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- 4 - Directores de la Tesis Doctoral
Dr. Félix Grases Freixedas Catedrático de Química Analítica Universitat de les Illes Balears
Dr. Rafel Prieto Almirall Profesor Titular de Fisiología Universitat de les Illes Balears
Tesis Doctoral presentada por
Antonio Servera Ruiz de Velasco Licenciado en Medicina y Cirugía
para aspirar al grado de Doctor por la UIB en Ciencias Médicas Básicas
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El Dr. Félix Grases Freixedas, Catedrático de Química Analítica, y el Dr. Rafel Prieto Almirall, Profesor Titular de Fisiología de la Universidad de las Illes Balears
Certifican:
Que el presente trabajo de investigación, titulado Aportaciones al estudio de la litiasis renal desde una perspectiva quirúrgica, metabólica y preventiva, ha sido realizado bajo su dirección y constituye la Tesis Doctoral presentada por Antonio Servera Ruiz de Velasco.
Dr. Félix Grases Freixedas Catedrático de Química Analítica Universitat de les Illes Balears
Dr. Rafel Prieto Almirall Profesor Titular de Fisiología Universitat de les Illes Balears
Palma, Julio 2011
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A mi padre
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Agradecimientos
Mi más sincero agradecimiento a los dos directores de este trabajo, Félix y Rafel, que además de idear y dirigir han estado siempre dispuestos a atender y resolver con admirable paciencia todos los problemas que han ido surgiendo.
A Vanesa, mi mujer, que con su amor y su comprensión me ha animado desde el principio, y en la que ha recaído indirectamente buena parte del esfuerzo diario de este trabajo.
A mis padres, primero por haberme estimulado a iniciar este proyecto, y luego por haberme apoyado de modo determinante en los momentos críticos, demostrándome una vez más que siempre estarán a mi lado.
A mis hermanas Arantxa y Almudena, por su colaboración ilusionada en la creación de la base de datos y en el diseño final del trabajo.
A Gabriel Briones, artista, urólogo y amigo, que accedió gustosamente a crear el cuadro que figura en la portada.
A mis compañeros del Hospital de Manacor, Juan, Reyes y Fernando, por hacer fácil y agradable el trabajo juntos, dejándome así la energía necesaria para realizar la tesis doctoral.
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Índice
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ÍNDICE
Objetivos 1
Capítulo 1 Introducción a la litiasis renal 5
1 INTRODUCCIÓN HISTÓRICA 7 2 LITOGÉNESIS. BASES Y CONCEPTOS ACTUALES 13
2.1 Cálculos renales de oxalato cálcico 20
2.1.1 Cálculos de oxalato cálcico monohidrato 21
a. Cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares 21
b. Cálculos de oxalato cálcico monohidrato no-papilares 21
2.1.2 Cálculos de oxalato cálcico dihidrato 24
2.2 Cálculos renales de fosfato 25
2.2.1 Litiasis fosfática infecciosa (fosfato amónico magnésico o estruvita) 25
2.2.2 Litiasis fosfática no-infecciosa 26
a. Litiasis fosfática no-infecciosa de hidroxiapatita 26
b. Litiasis fosfática no-infecciosa de brushita 28
2.3 Cálculos mixtos de oxalato cálcico dihidrato / hidroxiapatita 29
2.4 Cálculos renales úricos 29
2.5 Cálculos renales de cistina 31
2.6 Cálculos renales poco frecuentes 31
3 CONSIDERACIONES FINALES 32
Capítulo 2 Relación entre tratamiento de la osteoporosis y litiasis 35
1. INTRODUCCIÓN 37
1.1 Tratamiento de la osteoporosis con derivados del calcio y Vitamina D 39
a.Calcio 39
b. Vitamina D 40
c.Conclusiones 41
1.2 Tratamiento de la osteoporosis con Bifosfonatos 42
a. Historia de los bifosfonatos 42
b. Características bioquímicas de los bifosfonatos 43
c. Relación entre estructura y actividad resortiva 44
d. Farmacocinética de los bifosfonatos 44
e. Efectos fisicoquímicos de los bifosfonatos 45
f. Mecanismos de acción en la inhibición de la resorción ósea 46
g. Efectos en la calcificación de tejidos blandos 47
h. Uso clínico de los bifosfonatos 48
i. Efectos secundarios de los bifosfonatos 51
1.3 Tratamiento hormonal sustitutivo de la osteoporosis 52
a. Efecto de la terapia hormonal sustitutiva (THS) en la masa ósea 52
b. Efecto de la THS en relación a la prevención de fracturas 54
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1.4 Estudio de los efectos del tratamiento antiosteoporótico 56
2. MATERIAL Y MÉTODOS 56
a.Población de estudio 56
b. Criterios de inclusión 57
c.Estadística 59
3. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 59
Capítulo 3 Estudio del desarrollo de un cálculo sobre una calcificación ectópica. 68
1. INTRODUCCIÓN 71
2. CASO CLÍNICO 72
3. ESTUDIO DE LAS LITIASIS 76
4. RESULTADOS 77
5. ASPECTOS ETIOLÓGICOS 82
Capítulo 4 Estudio de un cálculo de oxalato cálcico monohidrato de cavidad de grandes dimensiones 85
1. INTRODUCCIÓN 87
2. CASO CLÍNICO 88
3. ESTUDIO DE LA LITIASIS 95
4. ETIOLOGÍA DEL CÁLCULO 97
Capítulo 5 Estudio sobre litiasis de oxalato cálcico monohidrato papilar múltiple 105
1. INTRODUCCIÓN 107
2. CASO CLÍNICO 109
3. ESTUDIO DE LAS LITIASIS 112
4. ASPECTOS ETIOLÓGICOS 133
Capítulo 6 Estudio de una litiasis única de carbonato de magnesio 141
1. INTRODUCCIÓN 143
2. CASO CLÍNICO 143
3. ESTUDIO DE LA LITIASIS Y ASPECTOS ETIOLÓGICOS 145
CONCLUSIONES 157
BIBLIOGRAFÍA 163
ANEXOS 177
1. ARTÍCULOS
2. COMUNICACIONES A CONGRESOS
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Objetivos
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Los objetivos generales de la Tesis Doctoral Aportaciones al estudio de la litiasis renal desde una perspectiva quirúrgica, metabólica y preventiva se encuadran dentro de los objetivos del Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal de la Universidad de las Islas Baleares, entre los que encontramos el estudio de los efectos de tratamientos farmacológicos usuales en clínica, que podrían incrementar la incidencia de la litiasis, la determinación de las bases etiológicas implicadas en la formación de tipos de cálculos renales no usuales y en nuevas aproximaciones al tratamiento quirúrgico de la litiasis renal. Estos nuevos conocimientos harán posible la disminución de los efectos secundarios de algunos tratamientos utilizados en la práctica clínica, incrementar el conocimiento de las bases de la formación de nuevos cálculos y el incremento de la eficacia de los tratamientos y de los procedimientos quirúrgicos utilizados en la litiasis renal.
La práctica clínica diaria permite al urólogo la detección de cálculos cuya etiología está totalmente estandarizada. Así, el Laboratorio de Investigación en Litiasis Renal de la Universidad de las Islas Baleares puede clasificar e identificar la mayoría de cálculos renales de acuerdo a una clasificación bien establecida. Sin embargo esta práctica clínica, cuando se realiza sobre una gran población, permite hallar invariablemente cálculos raros no clasificados. Ello hace necesario la realización de estudios específicos para filiar la etiología de dichos cálculos y de esta forma facilitar su tratamiento tanto quirúrgico como farmacológico. El estudio de la estructura y composición de estos cálculos junto con las aportaciones de las historias clínicas correspondientes pueden permitir definir y realizar una hipótesis sobre la etiología de dichos cálculos.
Los objetivos específicos de esta tesis fueron:
- Determinar los efectos de los tratamientos antiosteoporóticos en la incidencia de la litiasis.
- Profundizar en el conocimiento de la estructura de cálculos raros y no clasificados, determinando tras su estudio la hipótesis etiológica de los mismos.
- Presentar un abordaje quirúrgico novedoso para la extracción y obtención de alguno de estos cálculos.
Capítulo 1
Introducción a la litiasis renal
- 7 - 1. INTRODUCCIÓN HISTÓRICA
La historia conocida de la urolitiasis se remonta a los primeros documentos humanos. Ya en el Papiro de Kahum y en el Papiro de Ebers se mencionan las enfermedades producidas en el tracto urinario. Lo que hoy conocemos como litiasis renal, los antiguos egipcios lo conocían como la
“enfermedad de la piedra”. Conocieron la incontinencia, la retención urinaria , disuria, polaquiuria, pero desconocían los riñones, los uréteres y otras partes del aparato excretor, así como sus funciones.
El primer cálculo vesical fue descubierto 1901 por Elliot Smith en una tumba prehistórica (4800 a. de C.) Por su parte Shattock describió el cálculo renal más antiguo que se conoce, que fue hallado junto a la columna vertebral de una momia de la segunda dinastía (3000 años a. de C.)
Hipócrates en el año 460 a. de C. desarroló el tema de la litiasis renal, describiendo la semiología del cólico renal y sus teorías sobre la litogénesis.
No fue hasta Celso, en el siglo I a. de C., que se describiera la técnica de la Litotomía, consistente en una talla perineal. La mitad de los pacientes morían como consecuencia de la hemorragia o la infección. Años más tarde Galeno (Siglo II) contribuyó a perfeccionar los conocimientos anatómicos de Celso.
A partir del siglo VII, después de la caída del Imperio Romano, la cirugía como otras ramas del saber, pasa a manos de los árabes, destacando Rhazes que formula la teoría de la formación de cálculos por exceso de sales en la orina.
En el siglo X cabe destacar la figura del cirujano Abulcasis, nacido en el año 936 en Zahara, Córdoba. Posteriormente se traslada a Bagdad para completar sus conocimientos en medicina. La fama le llegó tras escribir una vasta enciclopedia médica, en treinta volúmenes o tratados conocida como "El Tesrif", donde hace aportaciones creando instrumental y procedimientos quirúrgicos, adjudicándole la paternidad de la cirugía moderna. Realiza una litotricia endoscópica
"ciega", mediante la introducción en la vejiga de un aparato denominado "mashaba rebilia" que fragmentaba el cálculo en el interior de la vejiga. Además fue uno de los primeros en realizar la talla vesical en mujeres. Estas técnicas suponen una anticipación de casi diez siglos a la reciente litotricia.
En Occidente durante un largo periodo que va desde el siglo VII al XV la cirugía es practicada por laicos a menudo sin conocimientos anatómicos adecuados.
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Pierre Franco ( S. XVIII) describe la técnica de la talla suprapúbica para la extracción de cálculos de gran tamaño que no podían extraerse mediante una talla perineal. Sin embargo está técnica no se difunde hasta bien avanzado el siglo XIX.
En la misma época, Francisco Díaz, nacido en Alcalá de Henares publica en 1588, el Tratado de las enfermedades de los riñones, vejiga y carnosidades de la verga y orina, con un capítulo dedicado a la formación de los cálculos, y realizando la primera descripción de la técnica de uretrotomía interna y cervicotomía. En este tratado reúne todo el saber urológico de la época.
Paralelamente a la cirugía del siglo XVIII se desarrollan diversos intentos de disolución de los cálculos mediante el empleo de sales alcalinas, carbonato potásico...etc. Se define la hipercalciuria como factor litogénico y se establece la importancia de la dieta en la litiasis úrica.
La era de la endoscopia comienza con el primer intento de examen de la cavidad vesical que realiza Philip Bozzini en Frankfurt on Main, en 1806. El instrumental esta formado por un tubo plateado que reflejaba la luz de una candela.
En 1817 Jean Civiale, gran urólogo francés, no habiendo acabado la carrera de medicina, realiza intentos de destruir las litiasis sin dañar las paredes de la vejiga, para que el propio paciente expulse los fragmentos con la micción, llevando a cabo la primera litotricia transuretral en 1823. Para ello pasa un tubo a través de la uretra y pulveriza las litiasis con taladros o fresas, y sin saberlo inició lo que ahora denominamos cirugía mínimamente invasiva. En 1842 publica en París "Tratado de las Vías Urinarias". La Academia de las Ciencia de París comisionó al Dr Jean Civiale a que realizara un soporte estadístico. La trascendencia de este trabajo radica en que constituye la primera investigación como "medicina basada en la evidencia".
En 1828, Segalas (Fernández del busto et al, 1991) presenta a la Academia de Medicina de Paris lo que denominó "espéculo uretrocístico" para la exploración de la uretra, la vejiga, la vagina y el recto.
En 1853 Antonin Desormeaux describe otro instrumento "L'endoscope". Estaba constituido por un tubo único de visión con luz derivada del alcohol y con una lámpara de turpentina reflejada por un lente cóncavo con un sistema de iluminación superior para el estudio vesical que relata en el libro "Tratado de Endoscopia Urinaria y de las Afecciones Uretrovesicales" introduciendo el
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término Endoscopia, del griego "endo" (dentro) y "skopein" (examinar). En 1869 extirpa con este instrumental un pólipo uretral.
Llega el año 1879, y Max Nitze, médico alemán crea el cistoscopio verdadero, añadiendo al tubo óptico la luz producida por la lámpara incandescente, que permite la introducción de la luz directamente en la cavidad, ideada años antes por Edison.
En 1887 Albarran (Fernández del busto et al, 1991) le añade una pequeña uña para dirigir las sondas hacia los uréteres con precisión. Ringle modifica el sistema óptico de Nitze y más tarde Hirchovitz idea las fibras de cristal.
Y lo que comenzó siendo exploratorio y por tanto diagnóstico se intentará pronto convertirlo en operativo. Así en 1931 Maximiliam Stern describe el resectoscopio y en 1932 Joseph Mc Carthy presenta un nuevo modelo. En 1939 Reed Nesbit desarrolló un aparato de resección prostática que era una modificación del instrumento de Mc Carthy que facilitaba al operador poder realizar la cirugía con una sola mano.
En 1956 Harold Hopkins profesor de Óptica Técnica en la Universidad Inglesa de Reading desarrolla los "Hopkins Rod Lens" patente que le compró Storz. La modificación consistió en donde había aire poner una lente y donde antes había una lente poner aire. Este hecho revolucionó los endoscopios rígidos ya que además alargó la longitud de las lentes dando como resultado una imagen más brillante, más nítida y más grande.
La introducción de la fibra óptica en 1963 permitió mejorar la visión endoscópica mediante el uso de luz "fría", empleándose para el desarrollo de endoscopios flexibles.
El aprendizaje el aparato urinario inferior queda dominado por la endoscopia, o mejor dicho por la "Endourología". Un nuevo reto lo constituye el estudio y tratamiento de la patología ureteral y renal, especialmente la litiasis.
En 1941 se realiza la primera extracción endoscópica de un cálculo de un paciente con una nefrostomía y en 1955 comienza a difundirse la nefrostomía percutánea como método diagnóstico y de derivación permanente.
Pasan unos años y en 1977 la Escuela de Maguncia destruye ultrasónicamente un cálculo coraliforme y estandariza la técnica, y Alken (Fernández del Busto et al, 1991) en 1981, describe
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la dilatación del tracto de nefrostomia quedando el riñón al alcance del urólogo y del nefroscopio.
Es en 1979-1980 cuando en nuestro país Pérez-Castro Ellendt apoyado por su jefe de servicio el Dr Martínez Piñeiro, crea el primer ureterorrenoscopio lo que le permite el estudio del uréter.
De esta manera el perfeccionamiento del instrumental nos permite acceder en la actualidad endoscópicamente a cualquier punto del tracto urinario.
Tratamiento (cirugía abierta, endourología, Litotricia extracorpórea)
Hasta principios de la década de los ochenta toda litiasis urinaria se resolvía por cirugía abierta. Con el paso del tiempo el tratamiento de la misma ha sufrido un importante cambio debido al progreso de la tecnología.
El tratamiento de estos cálculos supone un reto para todo urólogo que debe estar entrenado en las diferentes técnicas. Dentro de ellas destacamos la cirugía abierta y laparoscópica, la nefrolitotomía percutánea (NLP), la litotricia extracorpórea por ondas de choque (LEOC) y la combinación de ésta última con la NLP o la URS (ureterorrenoscopia).
Por su parte podemos también recurrir a tratamientos médicos como es el caso de la quimiolisis local a través de un catéter, utilizando bicarbonato o N-acetilcisteína para las litiasis de ácido úrico o de cistina, y ácido cítrico en fragmentos litiásicos residuales de naturaleza infectiva, aunque tiene el inconveniente de producir toxicidad local y sistémica si se aplica durante largos periodos de tiempo.
El creciente interés por el estudio de los factores médicos y la prevención de la litiasis propició la creación de laboratorios especializados, siendo el pionero en nuestro país el de los doctores Cifuentes y Rapado, de la Fundación Jiménez Díaz de Madrid entre los años sesenta y setenta.
Cirugía abierta
Se considera que ha quedado reducida según las diferentes escuelas a un 4-6% de los casos de litiasis renal y consiste en las mismas técnicas utilizadas antes de 1980, año en que aparece la endourología.
Estas técnicas son la pielotomía simple o intrasinusal, la nefrolitotomía anatrófica, la pieloinfundibulotomía, la nefrectomía parcial o total, y la ureterolitotomía.
Si hacemos un poco de historia tenemos que remontarnos al siglo XVI para descubrir los primeros pasos de la cirugía renal. Se cree que la primera nefrolitotomía fue llevada a cabo en dos tiempos, por Doménico de Marchetti en 1860. Sin embargo las primeras
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nefrolitotomías regladas corresponden a las realizadas por Annandales en 1869 y por Ingalls en 1872.
A Sir Henry Morris (4,7) se atribuye en 1884 la definición de los términos de nefrolitiasis, nefrotomía y nefrectomía.
El principal problema de estas intervenciones lo constituía las importantes pérdidas hemáticas. Esto lleva a la búsqueda de una incisión en la zona avascular intrarrenal la cual se conoce como nefrotomía anatrófica de Boyce, descrita en 1967.
Fundamental fue la aportación de J. M. Gil Vernet en 1960 de la pielotomía intrasinusal permitiendo la visualización de la porción intrasinusal de la pelvis y los cálices produciendo una mínima lesión del parénquima renal y sus vasos. Esto hizo que se constituyera en el procedimiento de elección para el tratamiento de la mayoría de los cálculos piélicos o combinada con nefrotomías radiales en el tratamiento de las litiasis coraliformes. Su trabajo fue presentado en el Congreso Internacional de Tokio en 1970.
Por su parte una solución drástica para el tratamiento de la litiasis renal es la nefrectomía que fue llevada a cabo por primera vez por Simon en 1869.
Cirugía laparoscópica
Desde que en 1944 Palmer realizara en París la primera laparoscopia ginecológica, este abordaje es probablemente la innovación más trascendente en la urología del siglo XX. La mayor parte de la cirugía urológica se ha visto modificada con su llegada, y el caso de la litiasis no es una excepción.
La cirugía abierta para el tratamiento de cálculos renales está quedando progresivamente obsoleta en favor de la cirugía laparoscópica. Este abordaje es igualmente viable para eliminar cálculos renales y ureterales, con indicación en grandes litiasis complejas, anomalías anatómicas, obesidad mórbida o fracaso de otras técnicas o de litotricia extracorpórea.
Cirugía endourológica (Nefrolitotomía percutánea, Ureterorrenoscopia) Nefrolitotomía percutánea
La cirugía renal percutánea (NLP) se consolida como técnica quirúrgica en 1981, cuando Alken y Wickham presentan el set telescopico de dilatación, el nefroscopio y el Litotritor ultrasónico que son los instrumentos fundamentales para realizar este acto quirúrgico.
Queda ya lejana su realización en dos tiempos, un primero para crear progresivamente el trayecto de nefrostomía y un segundo de litotricia propiamente dicho.
Es la fragmentación y extracción de litiasis tras la punción percutánea de la vía urinaria y la dilatación del canal de punción hasta que permita el paso del instrumento endourólogica de trabajo que es el nefroscopio.
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En lo que respecta a la técnica el primer paso es seleccionar el cáliz más adecuado para el abordaje de las cavidades renales. Para ello es muy útil recordar un detalle anatomorradiológico estudiado por Wickham según el cual aproximadamente el 80% de los riñones tienen el "cáliz inferior" por debajo de la 12a costilla, el cáliz medio un 36% y el cáliz superior un 18%; he aquí por qué son los cálices inferiores la vía de acceso más común en la cirugía percutánea.
La posición del paciente es en decúbito prono o supino. A continuación opacifiamos la vía urinaria con contraste retrógradamente a través de un catéter ureteral colocado previamente. Acto seguido realizamos la punción percutánea de las cavidades renales a nivel del cáliz previamente seleccionado, dirigida bajo control ecográfico o radiológico. Se pasa una guía metálica flexible a través de la aguja de punción, dilatamos el trayecto percutáneo con dilatadores de teflón, balón o metálicos e instalamos la vaina de Amplatz y el nefroscopio. Posteriormente realizamos la litofragmentación y la extracción de los fragmentos litiásicos. La litofragmentación puede ser ultrasónica, electrohidráulica, por láser, neumática o electrocinética. Al finalizar la NLP es conveniente dejar una sonda de nefrostomia durante 24 h y realizar un control radiológico con contraste antes de su retirada para comprobar la existencia de litiasis residual o de coágulos. En algunas ocasiones es necesario además la colocación de un catéter ureteral doble J.
Actualmente la indicación más frecuente de litotricia renal percutánea está representa por el cálculo coraliforme, ya sea como monoterapia o eliminando una porción importante de la masa litiásica (cirugía litorreductora). En 1986, G. Taylly en una serie de 300 casos concluía diciendo: "Probablemente no exista técnica más gratificante que la nefrolitotomía percutánea".
Ureterorrenoscopia (Vicente J, 1996)
Es una técnica que nos permite la visualización directa, endoscópica del aparato urinario superior por vía transuretral mediante la introducción del ureteroscopio, siendo la creación del mismo 100 % español.
Es en 1979-1980 cuando en nuestro país Pérez-Castro Ellendt crea la ureterorrenoscopia para realizar la técnica descrita. El primer modelo que se desarrolló era corto pero por ello fácil de manejar. Posteriormente se crean otros de mayor longitud que permitían llegar hasta el riñón. Al principio al no existir ningún sistema especial, las litiasis se atrapaban con sondas tipo Dormia. Tiempo después se crean las pinzas, primero de rama corta y luego de rama larga lo que facilitaba la extracción de los cálculos.
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Posteriormente vinieron los diferentes tipos de energía como la electrohidraúlica, ultrasónica, hasta el láser de Holmio que hoy empleamos permitiendo la fragmentación sencilla de la litiasis.
Litotricia extracorpórea por ondas de choque (Ruiz Marcellán et al, 2001)
La posibilidad de destruir un cálculo de forma extracorpórea, es decir, sin afectar la superficie corporal del individuo proviene de las observaciones realizadas por los pilotos de los primeros aviones supersónicos. Se descubre que las ondas generadas bajo el agua eran capaces de atravesar los tejidos vivos sin daño demostrable. Los ingenieros de la firma aeronáutica Dornier fueron los primeros que tuvieron la idea de utilizar estas ondas de choque para la destrucción de los cálculos renales.
Es en 1980 cuando Chaussy en el Hospital Universitario de Munich realiza la primera litotricia en humanos. Después de su aprobación en 1984 por la FDA americana, en los años siguientes el método se introdujo en la mayoría de los hospitales del mundo para el tratamiento de la litiasis renal.
En la actualidad, la ciencia médica sigue progresando tanto en la tecnología de la litotricia extracorpórea como en los diversos sistemas de fragmentación endourológicos, pero sin duda el campo más prometedor y desconocido es la prevención y tratamiento médico de la enfermedad litiásica.
2. LITOGÉNESIS. BASES Y CONCEPTOS ACTUALES
La litiasis renal (cálculos renales) afecta a un amplio sector de la población, entre el 4 y el 15%
aproximadamente, y se ha clasificado como una de las enfermedades que más dolor puede causar al ser humano. Entre el 10 y el 15% de los cálculos renales requieren tratamiento quirúrgico y entre el 20 y el 30% hospitalización (Tiselius, 2003; Stamatelou et al, 2003; Ramello et al, 2000). Esta situación implica un elevado coste económico que se cifra, por ejemplo, en miles de millones de dólares por año en USA.
Considerando estas circunstancias, es sorprendente que se haya llegado al siglo XXI y que esta enfermedad todavía presente unas cifras de incidencia tan elevadas, que además se están incrementando en los países desarrollados. Debe admitirse, sin embargo, que se han producido importantes avances en la eliminación quirúrgica del cálculo, así, la nefrolitotomía percutánea y la litotricia extracorpórea por ondas de choque son técnicas menos agresivas que la cirugía clásica (Auge et al, 2002; Tailly, 2003). Sin embargo, es un hecho bien conocido que entre el 50 y
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el 70% de los individuos litiásicos si no se someten a tratamientos profilácticos adecuados desarrollarán un nuevo cálculo en un periodo de tiempo inferior a 5 años (Grases et al, 2003). Por tanto, es evidente que el problema creado por el cálculo renal no radica exclusivamente en su eliminación, porque, independientemente del procedimiento utilizado para este propósito, las alteraciones responsables de la formación del cálculo permanecen sin resolver y por tanto, el riesgo de la génesis de nuevos cálculos persiste (Pearle, 2001). En este sentido el conocimiento de las causas que han originado el episodio litiásico es esencial para el correcto diagnóstico y tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, debe reconocerse que precisamente este es un aspecto donde todavía hay bastante confusión, con información científica en ocasiones poco clara, y con protocolos de diagnóstico y tratamiento poco estandarizados, que sin duda explican la elevada incidencia y prevalencia que actualmente presenta la litiasis renal.
La explicación de este insatisfactorio estado de la cuestión, sorprendente si se considera el progreso en el conocimiento de otras enfermedades de descubrimiento mucho más reciente, radica en la propia naturaleza de la enfermedad, que supone la formación de estructuras sólidas, en las que coexisten cristales y materia orgánica y que se generan en un medio líquido complejo como es la orina, dentro de cavidades con paredes constituidas por estructuras celulares ( Marangella et al, 2000; Baumann 1998). Así, hay tres razones fundamentales que explican este tardío e insuficiente conocimiento de la enfermedad.
En primer lugar, la comprensión de los mecanismos profundos de la génesis de un cálculo renal requiere poseer conocimientos sobre fisiología renal y bioquímica (en el sentido clásico del término), pero además es necesario disponer de un amplio bagaje de conocimientos sobre cristalización en disolución, lo que no suele ser común en el ámbito de las Ciencias de la Salud.
Así, en los estudios de medicina, de la litiasis renal sólo se ve superficialmente la clínica y el tratamiento, sin entrar en detalles de su fisiopatología. En la especialidad de Urología se profundiza en todo lo relativo a aspectos quirúrgicos pero no suele abordarse el estudio de sus mecanismos moleculares.
En segundo lugar, la litiasis renal es una patología crónica, de origen multifactorial, en la que se mezclan factores ambientales (climáticos, dietéticos, de comportamiento…) y genéticos. Ello puede permitir encontrar, mediante una evaluación adecuada, soluciones que eviten el uso de fármacos complejos, que además de los problemas asociados a sus potenciales efectos secundarios, presentarían el inconveniente de la cronicidad del tratamiento, es decir, un tratamiento prácticamente de por vida. De todo ello se deriva la necesidad de un reducido arsenal farmacológico lo que genera poco interés en las grandes multinacionales farmacéuticas,
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que no vislumbran ningún escenario de negocio importante y, debido a la ausencia de interés económico, no incentivan la investigación en este campo.
Finalmente, el tercer aspecto a considerar en términos generales es que, aunque la genética y la biología molecular en su sentido clásico tengan su cuota de participación entre los factores implicados en esta patología, su peso no es en absoluto decisivo (Cochat et al, 1997). Sólo existe un tipo de litiasis (la litiasis cistínica, que sólo supone el 1% de todas las litiasis) que está ligada a una alteración genética claramente identificada, aunque muchos portadores de esta alteración genética no manifiestan la enfermedad, como ocurre con muchas otras enfermedades de base genética (Goodyer et al, 1998). Estas circunstancias, obviamente alejan a la litiasis renal de una de las corrientes de estudio que en la actualidad está de moda y que goza de muchos adeptos.
La litiasis renal puede definirse como una alteración de las condiciones naturales de cristalización de la orina. Los factores que participan en la formación de cristales pueden ser muy diversos y por este motivo la litiasis renal es una patología claramente multifactorial (Tabla I).
Tabla I.- Factores implicados en la formación de cálculos renales.
I.- Factores relacionados con la composición de la orina
Sobresaturación urinaria (hipercalciuria, hiperoxaluria, hiperfosfaturia, hiperuricuria, pH > 6,0, pH < 5,5)
Déficit de inhibidores de la cristalización
Presencia de nucleantes heterogéneos (materia orgánica, partículas cristalinas u otros sólidos...)
II.- Factores ligados a la morfoanatomía renal
Alteraciones del epitelio renal
Presencia de cavidades de baja eficacia urodinámica
El tiempo que se requiere para generar un cristal depende fundamentalmente de su propia naturaleza, de la sobresaturación de la disolución (exceso de soluto en la disolución: fuerza impulsora de la cristalización. Factor termodinámico), de la presencia de partículas sólidas preexistentes (los llamados nucleantes heterogéneos. Factor cinético) y de la presencia de inhibidores de la cristalización (factor cinético), (Grases et al, 2000a). Estos últimos son sustancias que debido a su estructura química interaccionan con el núcleo o las caras del cristal, interfiriendo notablemente en su formación o/y desarrollo, decelerando o previniendo los procesos de cristalización. Como consecuencia, los procesos de cristalización dependen del balance entre factores termodinámicos y cinéticos (Grases et al, 2000a).
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Todas las orinas humanas están sobresaturadas con respecto al oxalato cálcico (Finlayson, 1978), de tal manera que el grado de sobresaturación resulta más elevado para los individuos hipercalciúricos o/y hiperoxalúricos. Dependiendo de los valores de pH urinario, la orina puede estar también sobresaturada con respecto a otras sustancias tales como fosfatos cálcicos (hidroxiapatita, brushita, pH urinario superior a 6) o ácido úrico (pH urinario inferior a 5.5). La orina humana puede contener además una amplia variedad de nucleantes heterogéneos tales como agregados proteicos, residuos celulares, etc., además en este aspecto la capacidad nucleante de los epitelios renales alterados también debe considerarse.
Estas circunstancias significan que en cualquier orina pueden cristalizar diferentes sustancias en función del tiempo que transcurra antes de su eliminación. Afortunadamente, en la mayor parte de los casos la orina no forma cristales durante su tiempo de residencia en las vía altas del tracto urinario debido a un adecuado balance entre factores termodinámicos y factores cinéticos. Es evidente que el tiempo es una variable muy importante en estos procesos de formación de cristales, ya que los factores cinéticos (nucleantes heterogéneos e inhibidores de la cristalización) juegan un importante papel. Así, es evidente que al aumentar el tiempo de permanencia de la orina en el tracto urinario (principalmente en las vías altas), se incrementa la posibilidad de desarrollar procesos de cristalización que conduzcan a la formación de cálculos renales y por tanto la existencia de cavidades renales de baja eficacia urodinámica constituyen un importante factor de riesgo del desarrollo de urolitiasis.
Clasificación de los cálculos renales
Considerando la naturaleza de los componentes mayoritarios de los cálculos, la presencia de sustancias minoritarias y su ubicación, así como los factores etiológicos que pueden deducirse tanto de la macro como de la microestructura de los cálculos, los hemos clasificado en
11 grupos que se indican en la Tabla II (Grases et al, 2002).
Las principales alteraciones urinarias que con más frecuencia se hallan asociadas a cada tipo de cálculo se muestran en la Tabla III (Grases et al, 2002).
Los valores de riesgo metabólico en la litiasis se indican en la Tabla IV (Grases et al, 2002).
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Tabla II.- Clasificación de los cálculos renales (Grases et al., 2002)
Tipo y componente mayoritario Frecuencia (%) Otras características estructurales importantes Cálculos papilares de COM 12,9 - corazón constituido por COM/MO
- corazón constituido por HAP/MO Cálculos no-papilares de COM
(formados en cavidades renales)
16,4 - corazón constituido por MO - corazón constituido por HAP - corazón constituido por ácido úrico
Cálculos no-papilares de COD 33,8 - pequeñas cantidades de HAP entre cristales de COD
- únicamente COD y pequeñas cantidades de MO
* pueden contener cantidades variables de COM, incluso 100%, pero proviene de la transformación del COD
Cálculos no-papilares mixtos de COD y HAP
11,2 - capas alternadas de COD/HAP - depósitos desordenados de COD/HAP
Cálculos no-papilares de HAP 7,1 - pueden contener pequeñas cantidades de COD - suelen contener sólo HAP y MO
Cálculos infecciosos de estruvita 4,1 - también contienen cantidades considerables de HAP y MO
Cálculos no-papilares de brushita
0,6 - frecuentemente también contienen pequeñas cantidades de HAP
Cálculos no-papilares de ácido úrico
8,2 - componente mayoritario ácido úrico anhidro - componente mayoritario ácido úrico dihidrato - cálculos mixtos de ácido úrico y uratos Cálculos mixtos de COM y ácido
úrico
2,6 - papilares - no-papilares
Cálculos de cistina 1,1 - también contienen pequeñas cantidades de MO Cálculos poco frecuentes 1,9 - componente mayoritario MO
- medicamentosos - residuos post LEOC - carbonato cálcico - artefactos
COM: oxalato cálcico monohidrato COD: oxalato cálcico dihidrato MO: materia orgánica HAP: hidroxiapatita LEOC: litotricia extracorpórea por ondas de choque
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Tabla III.- Factores urinarios etiológicos relacionados con cada tipo de cálculo (Grases et al., 2002).
Tipo de cálculo Alteraciones urinarias observadas con mayor frecuencia Oxalato cálcico monohidrato
papilar
- déficit en la orina de inhibidores de la cristalización - pH urinario > 6,0 (cuando se detecta HAP)
(el desarrollo de estos cálculos también implica la existencia de alguna lesión del epitelio de la papila renal)
Oxalato cálcico monohidrato no-papilar
- déficit en la orina de inhibidores de la cristalización
- pH urinario > 6,0 (cuando se detecta hidroxiapatita) o pH < 5,5 (cuando se detecta ácido úrico)
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)
Oxalato cálcico dihidrato - hipercalciuria - hiperoxaluria
- déficit en la orina de inhibidores de la cristalización - pH urinario > 6,0 (cuando se detecta hidroxiapatita)
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)
Cálculos mixtos de oxalato cálcico dihidrato e
hidroxiapatita
- hipercalciuria - pH urinario > 6,0 - hipocitraturia
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)
Hidroxiapatita
- pH urinario > 6,0 - hipocitraturia - hipomagnesiuria
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)
Infecciosos de estruvita - infección urinaria Brushita - pH urinario > 6,0
- déficit en la orina de inhibidores de la cristalización
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)
Ácido úrico - pH urinario < 5,5 - hiperuricuria
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica
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favorece la formación de estos cálculos) Cálculos mixtos de oxalato
cálcico y ácido úrico
- déficit en la orina de inhibidores de la cristalización - pH urinario < 5,5
- hiperuricuria
Cistina - hipercistinuria
- pH urinario < 5,5
(la existencia de cavidades con baja eficacia urodinámica favorece la formación de estos cálculos)
Tabla IV. Valores de riesgo metabólico en la litiasis
SUERO ORINA
Ca (mg/dl) > 10,.2 Ca (mg/24 h) > 250 (mujeres)
> 300 (hombres)
P (mg/dl) > 4,5 Mg (mg/24 h) < 70
Mg (mg/dl) < 1,8 P (mg/24 h) > 1200
Ácido úrico (mg/dl) > 6,5 Ácido úrico (mg/24 h) > 600 (mujeres)
> 800 (hombres) Creatinina (mg/dl) > 1,2 Creatinina (mg/24 h) > 2000
Oxalato (mg/24 h) > 40 Citrato (mg/24 h) < 350
Fitato (mg/24 h) < 1,0 Cistina (mg/ 24 h) > 20
Ph < 5,5 o > 6,0
Independientemente de su composición química, los cálculos renales pueden clasificarse de manera amplia en dos grandes categorías: cálculos formados sobre las paredes renales (unidos a las papilas) en los que claramente se distingue la zona de unión al epitelio, y cálculos desarrollados en cavidades renales (sin zona de unión al epitelio) (Figura 1, Grases et al, 1998).
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COM
COM COD HAP Brushita
Ácido úrico 2
Figura 1.- Representación esquemática del riñón y localización de formación de los cálculos anclados, papilares (1) y no anclados, en cáliz inferior o cavidad con baja eficacia urodinámica (2).
A continuación se efectuará una descripción más detallada del mecanismo de formación de los cálculos renales más comunes.
2.1 Cálculos renales de oxalato cálcico
Como para todos los cálculos, su formación tiene lugar como consecuencia de la desafortunada combinación de varios factores, siendo conveniente para discutir su etiología distinguir entre dos grandes grupos, atendiendo a su componente mayoritario:
- 21 - - Cálculos de oxalato cálcico monohidrato (COM) - Cálculos de oxalato cálcico dihidrato (COD)
2.1.1 Cálculos de oxalato cálcico monohidrato
Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato suelen generarse en individuos con excreciones urinarias normales de calcio y oxalato. Para discutir su etiología conviene clasificarlos a su vez, en dos subgrupos:
a. Cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares: suelen ser cálculos semiesféricos de unos 2 ó 3 mm de diámetro, con una de sus superficies convexa y a veces algo lobulada y la otra cara cóncava, que es la que permanecía unida a la papila renal (Figura 2a, Grases et al, 1993).
b. Cálculos de oxalato cálcico monohidrato no-papilares: redondeados que suelen presentar varios lóbulos (aspecto muriforme, de mora) de diámetro igual o superior a 1 cm, sin presentar zonas de unión con el uroepitelio (Figura 3a, Grases et al, 1995).
Figura 2.- (a) Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido de un cálculo de COM papilar típico (corte transversal, la flecha indica la zona de unión a la papila). (b) Mecanismo de formación de cálculos papilares de COM: la existencia de una zona lesionada del epitelio papilar (flecha) favorece la formación en ella de microcristales de fosfatos cálcico o la presencia de detritus orgánicos, susceptibles de actuar como sustrato de nucleación y crecimiento del COM, que posteriormente dará lugar a una estructura compacta formada por cristales de COM que han crecido paralelamente (COM columnar).
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Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares inician su formación sobre la papila renal en zonas donde la capa antiadherente de glicosaminoglicanos que la recubre y protege está debilitada o destruida como consecuencia de alguna disfunción celular o ataque externo (Ahiara et al, 2003). Si el daño y/o destrucción celular es considerable (por ejemplo, necrosis causada por analgésicos, Bach et al, 1998), el detritus orgánico puede actuar como inductor (nucleante heterogéneo) de los cristales de oxalato cálcico que así iniciarán el crecimiento de lo que será el futuro corazón del cálculo (Figura 2b). Es importante tener en cuenta que, a pesar de que cualquier orina está sobresaturada con respecto al calcio y oxalato, las concentraciones normales de estas sustancias no son suficientes, por sí mismas, para inducir la formación de cristales de oxalato cálcico (nucleación homogénea), de manera que necesitan un núcleo que será de diferente composición que el resto del cálculo (Grases et al, 1993).
Cuando la destrucción o daño celular no es suficientemente considerable como para inducir la formación de los cristales de oxalato cálcico, pueden existir otras sustancias que en condiciones adecuadas se generen sobre las zonas débiles (poco protegidas) de la papila, actuando después como inductoras del crecimiento del oxalato cálcico. Entre estas sustancias cabe mencionar los fosfatos cálcicos (brushita e hidroxiapatita) para valores de pH urinario superiores a 6.0. En todas las situaciones planteadas, es muy importante considerar la acción de los inhibidores de la cristalización, pueden retardar o impedir la aparición de los inductores de la cristalización del oxalato cálcico, o incluso el crecimiento del propio oxalato cálcico sobre dichos inductores. Está claro, por lo tanto, que un déficit en la excreción de inhibidores de la cristalización constituye otro importante factor de riesgo para el desarrollo de este tipo de cálculos. Entre los inhibidores que el ser humano excreta de forma natural, cabe destacar el citrato y el fitato (Grases et al, 1999; Pattaras et al, 1999; Tiselius, 2001).
Una vez ha quedado constituida una pequeña agrupación desordenada de cristales de oxalato cálcico de un tamaño del orden de 0.5 mm (corazón del cálculo) unida a la pared papilar, el proceso es prácticamente imposible de parar ya que sobre esta masa se inicia el crecimiento de cristales en dirección perpendicular a su superficie (zona columnar del cálculo, Figura 2b), que más pronto o más tarde acabarán constituyendo el cálculo.
Los cálculos de oxalato cálcico monohidrato no-papilares presentan, en general, una estructura cristalina interna diferente a los papilares de igual composición. Presentan una zona central ocupada por el nucleante heterogéneo responsable de su formación (materia orgánica, hidroxiapatita, ácido úrico, restos medicamentosos, etc. Grases et al, 2002). Sobre este corazón central crece el oxalato cálcico monohidrato columnar que acabará constituyendo el
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correspondiente cálculo (Figura 3b). Puesto que los contenidos urinarios de calcio y oxalato no son suficientes para justificar la formación de los cristales de oxalato cálcico, es imprescindible la existencia de promotores (nucleantes heterogéneos) de dicha formación. Igual que en los cálculos de oxalato cálcico monohidrato papilares, entre estas sustancias cabe mencionar los detritus orgánicos, los fosfatos cálcicos (para valores de pH urinario superiores a 6.0) y el ácido úrico (pH urinario inferior a 5.5). Igual que en los cálculos papilares de la misma composición, el papel que pueden desempeñar los inhibidores de la cristalización es muy importante, de manera que su déficit constituye un importante factor de riesgo para su desarrollo (Grases et al, 1994).
Figura 3.- (a) Imagen de obtenida mediante microscopía electrónica de barrido de un cálculo de COM no-papilar típico (corte transversal). (b) Mecanismo de formación de los cálculos no-papilares de COM: la retención en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica de un nucleante heterogéneo induce y favorece el posterior crecimiento de cristales de COM que constituirán el corazón del cálculo. Alrededor de ese corazón, en condiciones de normocalciuria y déficit de inhibidores, se formarán cristales columnares de COM.
- 24 - 2.1.2 Cálculos de oxalato cálcico dihidrato
Los cálculos de oxalato cálcico dihidrato suelen generarse en individuos con excreciones urinarias de calcio y/o oxalato anormalmente elevadas (hipercalciuria y/o hiperoxaluria, Galan et al, 1996) y valores de pH urinario superiores a 6.0. Los cálculos de oxalato cálcico dihidrato aparecen recluidos en cavidades de baja eficacia urodinámica. En este caso, la presencia de fosfatos cálcicos, que actuarán como nucleantes heterogéneos, y la elevada concentración de calcio presente, impulsan, de forma muy favorable, el desarrollo de los cristales de oxalato cálcico dihidrato (Kim et al, 1981). La morfología bipiramidal de los cristales de oxalato cálcico dihidrato impide su crecimiento en paralelo para formar estructuras ordenadas en empalizada, razón por la que estos cálculos presentan estructuras desordenadas en las que los cristales de oxalato cálcico dihidrato se superponen unos a otros y entre ellos pueden detectarse pequeños depósitos de fosfatos cálcicos (Figura 4a). Igual que en el caso de los cristales de oxalato cálcico monohidrato, los cristales de oxalato cálcico dihidrato, una vez constituidos, pueden inducir el crecimiento de otros cristales de la misma naturaleza sobre sus caras y aristas, favoreciendo así la formación de agregados cristalinos (fenómeno conocido como agregación primaria) (Figura 4b). La materia orgánica de distinto origen presente en la orina también puede actuar como nucleante heterogéneo del oxalato cálcico dihidrato (Khan et al, 1997). Obviamente, los inhibidores de la cristalización también pueden tener un importante papel evitando el desarrollo de los cristales.
Figura 4.- (a) Imagen obtenida mediante microscopía electrónica de barrido de un cálculo de COD. (b) Mecanismo de formación de los cálculos de COD: la retención en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica de hidroxiapatita u otro nucleante heterogéneo induce y favorece el posterior crecimiento y formación de agregados primarios de COD en condiciones de hipercalciuria.
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La hipercalciuria (exceso de calcio urinario) puede clasificarse con fines prácticos en:
I.- Hipercalciuria hipercalcémica (no-idiopática)
* Hiperparatiroidismo (PTH elevada)
* Otras enfermedades graves II.- Hipercalciuria normocalcémica (idiopática)
* Absortiva:
- PTH normal
- Ca/Crea 24h > Ca/Crea 2h
* Renal:
- PTH elevada
- Ca/Crea 24h ≤ Ca/Crea 2h
* Mixta (absortiva y renal)
2.2 Cálculos renales de fosfato
Igual que en todos los cálculos, su formación depende de la combinación de varios factores, de manera que para discutir su etiología, es conveniente efectuar una clasificación de los mismos, de acuerdo con su composición, en los siguientes grupos:
2.2.I Litiasis fosfática infecciosa: cálculos que pueden alcanzar tamaños considerables, incluso ocupar toda la cavidad renal (coraliformes), en cuya composición hay que distinguir el fosfato amónico magnésico como principal componente, acompañado de hidroxiapatita (Figura 5a).
2.2.2. Litiasis fosfática no-infecciosa:
a. Litiasis fosfática no-infecciosa de hidroxiapatita: cálculos de pequeño tamaño constituidos mayoritariamente por hidroxiapatita (Figura 6a, 6b)
b. Litiasis fosfática no-infecciosa de brushita: cálculos de pequeño tamaño constituidos mayoritariamente por brushita (Figura 7a)
2.2.1 Litiasis fosfática infecciosa (fosfato amónico magnésico o estruvita)
La infección bacteriana del tracto urinario suele ser la causa más común de este tipo de litiasis (Gleeson et al, 1993; Griffith et al, 1987). Los gérmenes ureolíticos (Proteus, Klebsiellas, Pseudomonas, Ureoplasma,…) suelen provocar una notable elevación del pH urinario (pH > 7) y de la concentración urinaria de amonio, que favorecen la precipitación del fosfato amónico magnésico y de la hidroxiapatita. La masa cristalina formada junto con los detritus orgánicos (residuos celulares, bacterias, mucoproteínas,…) por simple sendimentación pueden originar importantes depósitos que, por pérdida de agua, acabarán convirtiéndose en cálculos (Figura 5b).
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Debe tenerse también en cuenta que la presencia de cálculos de oxalato cálcico, ácido úrico, fosfatos cálcicos, etc., pueden generar lesiones uroteliales, que pueden acabar provocando infecciones que causen una elevación del pH urinario que favorezca la precipitación del fosfato amónico magnésico, generándose así, cálculos mixtos oxalato-fosfato amónico magnésico, ácido úrico-fosfato amónico magnésico, etc. Por otro lado, la litiasis infecciosa de fosfato amónico magnésico presenta también, en más del 50% de los casos, hipercalciuria.
Figura 5.- (a) Imagen de obtenida mediante microscopio estereoscópico de un cálculo coraliforme de estruvita.
(b) Mecanismo de formación de los cálculos infecciosos de estruvita: la retención de materia orgánica en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica debido a la existencia de una infección urinaria, que genera un pH urinario > 6.5 y una concentración urinaria de amonio elevada, dan lugar a la formación masiva de hidroxiapatita junto con estruvita.
2.2.2 Litiasis fosfática no-infecciosa
a. Litiasis fosfática no-infecciosa de hidroxiapatita
La formación de este tipo de cálculos requiere la existencia de cavidades renales de baja eficacia urodinámica, combinada con valores de pH urinario cercanos a 7.0 e hipomagnesiuria
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(Grases et al, 1996; Hesse et al, 1999). En estas condiciones se generan en la orina microcristales de hidroxiapatita que van sedimentando alrededor de las paredes de la cavidad.
La sucesiva entrada de material unido a la compactación por pérdida de agua, acaba por generar el cálculo cuya morfología externa dependerá de la que tenga la cavidad en la que se ha formado (Figura 6c).
Figura 6.- (a) Imagen de un cálculo de hidroxiapatita obtenida mediante microscopio electrónico de barrido. (b) Esferulitos de hidroxiapatita observados en dicho cálculo. (c) Mecanismo de formación de los cálculos de hidroxiapatita: la retención de materia orgánica en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica, junto a la existencia de pH urinario > 6.5 y concentraciones urinarias de magnesio bajas favorece la formación de hidroxiapatita que se deposita en la cavidad; la repetición del proceso conduce finalmente a la formación del cálculo renal.
- 28 - b. Litiasis fosfática no-infecciosa de brushita
Igual que en el caso anterior, la formación de este tipo de cálculos requiere la existencia de cavidades renales de urodinámica reducida. En este caso, sin embargo, los contenidos urinarios de magnesio suelen ser normales, el pH urinario oscila entre 6.0 y 7.0 y es frecuente detectar un déficit de inhibidores (Grases et al, 1996; Hesse et al, 1999; Pak et al, 2004). En estas condiciones, en la orina se generan cristales de brushita e hidroxiapatita.
Debido a los valores de sobresaturación alcanzados, el crecimiento de los cristales de brushita es lento, pudiendo alcanzar así tamaños considerables, de tal manera que la morfología de estos cristales les permite crecer paralelos unos a otros formando estructuras en empalizada (Figura 7b).
Figura 7.- (a) Imagen de un cálculo de brushita obtenida mediante microscopio electrónico de barrido. (b) Mecanismo de formación de los cálculos de brushita: la retención de materia orgánica en una cavidad renal de baja eficacia urodinámica, junto a la existencia de pH urinario > 6.0, una concentración urinaria de magnesio normal y déficit de inhibidores de la cristalización favorece la formación de brushita por crecimiento cristalino lento, presentando la típica estructura columnar compacta.
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2.3 Cálculos mixtos de oxalato cálcico dihidrato / hidroxiapatita
Se forma este tipo de cálculos cuando, junto con la existencia de cavidades renales de baja eficacia urodinámica, coincide una orina con hipercalciuria (en muchas ocasiones debido a hiperparatiroidismo primario), déficit de inhhibidores de la cristalización y pH urinario superior a 6 (Pak et al, 2003). Los valores elevados de pH en muchas ocasiones son debidos a acidosis tubular renal. La estructura interna de estos cálculos puede ser totalmente desordenada o presentar capas alternadas de oxalato cálcico dihidrato y de hidroxiapatita.
2.4 Cálculos renales úricos
La excreción de cantidades importantes de ácido úrico por la orina, y/o la persistente existencia de valores de pH urinario ácidos (pH < 5.5) provoca una elevada sobresaturación de ácido úrico en la orina, lo que conduce a su separación en forma de fase sólida, pudiéndose así generar el correspondiente cálculo (Grases et al, 2000b; Moran, 2003;
Shekarriz et al, 2002). A pesar de ello, está comprobado que existen individuos que excretan importantes cantidades de ácido úrico y presentan valores de pH urinario ácido y que, sin embargo, no forman cálculos de ácido úrico. Este hecho se explica considerando que raramente un solo factor es capaz de desencadenar un episodio litiásico, de tal manera que, probablemente, únicamente en el caso de alteraciones en grado de extrema severidad, un solo factor es suficiente para impulsar la formación de un cálculo renal. En el caso de la calculogénesis úrica, está claro que el factor determinante en la formación del cálculo es la excreción de cantidades importantes de ácido úrico en orinas ácidas, de tal manera que si este factor se consigue corregir, probablemente se elimine el problema; ahora bien, también está claro que si no se dieran otras circunstancias adversas, el problema seguramente tampoco se generaría.
Entre las otras causas que favorecen o impulsan la formación de cálculos de ácido úrico, que normalmente presentan morfología ovoidea o esferoidal y son de pequeño tamaño (Figura 8a), cabe citar la existencia de cavidades renales con eficacia urodinámica reducida, que facilitarían la sedimentación, retención y crecimiento de cristales de ácido úrico, posibilitando de esta forma, la génesis de estos cálculos renales (Figura 8b).
También es necesario considerar, en el caso de la formación de cálculos de ácido úrico, la posible participación de los inhibidores de la cristalización, como es el caso de los glicosaminoglicanos y glicoproteínas, que si bien en muchos casos no podrán impedir la cristalización del ácido úrico debido a las elevadas sobresaturaciones que se alcanzan, por lo menos pueden retrasar o ralentizar el proceso (Carvalho et al, 2003; Grases et al, 1999).
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Figura 8.- (a) Imagen obtenida mediante microscopía binocular de un cálculo de ácido úrico anhidro con capas concéntricas que no presentan estructura columnar (corte transversal). (b) Mecanismo de formación de los cálculos de ácido úrico: la existencia de pH urinario < 5.5 junto con una concentración urinaria de ácido úrico elevada favorece la formación de ácido úrico anhidro por crecimiento cristalino, generando la típica estructura en capas.
El ácido úrico presente en los cálculos renales no se encuentra en una única forma química sino que, aunque mayoritariamente aparece como ácido úrico anhidro (fase termodinámicamente estable), formando en ocasiones cristales bien desarrollados, lo que demuestra que se han formado a través de crecimiento lento (baja sobresaturación) o por recristalización, también se ha detectado ácido úrico dihidrato, que se forma con sobresaturaciones más elevadas. Este ácido úrico dihidrato es, sin embargo, una fase muy inestable, perdiendo agua (el agua de cristalización) con mucha facilidad, transformándose en anhidro, y generando como consecuencia estructuras frágiles, con grietas y fisuras (Grases et al, 2000; Hesse et al, 1979). En muchos cálculos pueden observarse, conjuntamente, zonas en las que se detectan cristales de ácido úrico anhidro y zonas en las que se detectan cristales de ácido úrico dihidrato. También es frecuente detectar cristales de oxalato cálcico, básicamente monohidrato, entre los cristales de ácido úrico, confirmando así la capacidad que presentan los cristales de ácido úrico para actuar como nucleantes heterogéneos del oxalato cálcico.
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Cuando se produce una infección urinaria en orinas con elevado contenido en ácido úrico y el pH urinario no sobrepasa valores superiores a 7, el urato amónico puede alcanzar elevados valores de sobresaturación y precipitar antes que el fosfato amónico magnésico, generando así cálculos en los que el urato amónico puede ser el componente mayoritario.
2.5 Cálculos renales de cistina
La cistina es un aminoácido muy poco soluble en agua para valores de pH ácido. Por este motivo cuando tiene lugar una eliminación urinaria anormalmente elevada de cistina y el pH es ácido, esta sustancia alcanza elevados valores de sobresaturación, precipita y puede acabar generando cálculos (Orts et al, 2003; Rutchick et al, 1997). Esta alteración tiene una base claramente genética y la presencia o ausencia de cálculos en estos casos viene determinada en función de que la transmisión del gen sea homocigótica o heterocigótica.
Este tipo de cálculos no suelen ser papilares y su formación obedece fundamentalmente a procesos combinados de sedimentación y crecimiento cristalino (mecanismo parecido al de la formación de los cálculos de brushita). En este caso resulta interesante destacar que sólo un cierto porcentaje de individuos con la alteración genética mencionada, que genera un exceso de cistina en la orina (hipercistinuria), forma cálculos de cistina. ¿Qué puede deducirse de esta situación? En primer lugar resulta muy claro que a pesar de existir una alteración genética directamente implicada en el desarrollo de un cálculo renal, la enfermedad puede no manifestarse, es decir, deben darse también otras circunstancias implicadas. En segundo lugar, que cuando se genera un cálculo renal ligado a una alteración genética, puede evitarse que se manifieste la enfermedad mediante otras actuaciones que obviamente no suponen la aplicación de terapias génicas. En último lugar, es innegable el valor diagnóstico del conocimiento previo al desarrollo del primer cálculo renal de la existencia de una de estas alteraciones genéticas, ya que de esta manera se podría evitar el desarrollo del mismo.
2.6 Cálculos renales poco frecuentes
La ingesta abundante y continuada de algunos productos, como por ejemplo fármacos, puede conducir a la eliminación urinaria continuada de sustancias muy poco solubles, que al alcanzar elevadas sobresaturaciones, pueden acabar generando cálculos a través de alguno de los mecanismos ya descritos. Entre los más frecuentes cabe citar los formados por medicamentos tales como triamterene, indinavir, sílice, glefamina, sulfamidas, etc (Daudon et al, 2004). Otros cálculos poco frecuentes pero de origen no farmacológico, son los de carbonato cálcico, que sin embargo, son frecuentes en animales rumiantes, y los de urato cálcico.
- 32 - 3. CONSIDERACIONES FINALES
Por último, siempre debe tenerse en cuenta que la litiasis renal es una enfermedad multifactorial en la que hay implicados diversos factores, así es un hecho conocido que no todos los individuos con hipercalciuria, hiperuricuria, etc., generan cálculos renales. Asimismo, debe considerarse que el peso específico de un determinado factor depende de la naturaleza y magnitud de los otros factores que participan en la génesis de un determinado cálculo. Así, por ejemplo, las alteraciones del epitelio que recubre la papila, si no son muy severas, por sí mismas pueden no ser suficientes ni decisivas para generar un cálculo renal. Sin embargo, estas alteraciones combinadas con otras pueden generar una situación favorable para el desarrollo de un cálculo renal. Por lo tanto, en estos casos es evidente que la eliminación de esta segunda o segundas alteraciones puede ser suficiente para evitar la formación del cálculo. Por esta razón es tan importante el conocimiento preciso de los factores implicados en el desarrollo de un determinado tipo de cálculo renal, siendo evidente que sólo del estudio adecuado del cálculo renal pueden deducirse un número importante de posibles factores etiológicos relacionados con su formación, como se deduce de la Tabla III. Los estudios de orina pueden confirmar o incrementar el número de factores litógenos identificados, por lo que obviamente también es aconsejable efectuarlos, aunque debe tenerse en cuenta que hay alteraciones que sólo se presentan de forma intermitente, y el que un determinado factor litógeno no aparezca en un estudio concreto de orina, no significa que deba descartarse definitivamente, siendo necesario efectuar nuevos estudios para confirmarlo o descartarlo.
Capítulo 2
Relación entre tratamiento de la osteoporosis y litiasis
- 37 - 1. INTRODUCCIÓN
La osteoporosis se define como una enfermedad metabólica ósea caracterizada por baja masa ósea y deterioro de la microestructura del tejido óseo conduciendo a incrementar la fragilidad ósea y su consecuente incremento en el riesgo de fracturas.
La definición de la Organización Mundial de la Salud (OMS) de osteoporosis es solamente aplicable si las mediciones de la densidad mineral ósea (DMO) se realizan utilizando absorciometría de Rayos X con doble energía (DXA).
La DMO al medirse por DXA se define como DMO absoluta (g/cm2) y puede expresarse por la desviación estándar del promedio normal en jóvenes (T score). La OMS desarrolló una guía para su uso en el diagnóstico clínico de osteoporosis y está basado en el T score, siendo un T score menor de -1.0 definido como osteopénico y un T score menor de -2,5 referido como osteoporótico (Nordin, 2008).
La masa ósea experimenta en el individuo sano un aumento progresivo desde el nacimiento hasta los 35-40 años, a partir de ese momento comienza a disminuir progresivamente durante toda la vida. Existe una relación directa entre el déficit de estrógenos asociados a la menopausia y el desarrollo de osteoporosis. Una menopausia precoz o un déficit prolongado de estrógenos conllevan una pérdida de masa ósea.
La relación entre la litiasis renal y la osteoporosis ha sido objeto de estudio y controversia, siendo un tema de gran interés dada la alta incidencia de ambas patologías.
La prevalencia de litiasis urinaria es del 5-15% en la población general (Bateson 1973; Stamatelou et al. 2003). La nefrolitiasis cálcica representa la forma más común, de manera que el 75-80% de litiasis son de composición oxalocálcicas (Bushinsky, 1998).
Múltiples estudios clínicos y epidemiológicos sugieren que los pacientes litiásicos presentan una pérdida de masa ósea mayor y más rápida que la población general. Los mecanismos fisiopatológicos de esta alteración no están aún aclarados. La hipercalciuria está presente en hasta el 60% de pacientes formadores de litiasis cálcicas (Lemann, 1992; Pak, 1991; Weisinger et al., 1985), y si bien se ha encontrado un aumento significativo en la disminución de masa ósea en los pacientes litiásicos cálcicos con hipercalciuria ello no explica los casos en que dicha disminución de densidad se presenta en pacientes normocalciúricos. La restricción de calcio en la
