As respostas imunes humorais, celulares e alérgicas a partir da exposição a antígenos apresentam ritmicidade biológica. Os ritmos biológicos em variáveis relacionadas com a imunidade determinam a variação rítmica da intensidade do processo inflamatório, quer em resposta a estímulos ambientais ou no decurso de uma rejeição de enxerto ou em doenças auto-imunes (Haus & Smolensky, 1999).
Os sistemas neuroendócrino e imunológico interagem em vários níveis, incluindo autócrino, parácrino, endócrino, neuroendócrino e mecanismos neurais. A ritmicidade é encontrada em todos os níveis deste sistema de multicomponentes, incluindo a aferência e a eferência de mensageiros humorais de células imunocompetentes vindos da periferia do organismo, sendo controlados geneticamente e pelo ajuste contínuo do arrastamento destes ritmos por fatores ambientais. Parte dos ritmos do sistema imunológico é controlada predominantemente por ritmos endógenos, como por exemplo, o ritmo circadiano do cortisol, aumentando as intensidades, ou, por exemplo, a prolactina, aprimorando as respostas imunológicas, enquanto que outros dependem de fatores ambientais, como por exemplo, a presença de alérgenos. A fase fisiológica de um organismo em um dado momento pode ser prevista com certa probabilidade se os hábitos da pessoa são regulares e conhecidos e se não houver dessincronização devido a um estado patológico ou devido a outras circunstâncias como o trabalho em turnos (Haus & Amolensky, 1999).
Evidências demonstram que muitos parâmetros e funções do sistema imunológico apresentam ritmo circadiano (Krieger, 1975; Fernandes et al., 1976;
Kawate et al., 1981; Angeli et al., 1992; Gudewill et al., 1992; Young et al., 1995; Esquifino et al., 1996; Born et al., 1997; Haus & Smolensky, 1999; Redwine et al., 2000; Redwine et al., 2004; Arjona & Sarkar, 2005), como será apresentado nos parágrafos seguintes.
Muitas funções e parâmetros do sistema imunológico foram descritos como sendo dependentes da hora do dia como, por exemplo: a proliferação de linfócitos (Esquifino et al., 1996), a atividade das células NK (Angeli et al., 1992; Arjona & Sarkar, 2005), as respostas imunes humorais (Fernandes et al., 1976), número de leucócitos circulantes no sangue (Kawate et al., 1981; Redwine et al., 2004), as concentrações de citocinas (Gudewill et al., 1992; Young et al., 1995; Born et al., 1997; Redwine et al., 2000) e cortisol sérico (Krieger, 1975).
Além disso, as variações hora-dependentes na susceptibilidade à infecção (Shackelford & Feigin, 1973), curso de doenças como a artrite reumatóide, seus sintomas ou desencadeamento (Cutolo et al., 2003), asma (Sutherland, 2005) e resposta da terapia farmacológica (Haus & Smolensky, 1999) demonstram o papel integral que o sistema circadiano desempenha nas respostas imunológicas.
Desta forma, é necessária a compreensão da regulação circadiana das funções imunológicas e inflamatórias para entender a fisiopatologia de doenças inflamatórias e, consequentemente, planejar o melhor tratamento.
Em um estudo com voluntários saudáveis observou-se que as citocinas INF- , TNF- , IL-1 e IL-12 exibiram ritmos diários com seus picos de madrugada, coincidindo com o nadir do ritmo do cortisol plasmático (Petrovsky et al., 1998). Esta elevada reatividade imunológica coincidindo com o nadir do cortisol plasmático, pode explicar o motivo dos sintomas de algumas doenças crônicas inflamatórias, como a
artrite reumatóide e asma, serem exacerbadas durante a noite ou início da manhã (Harkness et al., 1982; Martin et al., 1991).
Outros ritmos que apresentam seu máximo durante a noite e início da manhã incluem: o número de linfócitos T CD4+ circulantes e a razão das células T CD4+/CD8+ (Miyawaki et al., 1984), concentrações séricas de interleucina IL-1 , IL-6 e TNF- (Gudewill et al., 1992; Pandi-Perumal et al., 2006), o índice fagocitário (Melchart et al., 1992). O pico de linfócitos circulantes e a produção de citocinas no sangue são sincrônicos. Já é consenso na literatura que a concentração plasmática de glicocorticóides em valores supra-fisiológicos inibe a produção de citocinas (Kelso & Munck, 1984; Ray et al., 1990).
Assim, poderia ser sugerido que a variação diurna na produção de citocinas é consequência da variação no número de linfócitos circulantes. Entretanto, achados com a administração oral de acetato de cortisona com consequente elevação do cortisol plasmático dentro das concentrações fisiológicas indicam que o cortisol não suprime a produção de citocinas simplesmente reduzindo o número de linfócitos circulantes, visto que reduz as citocinas pró-inflamatórias por curta duração, mas não suprime o aumento do cortisol plasmático no início da manhã. Além disso, o aumento do cortisol não teve efeito imediato no total de linfócitos circulantes. Assim, é concebível que este modo de administração de glicocorticóides possa ser utilizado para suprimir os sintomas inflamatórios diurnos, sem suprimir o eixo HPA. Os glicocorticóides alteram a expressão das citocinas ligando e ativando elementos de regulação negativa nos promotores de genes de citocinas e induzindo IkB . Esta é uma proteína que se liga e neutraliza o fator de transcrição de citocinas NF-kB. As citocinas pró-inflamatórias, cuja transcrição é regulada descendentemente pelos glicocorticóides incluem: IL-2, IL- 3, IL-6, IL-8, IFN- , GM-CSF e TNF- (Petrovsky et al., 1998).
Manipulações genéticas da temporização circadiana podem modular a imunidade inata. Por exemplo, o ritmo de IFN- foi demonstrado estar ausente em ratos com mutação do gene relógio PER2 (Arjona & Sarkar, 2006), que também são deficientes na capacidade de produzir IL-10 em resposta ao LPS (Liu et al., 2006).
Entre outras patologias, camundongos com o gene BMAL1 não funcional (Knockout BMAL1) desenvolvem progressiva inflamação da córnea e exibem diminuição do número de linfócitos (Kondratov et al., 2006). Além disso, camundongos sem os genes do relógio CRY1 quanto do CRY2 exibem produção exacerbada de citocinas (Hashiramoto et al., 2010).
Estudos em camundongos demonstram que eles são altamente sensíveis e sujeitos à sobrevivência reduzida quando expostos a agentes patogênicos no início da fase ativa (isto é, no início da noite). Esta resposta não é completamente compreendida, mas parece ser uma adaptação para detectar e combater patógenos quando a exposição ao antígeno é máxima, ou seja, para maximizar uma resposta em momentos mais prováveis de exposição a agentes patogênicos que é quando o animal está em atividade (Scheiermann et al., 2012; Silver et al., 2012). Este fenômeno é atribuído a vários fatores como: 1- expressão aumentada de moléculas de adesão e quimiocinas, neste momento do ciclo diário, proporcionando uma maior infiltração de leucócitos no tecido (Scheiermann et al., 2012), o que resulta em números mais elevados de leucócitos ativados, em tecidos e um aumento potencial de provocar danos nos tecidos; 2- aumentada sensibilidade para detectar agentes patogênicos durante a fase ativa devido ao aumento da expressão de componentes do sistema imune inato; 3- leucócitos exibem maior capacidade fagocitária e citotoxicidade durante a fase ativa (Scheiermann et al., 2013).
Nos últimos 20 anos, as evidências demonstraram que as oscilações circadianas dos componentes do sistema imunológico são um regulador integral que tem o potencial para impactar no desenvolvimento de doenças e nos tratamentos (Lange et al., 2010; Arjona et al., 2012). Estudos recentes sugerem que o recrutamento cíclico de células imunes para os tecidos podem afetar a ocorrência da doença ou a sua progressão. Ritmos nos tecidos parecem estar sincronizados globalmente, enquanto agem localmente através de nervos simpáticos para orquestrar oscilações tecido-específicas na expressão de moléculas de adesão e quimiocinas pelas células endoteliais (Scheiermann et al., 2012). Estes ritmos são acompanhados por oscilações endógenas na expressão de fatores pró-migratórios por células imunitárias, aumentando a probabilidade do alcance de tecidos em estádios específicos do ciclo circadiano. Estes achados fortificam a importância da expressão circadiana dos componentes do sistema imunológico para o aparecimento de doenças inflamatórias (Keller et al., 2009; Silver et al., 2012).
Enquanto a dessincronização rítmica potencializa o aparecimento de doenças, a sincronização da atividade com a fase clara do dia, para humanos, potencializa o sistema imunológico a responder aos antígenos, como acontece em unidades de terapia intensiva, onde aplicam-se padrões de iluminação diários, melhorando a recuperação dos pacientes sépticos (Drouot et al., 2008). Neste sentido, há consenso entre pesquisadores acerca da influência circadiana no desenvolvimento de doenças e na recuperação das mesmas. A cronofarmacologia é uma das vertentes da cronobiologia que visa verificar a melhor hora do dia para a administração de medicamentos de acordo com seu pico de eficácia, enquanto exerce efeitos colaterais mínimos (Gorbacheva et al., 2005; Beauchamp & Labrecque, 2007; Levi & Schibler, 2007).