angularis (1 fragmento), da grande curvatura do corpo (1 fragmento) e da grande curvatura do antro (1 fragmento). Para o teste rápido da urease, que possui sensibilidade maior que 90% e especificidade maior que 95%, as biópsias realizadas foram na incisura angularis (1 fragmento), e na grande curvatura do antro (1 fragmento) (CHEY, 2007).
3.4.5 Grupo controle
Quatorze voluntários saudáveis (5 homens, 9 mulheres, com idade média de 44 anos, variando de 19 a 73 anos) realizaram estudos de esvaziamento gástrico como controle nos mesmos padrões daquele realizado pelos pacientes.
A descrição mais detalhada a respeito do grupo controle pode ser vista na seção de resultados (Tabela 1) e no Anexo H.
3.5 Instrumentos
Os instrumentos utilizados nesse estudo foram, além da avaliação clínica acima mencionada, um questionário quantitativo de sintomas dispépticos (Anexo A) e um teste respiratório para mensurar o tempo de esvaziamento gástrico de alimentos sólidos.
3.5.1 Questionário de sintomas
Alguns minutos antes do teste de esvaziamento gástrico, pacientes e voluntários saudáveis preencheram um questionário previamente publicado e validado chamado Questionário Porto Alegre de Sintomas Dispépticos (PADYQ) (SANDER et al., 2004), que vem a ser um instrumento de análise quantitativa dos sintomas dispépticos.
Através deste questionário, pacientes e voluntários foram questionados sobre a presença, freqüência, duração e intensidade de cinco sintomas dispépticos (dor no andar superior do abdome, náuseas, vômitos, distensão em abdome superior e saciedade precoce) nos últimos 30 dias. Para cada resposta foi atribuída uma pontuação, com
possibilidade de no máximo 44 pontos. Indivíduos com pontuação total de 6 ou mais foram considerados como portadores de dispepsia. Pontuação total menor que 6 alocava o paciente no grupo sem dispepsia. Em relação ao grupo controle, alguns voluntários que fizeram parte do estudo apresentaram mínimos sintomas dispépticos, entretanto sem configurar dispepsia de acordo com o instrumento utilizado (PADYQ).
3.5.2 Teste respiratório de esvaziamento gástrico
O estudo realizado para medir o esvaziamento gástrico para sólidos foi o teste respiratório previamente validado que utiliza como substrato o 13C-ácido octanóico (GHOOS et al., 1993; DELBENDE et al., 2000; JACKSON e BLUCK, 2005). Após um jejum noturno de 8 horas, cada paciente recebeu uma refeição contendo cerca de 250 Kcal constituída de 60 g de pão branco (duas fatias de pão de forma), 5 g de margarina, um ovo levemente frito cuja gema foi marcada com 100mg de 13C-ácido octanóico e cloreto de sódio (sal de cozinha). A refeição completa foi ingerida durante o tempo máximo de 10 minutos e foi imediatamente seguida pela ingestão de 150 mL de água. Amostras de ar expirado foram obtidas em sacos plásticos fechados aluminizados no início do teste, ou seja, antes da administração da refeição e, em seguida, em intervalos de 15 minutos por 4 horas. Durante o teste os pacientes foram aconselhados a permanecer sentados e se abster de qualquer atividade física.
O ácido octanóico é dissolvido na gema do ovo, que é lipofílica por natureza. No duodeno, o ácido octanóico é rapidamente absorvido e transportado ao fígado para ser metabolizado em CO2 (gás carbônico) marcado (GHOOS et al., 1993). O principal
parâmetro avaliado no teste, o aparecimento do CO2 marcado na respiração, corresponde à taxa de liberação do alimento do estômago para o duodeno.
Fonte: http://ncp.sagepub.com/content/25/1/16.abstract (adaptado)
Figura 1. Ilustração esquemática demonstrando a metodologia do teste respiratório com alimento sólido marcado com 13C-ácido octanóico.
No método utilizado, validado por GHOOS et al. (1993), assumiu-se que a produção de CO2 seja de 300 mmol por metro quadrado de área de superfície corporal por hora. A superfície de área corporal é calculada utilizando-se peso e altura através da fórmula de Haycock et al. (GOETZE et al., 2006 apud HAYCOCK, 1978). Os resultados foram expressos como porcentagem de 13C recuperado por hora e como valores cumulativos ao longo das 4 horas do estudo. A razão 13C/12C das amostras foi analisada por espectrometria infravermelha isótopo-seletiva não-dispersiva através de um espectrômetro de massa. Ambos o equipamento (IRIS II - 13C Breath-Test System) e
PULMÃO ESTÔMAGO FÍGADO 13CO 2 13CO 2 13CO 2 INTESTINO DELGADO 13C-OCTANOATO
substrato (13C - ácido octanóico) utilizados foram fornecidos por Wagner Analysen Technik GmbH, Bremen, Alemanha. O t lag (minutos) foi definido como o tempo em que ocorreu a máxima velocidade de esvaziamento gástrico após a ingestão da refeição, e o t 1/2 (minutos) foi definido como o tempo em que a primeira metade da dose do substrato (13C) administrada na refeição foi metabolizada. A presença de retardo do esvaziamento gástrico foi definida como sendo um t 1/2 acima de 200 minutos, tomando-se como referência o manual do fabricante (http://www.wagner-bremen.de), bem como dados de estudos prévios (GHOOS et al., 1993).
Fonte: http://www.diagnova.in/msg.html
Figura 2. Equipamento utilizado no teste respiratório para análise das curvas de excreção de 13CO2 (IRIS II - 13C Breath-Test System)
3.6 Aspectos éticos
Todos os pacientes e indivíduos do grupo controle assinaram Termo de Consentimento Livre e Esclarecido para participar do estudo, que foi previamente aprovado pelo Comitê de Ética do HUWC (número de protocolo: 049.07.08).
3.7 Análise dos dados
A fim de analisar a relação entre esvaziamento gástrico e sintomas dispépticos em pacientes com doença de Crohn, subdividimos os pacientes de acordo com sua pontuação total no PADYQ em dois grupos: com dispepsia (total de escores maior ou igual a 6) e sem dispepsia (total de escores menor que 6) .
3.8 Análise estatística
As características clínicas dos pacientes (gênero, presença de colite, infecção por
H. pylori, etc) foram comparadas pelo teste exato de Fisher. A análise estatística do
esvaziamento gástrico em pacientes controles e portadores de doença de Crohn com ou sem dispepsia foi realizada por meio do teste t de Student.
Nos pacientes com doença de Crohn e dispepsia, as pontuações individuais de sintomas dispépticos (PADYQ) foram correlacionados com a presença de retardo no esvaziamento gástrico (t 1/2 > 200 minutos) por meio do teste exato de Fisher. Coeficientes de correlação de Spearman foram usados para comparar dados de motilidade e pontuações no PADYQ.
Em todas as análises realizadas, p<0,05 foi considerado estatisticamente significativo. A análise estatística foi feita com a ajuda de um programa de computador comercializado (GraphPad Prism versão 3.0, San Diego, CA, EUA).
3.9 Fluxograma do estudo
A metodologia do presente estudo pode ser resumida através do diagrama abaixo:
Doença de Crohn Atividade
CDAI 150
Sem Atividade CDAI <150
EXCLUSÃO Fator de exclusão
(idade<18 anos, DM, tireoidopatia, IRC, DPOC, dça. ulcerosa péptica, câncer gástrico, alergia à proteína do ovo sim Convite para estudo Não aceita não Aceita Orientar suspender medicações que alteram esvaziamento Assinar Termo de Consentimento Livre e Esclarecido Marcar data do teste de esvaziamento Questionário de Porto Alegre para
Doenças Dispépticas Teste de esvaziamento EDA com pesquisa de H. pylori Dispepsia Sem dispepsia Teste respiratório para pesquisa de H. pylori