Oppfølging og
informasjonsformidling om potensielle seneffekter etter
kreft i barne- og ungdomsalder
Camilla Lytomt
Prosjektoppgave ved Det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO
November 2016
II
© Camilla Lytomt 2016
Oppfølging og informasjonsformidling om potensielle seneffekter etter kreft i barne- og ungdomsalder
Camilla Lytomt
Veiledet av Arnstein Finset og Anneli Viktoria Mellblom http://www.duo.uio.no/
Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo
III
Abstract
Introduction: Survivors after childhood and adolescent cancer are often at risk of developing one or multiple late effects after their cancer and curative cancer treatment. Of this reason it will be essential for these patients to be informed about both potential somatic and
psychosocial late effects. In Norway, pediatricians normally do the follow-up of these patients 5-10 years after treatment completion or until around the age of 18. After that, the patient´s family doctors are normally given the role as administrators of the follow-up care of potential late effects among these patients.
Purpose: In this thesis, the main focus has been to take a closer look at the amount of information given about potential late effects to survivors after childhood and adolescent cancer in Norway. I have wanted to answer the two questions: “Have adult survivors in Norway after childhood and adolescent cancer been informed about their risk of potential late effects? and “Do they want more information about potential late effects than they have been given?” I have also wanted to answer the question: “Which potential barriers exist among the Norwegian family doctors when it comes to giving information about and to ensure å proper prevention, diagnostic and treatment of potential late effects?”
Methods: Four relevant articles from Norway were analyzed. These four articles were found through a search in PubMed based on the keywords “childhood survivors”, “information” and
“Norway”. In general this thesis is based on a large amount of searches in PubMed on
different keywords related to the discussed topics. It is also based on the Norwegian National Guidelines for Children with Cancer and a report about the recommended follow-up care of Norwegian cancer survivors.
Results: In two of the four analyzed articles, the authors found that a majority of the adult survivors after childhood cancer in the study groups had been inadequately informed about late effects. The third study, a video-based study among adolescent survivors after childhood cancer, found a significant variation among the observed pediatricians in information about late effects. In the fourth study, including focus groups of survivors after childhood and adolescent cancer, all the patients wanted to be informed about their own risk of late effects both as adolescent and as young adults.
IV
Conclusion: There is a range of interventions that could be done in Norway to improve the knowledge about late effects among the population of childhood and adolescent cancer survivors themselves and among their family doctors. An essential intervention would be to develop a “Survivorship passport” for all type of cancers that can affect young people, mentioning both potential late effects after the patient’s individual cancer treatment and the recommended follow-up care. More specific recommendations for the follow-up care should be included in the Norwegian National Guidelines for Children with Cancer, and the
Norwegian family doctors should in general be better informed about where to seek for evidence based information about late effects.
V
Innholdsfortegnelse
1 Generell introduksjon ... 1
1.1 Innledning ... 1
1.2 Bakgrunn om kreft hos barn og unge ... 7
1.2.1 Generelle forhold og epidemiologi ... 7
1.2.2 Overlevelse i et historisk perspektiv ... 8
1.3 Bakgrunn om seneffekter ... 10
1.3.1 Generelt om seneffekter etter kreft i barne- og ungdomsalder ... 10
1.3.2 Behandlingsavhengig risiko for somatiske seneffekter ... 12
1.3.3 Generelt om forskning på seneffekter ... 17
1.3.4 Studiedesign for forskning på seneffekter ... 17
1.3.5 Forskning på seneffekter i Norge og Norden ... 18
1.3.6 Annen internasjonal forskning på seneffekter ... 19
1.4 Oppfølging av barnekreftoverlevere i Norge ... 20
1.4.1 Nasjonale faglige retningslinjer ... 20
1.4.2 Risiko for somatiske seneffekter hos kreftoverlevere i Norge ... 21
1.4.3 Oppfølging hos barneonkolog ... 22
1.4.4 Overføring til oppfølging hos fastlege i voksen alder ... 23
1.4.5 Oppfølging ved spesialistsentre ... 23
1.5 Spesifisert problemstilling ... 24
2 Metode og kildevalg ... 25
3 Resultater ... 28
3.1 Resultater fra utvalgt tilgjengelig forskning ... 28
3.1.1 Studienes målsetninger ... 28
3.1.2 Pasientpopulasjoner ... 29
3.1.3 Studiedesign ... 30
3.2 Resultatoppsummering ... 31
4 Diskusjon ... 35
4.1 Forklaringsmodeller for mangelfull informasjon ... 35
4.2 Forbedringsforslag for fremtidig informasjon til barnekreftoverlevere ... 37
4.3 Allmennlegers rolle overfor kreftoverlevere ... 40
4.3.1 Potensielle utfordringer ved informering og oppfølging i allmennpraksis ... 41
5 Oppsummering og konklusjon ... 48
6 Litteraturliste ... 50
1
1 Generell introduksjon
1.1 Innledning
Det er i et historisk perspektiv få år siden behandlingen av unge kreftpasienter ble så effektiv at majoriteten overlever (1, 2). I takt med at stadig flere unge kreftpasienter i vestlige land har blitt kurert av sin kreftsykdom, har antallet overlevere etter kreft i barne- og ungdomsårene både i Norge og internasjonalt blitt mangedoblet (1, 2). Selv om det er et mål ved all kurativ kreftbehandling å gi minst mulig helseplager i etterkant, har man fra 1990-tallet og utover i økende grad blitt klar over hvilke seneffekter som kreftbehandling i ung alder kan medføre (3- 6). Både fysiske og psykososiale seneffekter kan være uunngåelige, med en høy risiko for alvorlige helseplager hos barn og unge etter stråleterapi, enkelte typer kjemoterapi og etter hematopoetisk stamcelletransplantasjon (HSCT) (5, 7). Seneffekter kan bli et økende problem med alderen, og hos noen pasienter vil behandlingen også kunne medføre en økt risiko for sekundær kreft (3, 8-10). Overlevere etter kreft vil også ha en risiko for residiv av sin primære kreftsykdom, og dette er også en viktig årsak til at de bør følges opp med regelmessige
kontroller i minimum fem år i etterkant av at de er ferdig behandlet (11-13).
Forskning har avdekket en høyere forekomst av kroniske helseplager hos
barnekreftoverlevere enn hos jevngamle individer og søsken uten en gjennomgått
kreftsykdom (3, 6, 14). Mye er fremdeles ukjent når det gjelder hvordan og i hvilken grad strålebehandling og kjemoterapi påvirker aldringsprosessen av normalt vev og andre vanlige problemer assosiert med aldring (15, 16). Å bli behandlet for kreft i barne- eller
ungdomsårene, kan potensielt medføre en aldersbetinget gradvis funksjonssvikt som medfører fysisk skrøpelighet (oversatt fra det engelske ordet ”fraility”), på et tidligere tidspunkt i livet enn hva som er vanlig blant normalbefolkningen (15, 16). Det kan også potensielt resultere i alvorlige og livstruende sykdommer i yngre alder enn hva som ville vært tilfellet ved en normal aldringsprosess (3, 6, 14).
Det vil på bakgrunn av den økte risikoen for å utvikle en eller flere somatiske og/eller
psykososiale seneffekter hos barnekreftoverlevere, være et behov for livslang oppfølging hos alle overlevere etter kreft i barne- og ungdomsalder (3, 17-20). For at forskning på
sammenhengen mellom kreftbehandling og potensielle hovedsakelig behandlingsrelaterte seneffekter skal komme alle barnekreftoverlevere til gode, må alle individer i denne
2
pasientgruppen motta informasjon fra helsepersonell om sin individuelle risiko for seneffekter (21). For at en barnekreftoverlever skal kunne ha mulighet til å forebygge utviklingen av seneffekter, bør han eller hun være adekvat informert om hvilke forebyggende faktorer som bør tas hensyn til ved pasientens helseatferd. Barnekreftoverlevere bør også ha tilgang på regelmessig oppfølging i helsevesenet med tanke på tidlig diagnostisering og behandling av seneffekter.
En komité utnevnt av The Institute of Medicine (IOM) i USA, kom i 2003 med en rapport kalt
”Childhood Cancer Survivorship: Improving Care and Quality of Life” (22). Denne rapporten var forløperen til at nasjonale retningslinjer for langtidsoppfølging av barnekreftoverlevere ble utgitt i USA allerede i september 2003; ”Version 1.1 – Childhood Cancer Survivor Long- Term Follow-Up Guidelines” (23). Rapporten kom med flere viktige anbefalinger for hvordan barnekreftoverlevere bør bli fulgt opp. Følgende viktige anbefaling omkring
informasjonsbehovet til barnekreftoverlevere ble også gitt: ”Forbedre kunnskapen om seneffekter og deres betydning for livslang helse blant barnekreftoverlevere og deres
familier” (22). I 2006 utga IOM med en rapport rettet mot kreftoverlevere med tittelen ”From Cancer Patient to Cancer Survivor: Lost in Transition” (24). Det ble her blant annet satt fokus på at koordinering av omsorg og informasjon mellom sekundær- og primærhelsetjenesten er svært viktig ved oppfølging av kreftoverlevere (24). Rapporten slår fast at kreftoverlevere må følges opp både med tanke på mange ulike somatiske og psykososiale seneffekter som for eksempel lymfødem, seksuell dysfunksjon, smerter og fatigue (24).
I Norge har vi siden 2000-tallet engasjert oss i økende grad innen forskning på seneffekter etter kreft, og det har i løpet av de siste årene blitt publisert flere norske doktorgrader og andre publikasjoner som omhandler seneffekter hos barnekreftoverlevere (25). Nasjonalt
kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling ble opprettet i 2005 ved Oslo
universitetssykehus, Radiumhospitalet på initiativ fra professor dr. med Sophie D. Fosså (26).
Hun var den første norske onkologen som fanget opp interessen for kreftoverlevelse og seneffekter da denne økte kraftig i USA på 1990-tallet (27). Hovedoppgavene til
kompetansesenteret er å forske på seneffekter, samt å formidle kunnskap om seneffekter til pasienter, helsepersonell og helsemyndigheter (26). I årsrapporten til kompetansesenteret for 2015 kan man blant annet lese at det ble avholdt flere kurs og forelesninger for
kreftoverlevere og helsepersonell omkring seneffekter (28).
3 Til tross for de ansatte ved kompetansesenteret sin innsats for å styrke både pasienter og helsepersonell sin kunnskap omkring seneffekter, er det mest sannsynlig mange voksne barnekreftoverlevere i Norge som kompetansesenteret ikke når ut til. Professor dr. med Jon Håvard Loge, som ledet kompetansesenteret i perioden 2011-2014, kom i et intervju med forskning.no i april 2014 med følgende uttalelse om situasjonen på det tidspunktet for oppfølging av barnekreftoverlevere i Norge: ”Det vi gjør i dag er litt som å sende folk i krigen og ikke ta vare på dem når de kommer hjem. De dette gjelder har alvorlige
helseproblemer” (29). Loge uttaler i intervjuet at han er sterkt kritisk til hvordan vi tar vare på barnekreftoverlevere i dag, og han får støtte av Ellen Ruud som er overlege ved
Barnemedisinsk seksjon for kreft og blodsykdommer ved Oslo universitetssykehus,
Rikshospitalet (29). I samme intervju forteller en 26 år gammel kvinnelig barnekreftoverlever om et liv sterkt preget av behandlingen hun fikk som barn i form av både psykiske og fysiske problemer. Hun fikk kreft da hun var 4 år og ble fulgt opp med etterkontroller til hun var 15 år, men hun synes ikke informasjonen om hvilke seneffekter hun kunne oppleve var god nok.
Mangelen på informasjon rundt seneffekter gjorde at det tok lang tid før det gikk opp for henne at kreften kunne være årsaken til hennes problemer med kronisk slitenhet og konsentrasjonsvansker (29).
Som det fremkommer av dette intervjuet, er behovet er stort i Norge for å finne gode løsninger for å gi tilstrekkelig med informasjon og langtidsoppfølging på bakgrunn av en barnekreftoverlever sin individuelle risiko for behandlingsrelaterte seneffekter (13). Det økende antallet barnekreftoverlevere, stiller krav om at det blir utarbeidet
samfunnsøkonomiske og evidensbaserte modeller for hvordan man skal få gitt best mulig langtidsoppfølging til denne pasientgruppen (30). Barneonkologer verden over har et felles ønske om at langtidsoppfølgingen av barn og unge som overlever kreft skal være mest mulig individuelt tilpasset og kostnadseffektiv (30). Til tross for denne felles målsetningen og mange gode forslag til oppfølgingsmodeller og retningslinjer internasjonalt, er det ikke per i dag en selvfølge for alle barnekreftoverlevere i Norge å motta en systematisk risikobasert oppfølging av potensielle seneffekter (13, 31). Det er heller ikke en selvfølge for alle pasienter i denne pasientgruppen å motta livsstilsråd som kan være med på å forebygge
seneffekter (31, 32). Foruten som nevnt i USA, har man i mange vestlige land som blant annet Skottland, Nederland og vårt nærmeste naboland Sverige, kommet lenger enn vi har i Norge med tanke på å gi detaljerte anbefalinger i de nasjonale faglige retningslinjene for livslang
4
oppfølging av barnekreftoverlevere (23, 33). Jeg vil av den grunn i oppgavens diskusjonsdel omtale de nasjonale faglige retningslinjene i Norge sine anbefalinger omkring oppfølging av barnekreftoverlevere, sett i lys av andre retningslinjer som er tilgjengelig internasjonalt.
Livet videre etter en kreftsykdom i ung alder
Å få kreft som barn eller ungdom, kan medføre en lang periode der kroppen til pasienten brytes ned til en svak utgave av seg selv. Dette skyldes i stor grad at kreftbehandling med kurativ målsetting som regel er svært intens og gir mange bivirkninger (34). Immunforsvaret brytes ned ved behandling med cellegift, og dette kan medføre at pasienten er mye
sengeliggende med infeksjonssykdommer i behandlingsperioden (31). Under selve behandlingen med cellegift gjør barn sin store reparasjonsevne at de generelt får mindre bivirkninger enn voksne kreftpasienter (35). Behandling med cellegift kan allikevel medføre uttalte bivirkninger hos barn og unge i form av kvalme, brekninger, nedsatt matlyst, munnsår og/ eller generell nedsatt trivsel, noe som igjen kan resultere i både ernæringsproblemer og et uttalt vekttap (31, 34, 36).
Kroppen til en barnekreftoverlever vil i løpet av den første perioden etter avsluttet behandling gradvis gjenvinne styrke og muskelkraft. Håret vil samtidig vokse ut igjen hos pasienter som har opplevd hårtap som følge av Cyklofosfamid; en cellegift av type ”alkylerende stoff” som blant annet er inkludert i behandlingsregimet til alle pasienter med akutt lymfoblastisk leukemi (ALL) (34). For de fleste barnekreftoverlevere, vil det derfor være få utvendige kroppslige spor etter hvilke harde psykiske og fysiske påkjenninger som han eller hun har vært igjennom. Barnekreftoverlevere etter hjernetumorer vil kunne ha kognitive sekveler som er merkbare allerede like i etterkant av behandlingen (37), og kirurgi kan medføre arr som kan sees med det blotte øyet, men for en del pasienter vil kroppen etter noen måneder være helt fri for synlige spor etter den gjennomgåtte kreftsykdommen. Dersom informasjon om seneffekter ikke blir gitt, kan denne ytre friskheten til pasienten være med på å skape en forventning om at pasienten ikke har noen økt risiko i forhold til jevngamle for å oppleve helseplager videre i livet.
Ikke alle seneffekter som opptrer i etterkant av at en pasient har blitt frisk fra sin
grunnsykdom, presenterer seg på en måte som gjør at pasienten og de pårørende nødvendigvis kobler dem med hva kroppen har vært igjennom av behandlingsrelaterte påkjenninger. For å
5 skjønne at et uspesifikt og ofte gradvis debuterende symptom kan være en seneffekt, vil det av den grunn være en stor fordel for pasienten å ha blitt informert om sin egen risiko for å utvikle seneffekter. For eksempel kan seneffekten kreftrelatert fatigue medføre et redusert energinivå hos en barnekreftoverlever i etterkant av avsluttet kreftbehandling, noe som kan påvirke livskvaliteten i stor grad (38-40). Trening og mosjon kan øke energinivået, og det kan derfor være gode muligheter for et bedret funksjonsnivå dersom pasienten blir informert om og blir fulgt opp for sitt problem med fatigue (41).
”Kunnskap er makt”, er et velkjent ordtak som blir brukt i mange sammenhenger, og jeg vil benytte meg av dette ordtaket for å understreke viktigheten av å gi informasjon om
seneffekter til barn og unge som overlever kreft. For et barn eller ungdom som overlever kreft, legges grunnlaget for helsetilstanden til pasienten videre i livet på bakgrunn av en kombinasjon av gjennomgått kreftbehandling og gjennom livsstil etter avsluttet behandling.
En barnekreftoverlever som er uinformert om egen risiko for seneffekter, vil ha et mangelfullt kunnskapsgrunnlag for å styre sin helseatferd i retning av å forebygge seneffekter. Uten forebygging kan behandlingsrelaterte seneffekter potensielt ramme pasienten på et tidligere tidspunkt i livet og være av mer alvorlig karakter enn dersom pasienten hadde forsøkt å leve så sunt som mulig. Uansett om de seneffektene som en barnekreftoverlever opplever er vanskelige å forebygge og/ eller behandle, kan det være av stor betydning for pasientens sykdomsopplevelse og -mestring å motta informasjon om han eller hun sine helseplager mest sannsynlig skyldes gjennomgått kreftbehandling. Informasjon om seneffekter kan med andre ord gjøre det lettere for en barnekreftoverlever å akseptere og tilpasse seg kronisk sykdom.
Alle barnekreftoverlevere bør derfor ha mulighet til å leve livet sitt på et informert grunnlag omkring deres egen risiko for seneffekter.
Ifølge den norske ”Pasient- og brukerrettighetsloven”, har alle pasienter rett til å bli informert om sin egen helsetilstand, og dette gjelder også barn og ungdom (42). I artikkel 12 som omhandler barnets rett til å gi uttrykk for sin mening i FNs konvensjon om barns rettigheter, står det skrevet at ”Partene skal garantere et barn som er i stand til å gjøre danne seg egne synspunkter, retten til fritt å gi uttrykk for disse synspunkter i alle forhold som vedrører barnet, og tillegge barnets synspunkter behørig vekt i samsvar med dets alder og modenhet.”
(43). På bakgrunn av det førstnevnte viktige lovfestede retten til informasjon for pasienter i alle aldre, samt på bakgrunn av FNs barnekonvensjon artikkel 12, har Barneombudet laget ti grunnregler for å gi informasjon til syke barn som de kaller ”Sykehusekspertenes ti bud”. Bud
6
nummer en er at ”Barn vil ha informasjon fra fagpersoner, ikke bare foreldrene sine.”, mens bud nummer to er ”Barn skal ha all informasjon, men ikke skrem dem.”. Det tredje budet er
”Gi informasjon som også barnet forstår.”, og bud nummer ni er ”La voksne også få høre det når barna får informasjon (så kanskje de også skjønner).” (44). Alle disse budene kan brukes som retningslinjer for både barneonkologer og annet helsepersonell i deres møte med barn og ungdom som har overlevd kreft.
Som de overnevnte avsnittene gir en pekepinn om, vil ulike aspekter ved
kunnskapsformidling til pasientgruppen norske barnekreftoverlevere bli belyst i denne oppgaven. Når kunnskap blir formidlet fra lege til pasient, innebærer dette at legen på en pasienttilpasset og gjennomtenkt måte skal overbringe medisinske opplysninger som pasienten bør få vite om. Kunnskapsformidling i forbindelse med oppfølging av
barnekreftoverlevere kan også dreie seg om overlevering av informasjon leger imellom.
Informasjonsoverlevering mellom leger er spesielt relevant i forbindelse med norske barneoverlevere sin overgang til oppfølging hos fastlegen omkring 18 års alder.
Kunnskapsformidling blir også drøftet i oppgaven med tanke på hva slags kunnskap fastleger har fått formidlet om seneffekter gjennom sin grunn- og spesialistutdanning. Hvilken
kunnskap om oppfølging av seneffekter hos barnekreftoverlevere som er tilgjengelig for fastleger gjennom retningslinjer og evidensbaserte oppslagsverk, er også et aspekt ved kunnskapsformidling som blir belyst i denne oppgaven.
Hvordan følges barnekreftoverlevere opp i Norge i dag, sammenliknet med evidensbasert litteratur sine anbefalinger for informasjon og livslang oppfølging av potensielle
seneffekter? Med denne problemstillingen som utgangspunkt, har jeg i oppgaven valgt
”Informasjon og oppfølging av seneffekter etter kreft i barne- og ungdomsårene i Norge”
som overordnet tema. Frem til norske barnekreftoverlevere er omkring 18 år, er det
barneonkologer som er hovedansvarlige for å informere om seneffekter, mens i voksen alder er det pasientene sine fastleger som skal sørge for å gi både adekvat informasjon om og oppfølging av potensielle seneffekter. To sentrale undertemaer for oppgaven har følgelig vært
” Informasjon og oppfølging av seneffekter hos norske barnekreftoverlevere hos
barneonkologer før fylte 18 år” og ”Informasjon og oppfølging av seneffekter hos norske barnekreftoverlevere i regi av fastlegen i voksen alder”.
7 Sistnevnte tema er valgt på bakgrunn av at det i det norske ”Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn”, blir lagt opp til at barnekreftoverlevere i samarbeid med sine fastleger selv skal være nøkkelpersoner når det kommer til forebygging og oppfølging av potensielle seneffekter i voksen alder (31). Man kan her lese at voksne barnekreftoverlevere selv også må ta sin del av ansvaret for
langtidsoppfølgingen av egen helse basert på mottatt informasjon om fremtidig risiko for helseproblemer (31). Til tross for denne opplysningen, kommenteres det ikke i
handlingsprogrammet i hvilken grad en barnekreftoverlever kan pålegges å ha ansvar for egen helseatferd dersom informasjon om individuell risiko for seneffekter ikke blir har blitt gitt av helsepersonell.
Før oppgavens overnevnte problemstilling og temaer blir belyst, har det i første del av oppgaven blitt fokusert på å gi leseren en del bakgrunnsinformasjon om kreftforekomst og - behandling hos barn og unge i en historisk og global sammenheng, samt å fortelle om hvilke seneffekter det kan være snakk om etter kreftbehandling i ung alder.
1.2 Bakgrunn om kreft hos barn og unge
1.2.1 Generelle forhold og epidemiologi
De siste årene har til sammen rundt 160 000 barn og unge under 21 år blitt diagnostisert med kreft per år på verdensbasis (45, 46). Per 100 000 individer under 21 år, blir med andre ord omkring 16 barn og unge hvert år diagnostisert med kreft (45, 46). Av disse bor 80 % i middel- og lavinntektsland, og globalt er det stor variasjon i hvilke kreftformer som er mest hyppige hos barn og unge (45). I 2014 ble omkring 1 av 408 barn og unge i USA under 15 år diagnostisert med kreft, mens 1 av 285 barn og unge i USA fikk en kreftdiagnose før de fylte 20 år (47). Alle nye krefttilfeller i Norge, med unntak av basalcellecarcinom hos voksne (48), skal innrapporteres til Kreftregisteret (49). Registrering av informasjon i nasjonale
kreftregistre kan dateres tilbake til 1940- og 1950-tallet (50). Kreftregisteret ble opprettet i 1951 og er blant de eldste nasjonale kreftregistrene i verden (49). Også i de andre nordiske landene har det blitt ført nøyaktige kreftregistre de siste 50-60 siste årene (35).
Ifølge tall fra Kreftregisteret sin statistikk, var insidensen for 5-årsperioden 2011-2015 av barn i Norge på 0-14 år som fikk kreft, i gjennomsnitt 147 nye tilfeller per år (49). Blant disse barna ble omkring 1/3 diagnostisert med leukemi og 1/3 med hjernesvulster (se figur 1) (35).
8
Den siste 1/3 ble diagnostisert med ulike andre krefttyper (35), hvorav maligne lymfomer og Wills tumor forekom hyppigst (se figur 1) (49). Insidensen av nye krefttilfeller blant barn- og unge i Norden, har vært relativt stabil over lengre tid (35). Når det gjelder hjernesvulster påvist hos barn, har det vært en viss økning siden år 2000 (35). Det er per dags dato ikke påvist noen spesifikke risikofaktorer i miljøet for utvikling av kreft hos barn eller ungdom i de nordiske landene, men det har blitt identifisert flere genetiske tilstander som kan disponere for kreft i ung alder (35). Det er vanlig å informere foreldre om at i omkring 95% av tilfellene der barn og unge får kreft er årsaken ukjent, og foreldrene kunne ikke gjort noe for å forhindre sykdomsutviklingen (35).
Figur 1 (51)
Fordeling av diagnostiserte krefttyper (uten undergrupper) i alderen 0-14 år i Norge i perioden 2005-2014.
1.2.2 Overlevelse i et historisk perspektiv
Når det gjelder overlevelse etter kreft i barne- og ungdomsårene, har det skjedd store fremskritt i de vestlige landene fra omkring år 1960 til dags dato (10, 52). Den enorme
forbedringen i sannsynligheten for at et barn med kreft vil overleve på lang sikt, er regnet som en av de største suksesshistoriene innen pasientbehandling som helhet i nyere tid (52). De mange ekstra årene i levetid for unge kreftpasienter dersom de blir kurert, har vært en drivkraft til intensiv internasjonal forskning på kurative behandlingsprotokoller innen barneonkologien (53). Samarbeid på tvers av landegrensene blant barneonkologer i vestlige
9 land, har vært helt sentralt for den store fremgangen på behandlingsfronten for kreft hos barn og unge (54).
Fra 1950 til 1954 var 5-års overlevelsen for kreft hos barn i alderen 0-14 år på kun 20 % i de vestlige landene (52). Det var for eksempel på 1950-tallet utenkelig at et barn med akutt lymfoblastisk leukemi (ALL), den mest utbredte krefttypen blant barn, ville overleve
kreftsykdommen (54). Utover 1960-tallet økte prosentandelen til rundt 28 % overlevelse etter kreft hos barn i vestlige land (11). Med bakgrunn i de enorme globale forskjellene i
behandlingstilbud, er den viktigste prognostiske faktoren for om et barn vil overleve kreft, hvor i verden dette barnet bor (45). Det er kun i den vestlige delen av verden at kreftpasienter i barne- og ungdomsårene som hovedregel får et adekvat behandlingstilbud (45).
I dag er 5-års overlevelsen etter kreft rundt 80 % for barn og ungdom som blir behandlet med gjeldende behandlingsprotokoller i USA og Europa (55). Wills tumor er et eksempel på en suksesshistorie innen barneonkologien, der over 90% nå overlever og med en svært begrenset bruk av stråleterapi (35). I Norge har 5-års overlevelsen passert 80 % for alle typer barnekreft, med unntak av CNS svulster som hadde en samlet overlevelse som på 78,7% (56). 5-års overlevelse for pediatriske pasienter diagnostisert i perioden 2000-2009 i Norge, var 84,2 % ved leukemier, 93,0 % ved lymfomer og 84,7 % ved øvrige solide svulster (56). Dette gjør Norge til et av de landene i verden med høyest overlevelsesprosent blant barn og unge med kreft (10). Til tross for de høye overlevelsestallene, er kreft den hyppigste dødsårsaken blant barn i alderen 0-14 år i Norge (57).
Antallet kreftoverlevere totalt sett i USA har hatt en jevn økning fra rundt 3 millioner i 1971 til det passerte 10 millioner i 2002 (58). Det ble estimert at det fantes i overkant av 379 000 overlevere etter kreft i barne- og ungdomsårene i USA per januar 2010 (59), mens det
estimerte antallet i 2020 i USA er rundt 500 000 barnekreftoverlevere (18). Omkring 1 av 680 individer i alderen i alderen 20-50 år i USA er i dag overlevere etter kreft i barne- og
ungdomsårene (46). I den vestlige delen av Europa (Western Europe i orginalartikkelen), er omtrent 1 per 750 unge voksne overlevere etter kreft som barn eller ungdom (55). I Øst- Europa er det per i dag færre barn og unge som overlever kreft enn i resten av Europa (60).
Andelen kreftoverlevere etter kreft i barne- og ungdomsårene har økt i takt med at det har blitt gjort store forbedringer innen både diagnostikk og behandling av kreft generelt (54). De
10
bildediagnostiske verktøyene har blitt av stadig bedre kvalitet, og det samme gjelder kvaliteten på kirurgisk-, stråle- og medikamentell behandling (35). Det har blitt innført behandlingsprotokoller med høydose kjemoterapi i kombinasjon med blod- og
serumprodukter, stråleterapi, hematopoetiske stamceller, kirurgi og immunterapi (35, 54). Det er i dag vanlig med både mer høyintensiv og mer langvarig behandling enn tidligere, der en ung kreftpasient kan bli intensivt behandlet i 2-3 år og med totalt over 100
sykehusinnleggelser (10). Overlevelsen ved akutte leukemier økte for eksempel først da det ble tatt i bruk en kombinasjonsbehandling med flere cellegifter samtidig, samtidig som behandlingen ble fortsatt i lang tid etter at pasienten var i remisjon (35).
1.3 Bakgrunn om seneffekter
1.3.1 Generelt om seneffekter etter kreft i barne- og ungdomsalder
Kreftsykdom og -behandling kan gi kroppslige komplikasjoner som ikke viser seg før etter avsluttet behandling (3), og man skiller ofte mellom komplikasjoner som oppstår på kort og lang sikt. I engelsk litteratur er det to forskjellige definisjoner for det man på norsk omtaler som seneffekter (13, 24). Ifølge den ene definisjonen, på engelsk kalt ”long-term effects”, er en seneffekt en bivirkning av kreftbehandlingen som oppstår underveis i, eller kort tid etter, gjennomgått kreftbehandling og varer mer enn ett år etter avsluttet behandling (13, 24). Den andre definisjonen av en seneffekt, på engelsk kalt ”late effects”, er at en seneffekt er et nytt helseproblem som oppstår fra måneder til år etter avsluttet behandling som en direkte konsekvens av gjennomgått kreftsykdom og/ eller kreftbehandling (13, 24). En seneffekt av sistnevnte type vil mest sannsynlig være forårsaket av en gradvis svikt i kompenserende mekanismer i kroppen, eller en organslitasje etter kreftbehandlingen som blir mer uttalt etterhvert som pasienten blir eldre (24).
Seneffekter etter kreft kan deles inn i somatiske og psykososiale plager, der somatiske seneffekter i etterkant kan oppstå i alle organsystemer (18). Kreftbehandlingen kan medføre helseplager som først viser seg mange år i etterkant (61), og det kan foreligge en eller flere medfødte risikofaktorer for seneffekter hos den enkelte kreftpasient (62). Det er stadig mer forskning som underbygger at genetisk disposisjon kan påvirke individuell respons på terapeutiske behandlingsdoser (63-66). Det kan med andre ord være variasjon i hvilke seneffekter som oppstår hos barnekreftoverlevere som har mottatt de samme
11 behandlingsdosene av stråle- og/ eller kjemoterapi. For mange helseplager hos
barnekreftoverlevere i voksen alder, vil det være en tydelig årsakssammenheng med den gjennomgåtte kreftbehandlingen. I en del tilfeller vil det derimot være vanskelig å kunne vite med sikkerhet om plagen er en seneffekt, eller om det heller kan være andre risikofaktorer ved arv og/eller miljø som er årsaken til pasientens sykdomsutvikling.
Forskning har de siste årene avdekket at kroniske helseplager som blant annet overvekt, hjerte-og karsykdommer, nedsatt lungefunksjon, stoffskifteforstyrrelser, perifer nevropati, beinskjørhet, samt nedsatt nyre- og leverfunksjon, forekommer hyppigere blant
barnekreftoverlevere enn i normalbefolkningen (7, 67). Selv om en del somatiske seneffekter etter kreftbehandling er vanskelig å unngå, kan risikoen for å utvikle alvorlige seneffekter som inntrer med økende alder i form av hovedsakelig hjerte-karsykdommer, redusert lungefunksjon og sekundær malignitet reduseres ved å være ekstra påpasselige med å følge helsemyndighetene sine anbefalinger for en sunn livsstil (se figur 2) (68). Det viktigste forebyggende livsstilstiltaket vil være å unngå røyk, da det har blitt påvist å være en
sammenheng mellom røyking hos barnekreftoverlevere og utvikling av blant annet sekundær malignitet, hjertesvikt, slag, lungekomplikasjoner og nedsatt fertilitet (68, 69).
Figur 2 (16)
12
1.3.2 Behandlingsavhengig risiko for somatiske seneffekter
Barnekreftoverlevere som har blitt behandlet på 2000-tallet og som behandles i årene som kommer, vil ikke oppleve den samme alvorlighetsgraden og dødeligheten av seneffekter etter kreftbehandling som barn behandlet på slutten av 1900-tallet (46). Takket være et konstant fokus blant helsepersonell verden over på å forbedre kreftbehandlingen i retning av minst mulig bivirkninger og seneffekter, er det forventet at frekvensen og alvorlighetsgraden av mange seneffekter kan reduseres. Til tross for dette, vil det også i årene fremover være en høy risiko for å oppleve behandlingsrelaterte seneffekter i et livsperspektiv for mange overlevere etter kreft i barne- og ungdomsårene.
Strålebehandling er den behandlingsformen som gir størst risiko for seneffekter, og ved strålebehandling av barn og unge vil seneffekter ofte være umulige å unngå (7). Dette skyldes at friskt vev rundt en tumor også kan bli bestrålt og skadet (36). Alle bestrålte organer kan dermed bli hemmet i videre vekst og utvikling, blant annet i form av atrofi og fibrose av muskulatur og hud (35). Stråleskader på muskel- og skjellettapparatet kan medføre kroniske muskelsmerter, samt smerter som følge av hemmet vekst i beinvev (70).
Hos barn og unge kan skade på celler og DNA etter strålebehandling og/ eller cellegift få mer alvorlige konsekvenser enn hos voksne fordi deres organer enda ikke er ferdig utviklet, blant annet i form av en økt risiko for sekundær malignitet (35). Mange barnekreftoverlevere etter Hodgkins lymfom, samt overlevere etter ALL som har gjennomgått en hematopoetisk stamcelletransplantasjon, vil ha en forhøyet risiko for sekundær malignitet (9, 71, 72).
Behandling av ALL med topoisomerase II inhibitorer (blant annet med cellegiften
Epipodophyllotoxin) eller med alkylerende stoffer (blant annet Cyclofosfamid og Ifosfamid), vil statistisk sett medføre en økt risiko på omkring 5% for sekundær malignitet i form av akutt myelogen leukemi (AML) (73). Risikoen øker også for sekundær myelodysplasi (MDS), samt for sekundære svulster i bein og urinblæren (kun alkylerende stoffer) (10).
Når det kommer til kurativ kirurgi, er det stor variasjon i hvor omfattende seneffekter denne typen behandling gir (36). Et kirurgisk inngrep for å fjerne en primærtumor med frie render, kan hos en del pasienter medføre redusert funksjon i et eller flere organer som gir kroniske helseplager i etterkant av inngrepet (71). Kirurgi er primærbehandling av maligne
hjernetumorer, men strålebehandling og kjemoterapi er også som regel viktige elementer ved
13 det kurative behandlingsregimet (74). Skadeomfanget etter stråleterapi kan av overnevnte årsaker bli mer omfattende jo yngre en pasient er, og stråleterapi av hjernen utføres av den grunn som hovedregel ikke på barn under 3 år (7, 36). Ved ALL kan det hos en liten andel av barn og unge være nødvendig med bestråling av påviste eller profylaktisk av mistenkte CNS- manifestasjoner (75).
Etter en bestråling av hjernen kan barn og unge få en eksekutiv dysfunksjon med nedsatt kognitiv funksjon og læringsevne, der barnet ikke lenger klarer å ta til seg ny kunnskap i like stor grad som før kreftbehandlingen (7, 37, 41, 76, 77). De kognitive sekvelene blir ofte i økende grad merkbare fra og med 1-2 år etter strålebehandlingen, og de kan medføre livsvarige psykososiale vansker som bør følges tett opp av både spesialpedagoger på skolen og av helsepersonell, blant annet i form av regelmessig nevropsykologisk kartlegging (7, 31).
Ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, følges barnkreftoverlevere etter hjernetumorer med en slik nevropsykologisk kartlegging en gang tidlig i sykdomsforløpet, deretter omkring 1,2 og 5 år etter avsluttet behandling (31).
Også øynene kan bli skadet ved stråleterapi av hjernen, noe som på sikt kan medføre katarakt, samt andre problemer med øynene som blant annet tørre øyne (7, 36). Pasienter med risiko for øyeskader bør derfor bli fulgt opp regelmessig av en øyelege, for eksempel årlig ved >30 Gy eller hvert tredje år ved <30 Gy (7). Strålebehandling av hjernen (spesielt ved >30 Gy), kan også medføre et hørselstap som kan bli mer uttalt etter hvert som tiden går (7).
Flere ulike typer hormonforstyrrelser kan forekomme etter strålebehandling av hjernen hos barn og unge (se figur 3) som følge av nedsatte nivåer av veksthormon (GH), TSH og
gonadotropin, (7, 77, 78). Bestrålingen av hypothalamus og/ eller hypofysen kan resultere i en forsinket pubertetsutvikling, samt gi en vekstretardasjon ved en redusert mengde veksthormon (GH), spesielt ved ≥18 Gy og <10 år ved behandlingstidspunktet (7, 77, 78). Måling av høyde, vekt og BMI er derfor anbefalt for denne pasientgruppen. For eksempel foreslår de amerikanske nasjonale faglige retningslinjene at slike målinger skal utføres hvert halvår inntil pasienten er å regne som utvokst i lengderetningen, deretter årlig (7, 23). Nivået av både GH, TSH og utskillelsen av testosteron kan også bli påvirket ved behandling med kortikosteroider (hovedsakelig glukokortikoider), som er hyppig brukt for å få ned hjerneødem ved
14
hjernetumorer preoperativt, samt er brukt i behandling av ALL hos barn fordi det har en hemmende effekt på immunforsvaret (78-80).
Ved behandling av maligne lymfomer kan strålebehandling av hjernen som regel unngås, men hos en del pasienter kan det være nødvendig med strålebehandling av en eller flere andre kroppsdeler som munnhule, hals, thorax, abdomen og ekstremiteter (41). I munnhulen kan bestrålingen gi munntørrhet (med påfølgende dårlig tannstatus) og primære tannskader, også her med en høyere risiko for senskader jo yngre alder ved behandlingstidspunktet (7, 41).
Strålebehandling av halsen (spesielt på >20Gy) vil ofte gi en nedsatt produksjon av hormonet thyroksin (T4) (41, 70), samt kan disponere for enten benigne knuter eller maligne tumorer i thyroidea (7). For lavt nivå av thyroksin kan hos barn ubehandlet resultere i sakte vekst, økt vekt, forsinket pubertet og andre typiske symptomer på lavt stoffskifte (78).
Både fertiliteten og produksjonen av kjønnshormoner kan bli påvirket etter kirurgiske inngrep som involverer gonadene (de indre kjønnsorganene) og/ eller de ytre kjønnsorganene (78, 81).
Også etter stråleterapi kan gonadene bli skadet dersom de befinner seg i selve strålefeltet eller i nærheten av det, noe som kan gi dysfunksjonelle Sertoli- og Leydig celler hos menn og nedsatt fertilitet eller infertilitet som konsekvens av prematur ovariesvikt hos kvinner (78, 81).
Nedsatt fertilitet har blant annet blitt påvist å være et utbredt problem blant kvinnelige overlevere etter Hodgkins lymfom behandlet med stråleterapi og/ eller kjemoterapi (81). Av cellegifter er det først og fremst alkylerende stoffer, samt cellegiften Procarbazine, som har vist seg å kunne disponere for nedsatt fertilitet (78, 81, 82). Til tross for at hormonterapi med østrogen kan være sterkt indisert hos mange kvinner etter stråle- og/ eller kjemoterapi, har blant annet Haukvik et al. rapportert om at 26% av voksne kvinnelige barnekreftoverlevere behandlet for Hodgkins lymfom for mer enn 10 år siden i deres pasientutvalg aldri hadde brukt hormonterapi (81).
Det er som regel mulig å identifisere risikoen for hypogonadisme for unge kreftpasienter før oppstart av et behandlingsregime, noe som medfører at det kan være aktuelt med profylaktisk fertilitetsbevarende cryobehandling hos begge kjønn av oocytter og sperm (78, 81). I de nasjonale faglige retningslinjene til Skottland, er det for eksempel både nevnt at unge gutter bør informeres om deres muligheter for fertilitetsbevarende tiltak, og at cryobehandling bør vurderes hos jenter med høy risiko for prematur ovariesvikt (33).
15 Beinskjørhet er også et problem som kan oppstå som seneffekt som følge av nedsatt
produksjon av østrogen ved prematur ovariesvikt hos kvinner og ved redusert funksjon av testiklene hos menn (10). Det er også en økt risiko for beinskjørhet som følge av redusert bentetthet etter behandling med kortikosteroider, samt etter behandling med cellegifter av typen antimetabolitter (7, 81). Osteonekrose kan oppstå som seneffekt etter behandling av ALL med Dexamethason (et kortikosteroid) (7). Som forebygging bør pasienter med risiko for beinskjørhet ta regelmessige tilskudd av kalsium og Vitamin D, samt unngå røyking (10).
Figur 3 (944, Rose et al. 2016)
Potensielle endokrine seneffekter hos barnekreftoverlevere.
16
Også etter kjemoterapi alene hos barn og unge vil det ofte være en risiko for seneffekter (7).
Anthracycliner, en type cellegift som er mye brukt i behandlingen av ALL, disponerer i stor grad for utvikling av hjerte- og karsykdommer omkring 5-20 år etter behandlingstidspunktet (70). Behandlingen gir en forhøyet risiko for både hjertesvikt, kardiomyopati, aterosklerotisk hjertesykdom, hjerteinfarkt og klaffesykdom, spesielt ved en kumulativ dose på >500 mg/m2 og/eller i kombinasjon med strålebehandling (4, 83-85). Anthracycliner kan også resultere i en økt risiko på sikt for å få hjerneslag, blant annet fordi de kardielle skadene medfører et
forhøyet blodtrykk (73).
Bestråling av brystregionen medfører også en økt risiko for hjerte- og karsykdommer, blant annet vil forkalkning av koronararteriene kunne medføre angina pectoris og øke risikoen for hjerteinfarkt (10). Ifølge forfatterne av boka ”Kreftoverlevere – Ny kunnskap og nye
muligheter i et langtidsperspektiv” bør pasienter som har mottatt strålebehandling mot
hjerteregionen gå til en årlig kontroll hos fastlegen med fokus på både klinisk undersøkelse og informasjon omkring hjerte- og karlidelser, med lav terskel for henvisning til spesialist (51).
Det nevnes også at det er viktig med fokus på forebygging i form av å informere om
viktigheten av å unngå risikofaktorer som røyk, overvekt, fysisk inaktivitet, høyt blodtrykk, høyt kolesterol og glukoseintoleranse (51).
Hørselstap og/ eller øresus og nyreskader kan oppstå etter behandling med cellegiften Cisplantin, som tidligere ble brukt i større utstrekning enn per i dag i behandlingen av blant annet medulloblastom hos barn (31, 86, 87). Etter behandling med enten Cisplantin,
Vincaalkoider eller taxaner, er det en hyppig innrapportert seneffekt med vedvarende nervesmerter i leggene og/ eller nummenhet og stikninger i fotsålene (87). Cisplantin kan dessuten medføre karforandringer, noe som gjør at det i boka ”Kreftoverlevere - Ny kunnskap og nye muligheter i et langtidsperspektiv” blir anbefalt med kontroll av blodtrykk og lipidnivå hos fastlegen hvert 3-5 år etter avsluttet spesialistoppfølging for pasienter som har fått flere Cispantin-kurer (51).
Når cellegift gis i tillegg til stråleterapi og/ eller kirurgi for å utrydde mulige mikrometastaser, kalles det adjuvant terapi (34). Kombinasjonen av kjemo- og stråleterapi kan utgjøre en mer uttalt risiko for seneffekter enn stråleterapi alene (71). Kronisk nedsatt lungefunksjon er for eksempel en utbredt seneffekt blant barnekreftoverlevere med en gjennomgått hematopoetisk
17 stamcelletransplantasjon som har blitt behandlet med et kombinert behandlingsregime med både høydose kjemoterapi og med bestråling av hele kroppen (88). Subkliniske infeksjoner som blant annet interstitielle pneumonier, bidrar også til den kronisk nedsatte
lungefunksjonen hos denne pasientgruppen i etterkant av gjennomgått kreftbehandling (88).
Cellegift gir sjelden vedvarende lungekomplikasjoner alene, med unntak av Bleomycin som hos noen pasienter kan medføre lungefibrose (70).
Det er også i enkelte studier blitt funnet en mulig sammenheng mellom behandling med cellegift og/ eller stråleterapi og kreftrelatert kronisk fatigue hos barnekreftoverlevere (38, 40). I en studie utført blant voksne barnekreftoverlevere i USA, ble det dessuten sett en sammenheng mellom nedsatt kognitiv funksjon og plager hos voksne barnekreftoverlevere med insomnia og fatigue (89). Artikkelforfatterne skriver i sin konklusjon at den kognitive funksjonen til denne pasientgruppen følgelig vil kunne økes gjennom en forbedret
søvnhygiene (89). Det vil i så fall kunne være av stor nytte for pasienter som plages med både kognitive problemer, insomnia og fatigue, å få hjelp og veiledning omkring effektive
søvnhygieniske tiltak.
1.3.3 Generelt om forskning på seneffekter
Sammenhengen mellom kreftbehandling og seneffekter har i den senere tid blitt forsket mye på både nasjonalt og internasjonalt. Økt forekomst av kroniske og/ eller alvorlige
helseproblemer blant barnekreftoverlevere er bekreftet gjennom flere studier, der metoden for datainnsamling varierer fra selvrapportering til omfattende klinisk vurdering (53). En del av forskningen omhandler et lite utvalg av kreftoverlevere i hvert enkelt land, men stadig flere studier på kreftoverlevere har de siste årene blitt utført i forbindelse med internasjonale forskningsprosjekter (90).
1.3.4 Studiedesign for forskning på seneffekter
Studier på seneffekter etter kreftbehandling har ofte det studiedesignet ”retrospektiv kohortestudie”. En kohortstudie er per definisjon en studie der man følger en gruppe mennesker over tid og ser hvem av dem som utvikler sykdom (91). I en retrospektiv
kohortstudie studerer man en kohort av individer med en felles eksponeringsfaktor for å finne ut hvordan denne har påvirket helsen deres (92). Dette studiedesignet er godt egnet til å finne
18
ut hvilke seneffekter som kan ramme kreftoverlevere etter ulike kreftbehandlinger (91).
Barnekreftoverlevere blir regnet som en felles kohort i studier der man vil sammenlikne deres utvikling av seneffekter med forekomsten av helseplager hos individer uten kreft i barne- og ungdomsårene. En omfattende evaluering av seneffekter krever at det utføres kohortstudier som er tilstrekkelig store og der barnekreftoverlevere blir observert over lang tids.
1.3.5 Forskning på seneffekter i Norge og Norden
I Norge foregår mesteparten av forskningen på seneffekter i tilknytning til ”Nasjonalt
kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling”, der det til enhver tid er omkring 8-10 doktorgradsstipendiater som blir veiledet (26). Det har blitt publisert en rekke norske
doktorgrader om seneffekter siden kompetansesenteret ble opprettet i 2005. Siden august 2012 har det også eksistert et norsk nettverk ved navn ”Barnekreftoppfølgingsnettverket (BAKOPP)” (93). De skriver i sine årsrapporter at de ønsker å ”initiere felles
forskningsprosjekter med mål om å forbedre den enkeltes helsetilstand og helsevesenets oppfølging av pasientgruppen”. Blant doktorgrads- og postdoktorgradsprosjektene som er tilknyttet BAKOPP-nettverket, blir det blant annet forsket på helsetjenestebehovet hos unge kreftoverlevere (93).
Norske barneonkologer har i flere år deltatt aktivt i en egen senskadegruppe underlagt Nordisk Forening for Pediatrisk Hematologi og Onkologi (NOPHO), som er den nordiske barnekreftorganisasjonen. NOPHO ble opprettet i 1981og har populasjonsbaserte materialer i en befolkning på til sammen 23 millioner mennesker i de nordiske landene (94). Basert på disse kreftregistrene fra de fem skandinaviske Norge, Sverige, Danmark, Finlad og Island, blir det samlet inn ulike data om sykdomsforekomst i en stor felles nordisk kohortstudie kalt
”Adult Life After Childhood Cancer in Scandinavia (ALiCCS)” (50). Målet med ALiCCS- studien er å utforske helseproblemer på lang sikt for å forbedre oppfølgingen av
barnekreftoverlevere og redusere behandlingsrelatert sykdom hos fremtidige pediatriske kreftpasienter (50). Etter eksklusjon av utvalgte pasienter, består studiepopulasjonen i med ALiCCS-studien av 33 160 barnekreftoverlevere i live 1 år etter avsluttet kreftbehandling (50).
19 1.3.6 Annen internasjonal forskning på seneffekter
En av de største kohortstudiene fra de siste ti årene som har undersøkt helseplager blant barnekreftoverlevere, er en retrospektiv kohortstudie fra til sammen 26 helseinstitusjoner i USA og Canada kalt ”the Childhood Cancer Survivor Study” (CCSS). I Storbritannia, Sveits og Nederland er det også blitt utført kohortstudier på tvers av flere helseinstitusjoner blant barnekreftoverlevere. The British Childhood Cancer Survivor Study (BCCSS) har som hovedmål å estimere risiko for spesielle uheldige helseutfall som forekommer blant
barnekreftoverlevere og deres avkom i tilknytning til ulike behandlingsregimer (95). I Sveits blir det innsamlet data om seneffekter hos barnekreftoverlevere i en kohortstudie kalt ”The Swiss Childhood Cancer Survivor Study (SCCSS)”, og i Nederland har de en pågående kohortstudie blant barnekreftoverlevere ved navn ”the Dutch Childhood Oncology Group Late Effect Registry (DCOGI LATER)”. I Australia blir det utført flere kohortstudier i tilknytning til forskningsprogrammet ”Young Adult Cancer Survivor Research Program; the Australian cohort of childhood can- cer survivors”. Det er også utført kohortstudier på barnekreftoverlevere i New South Wales, samt på franske og engelske barnekreftoverlevere i en felles kohortstudie kalt ”the French and British cohort of childhood cancer survivors” (53).
Den overnevnte kohortstudien fra USA og Canada kalt ”The Childhood Cancer Survivor Study”, har resultert i mye ny kunnskap om seneffekter hos barnekreftoverlevere. Oeffinger et al. publiserte i 2006 en artikkel om barnekreftoverlevere i CCSS-undersøkelsen i USA og Canada sine kroniske helseproblemer (3). I studien besvarte 10 397 5-års overlevere etter kreft på 21 år eller yngre ved diagnosetidspunktet et spørreskjema om sin helsetilstand. En pårørende fylte ut spørreskjemaet for overlevere som døde mer enn 5 år etter kreftdiagnosen.
Første behandling for alle deltakere var fra januar 1970 til desember 1986. Tidligere kreftsykdommer blant denne gruppen var leukemi, CNS tumorer, HL, NHL, Wills tumor, neuroblastom, bløtdelssarkom og beinkreft. Kontrollgruppen besto av 3034 randomiserte søsken på 18 år eller eldre uten kreft som var sammenliknbare ut ifra alder og kjønn.
Helseplagene til studiepopulasjonen ble gradert på en skala fra 1-4.
Resultatene fra studien viste at blant gruppen med barnekreftoverlevere hadde 62.3% minst et kronisk helseproblem, og 27.5% hadde et alvorlig eller livstruende helseproblem med
alvorlighetsgrad 3 eller 4 (3). Blant gruppen med søsken rapporterte 36.8% å ha et kronisk helseproblem, hvorav 5.2% rapporterte et alvorlig eller livstruende problem med
20
alvorlighetsgrad 3 eller 4 (3). De overnevnte resultatene innebærer en 3,3 ganger så høy risiko for å ha et kronisk helseproblem totalt sett hos barnekreftoverlevere sammenliknet med søsken, og en 8,2 ganger så høy risiko for å ha et helseproblem i de to mest alvorlige
kategoriene (3). Blant barnekreftoverlevere etter CNS-tumorer så man en 12,6 ganger økning i helseproblemer av grad 3 og 4 sammenliknet med søsken, mens man så en 10,2 ganger økning etter Hodgin Lymfom, 8,9 ganger etter sarkom og 6,8 ganger økning etter Non Hodgin Lymfom.
Ut ifra disse funnene ble det konkludert med at barnekreftoverlevere har en betydelig høyere risiko for kroniske helsetilstander sammenliknet med søsken. Armstrong et. al har også publisert en artikkel av nyere dato der det har blitt undersøkt for kroniske helseplager i CCSS- undersøkelsen. Blant barnekreftoverlevere uten kroniske helseplager ved 35 års alder, ble det konkludert med en totalt sett 5 ganger så høy risiko hos barnekreftoverlevere for å rammes av en alvorlig, invalidiserende eller livstruende sykdom sammenliknet med søsken (14).
Flere enkeltsykehus i USA har utført egne kohortstudier blant et lite pasientvolum av barnekreftoverlevere behandlet ved deres sykehus, der kroniske helseproblemer har blitt evaluert ut ifra detaljerte medisinske opplysninger (53). I en kohortstudie blant 1362
barnekreftoverlevere fra Emma Children’s Hospital/Academic Medical Center i USA, hadde 75 % en eller flere kroniske helseplager, og 40 % hadde en eller flere alvorlige, livstruende og/eller invalidiserende helseplager (96). På bakgrunn av data fra medisinske opplysninger i en kohort fra St. Judes Children Hospital i USA med navn SJLIFE, er det estimert en
kumulativ prevalens på 80,5% for en alvorlig og/ eller invalidiserende eller livstruende kronisk sykdom innen fylte 40 år blant barnekreftoverlevere (6). Den økte estimerte
prevalensen for hjerteklaffefeil var ifølge studien 37,2% for barnekreftoverlevere ved 40 års alder, mens risikoen i normalbefolkningen til sammenlikning kun var på 5,7% (6).
1.4 Oppfølging av barnekreftoverlevere i Norge
1.4.1 Nasjonale faglige retningslinjer for barn med kreft
Helsedirektoratet har en koordinerende rolle for å utvikle overordnede referanserammer for kreftomsorgen i Norge (31). Deres anbefalinger for kreftomsorgen er en del av ”Nasjonal strategi for kreftområdet”, der retningslinjer for ulike grupper av kreftpasienter er organisert gjennom et stadig økende antall av nasjonale handlingsprogram (31). De retningslinjene som
21 finnes spesifikt for oppfølging av barnekreftoverlevere på 18 år eller yngre ved
diagnosetidspunktet i Norge, er inkludert i et felles handlingsprogram for alle nasjonale faglige anbefalinger ved kreft hos barn, kalt ”Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn”, sist oppdatert juni 2014 med unntak av kapittel 3 som ble oppdatert i september 2015.
Informasjon om oppfølging av barnekreftoverlevere både før og etter 18 år, er skrevet om i et eget kapittel med tittelen ”Oppfølging og etterkontroll. Senskader”. Under overskriften
”Oppfølging av barn” kan man lese følgende: ”Ved 18 års alder blir overlevere med behov for videre oppfølging som regel overført til og fulgt opp av respektive spesialistavdelinger.
Andre får en informasjonssamtale ved avsluttende kontroll og henvises videre til fastlegen.”
Det står informert om at barn og ungdom som er behandlet for hjernesvulster ofte får tidlige seneffekter etter strålebehandling og kan trenge tett oppfølging, og det gis flere anbefalinger om hva slags oppfølging som bør tilbys mens pasienten fortsatt er i barne- og ungdomsårene.
Hva slags oppfølging som konkret kan være nødvendig for ulike barnekreftoverlevere i voksen alder, blir i avsnittet ”Oppfølging av voksne” ikke sagt noe konkret om. Avsnittet omtaler isteden behovet for oppfølging i voksen alder i mer generelle ordlag med
utgangspunkt i en modell for risikoinndeling i tre nivåer basert på gjennomgått
kreftbehandling for somatiske seneffekter. Videre står det informert om at det eksisterer det et stort behov for at barnekreftoverlevere i Norge blir bedre ivaretatt i voksen alder: ”Videre oppfølging av barnekreftoverlevere med økt risiko for å utvikle alvorlige seneffekter er et uløst problem i vårt helsevesen, men har fått økt fokus de siste årene” (31).
1.4.2 Risiko for somatiske seneffekter hos kreftoverlevere i Norge
I forbindelse med seneffekter som gir kroppslige sykdommer og plager, er det vanlig å dele kreftoverlevere inn i ulike risikonivåer som skal ligge til grunn for en risikobasert
helseoppfølging (97, 98). Både i ”Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn” og i rapporten som
handlingsprogrammet tar utgangspunkt i fra 2010 (13, 31), blir alle overlevere etter kreft i Norge delt i tre risikogrupper ut ifra en modell fra Storbritannia (95). Det blir oppgitt samme prosentvise estimert risiko for seneffekter hos barnekreftoverlevere i handlingsprogrammet som det blir oppgitt som estimerte risikoen for seneffekter hos alle kreftoverlevere i Norge i rapporten om oppfølging av seneffekter fra 2010 (13, 31). Ifølge denne felles estimerte
22
risikoen, vil 75% av alle kreftoverlevere i Norge ha en lav risiko for behandlingsrelaterte seneffekter. Dette er pasienter uten behandling med alkylerende stoffer, Anthracycliner, Bleomycin eller Epipodophyllotoxin, eller kun med kirurgisk behandling. Omkring 20% av kreftoverlevere i Norge, behandlet med lave eller moderate doser alkylerende stoffer, Anthracycliner, Bleomycin eller Epipodophyllotoxin, vil etter samme modell ha en moderat risiko for behandlingsrelaterte seneffekter.
De resterende 5 % av kreftoverlevere i Norge antas ut ifra modellen å ha en høy risiko for somatiske seneffekter (13). I disse 5 % inngår pasienter med gjennomgått hematopoetisk stamcelletransplantasjon, de som er behandlet med høye doser alkylerende stoffer,
Anthracycliner, Bleomycin eller Epipodophyllotoxin, samt alle strålebehandlede pasienter utenom de med lave doser strålebehandling mot hjernen. Oeffinger et al. har foreslått en nesten identisk modell for risikoinndeling, men en viktig forskjell er at Oeffinger et al.
plasserer alle pasienter som har mottatt strålebehandling i gruppen med høy risiko for seneffekter (46). Oeffinger et al. sin modell brukes også av professor dr. med Jon Håvard Loge og hans medforfattere i boka ”Kreftoverlevere – En basisbok for helsepersonell”, der barnekreftoverlevere med ”enhver form for strålebehandling” blir plassert i gruppen med høy risiko for seneffekter (10).
1.4.3 Oppfølging hos barneonkolog
I Norge er det vanlig praksis med etterkontroller hos en barneonkolog i de første årene etter at et barn eller en ungdom er blitt ferdigbehandlet for kreft (13). Etterkontroller hos
barneonkolog foregår ved samme regionssykehus som behandlingen ble utført, enten ved barneavdelingene i Oslo, Tromsø, Trondheim og Bergen (74). Omkring 50% av alle norske barn med kreft blir behandlet på enten Rikshospitalet eller Ullevål ved Oslo
universitetssykehus og går til etterkontroller ved en av disse sykehusene (99). Alle
barnekreftoverlevere bør følges med hyppige kontroller i starten med kliniske undersøkelser, blodprøver og nødvendige bildeundersøkelser, for eksempel månedlig det første året etter ALL (73). Det er anbefalt med flere MR-kontroller de to første årene etter hjernetumorer, og deretter skal MR bli tatt en gang årlig til det har gått 5 år siden kreftbehandlingen (31). Etter den første oppfølgingsperioden er det vanlig med årlige etterkontroller som inkluderer en samtale med en barneonkolog. Disse etterkontrollene og eventuelle bildediagnostiske
23 undersøkelser fortsetter som regel i 5-10 år etter avsluttet kreftbehandling, og barneonkologer har ikke ansvar for oppfølging av barnekreftpasienter etter omkring fylte 18 år (13).
1.4.4 Overføring til oppfølging hos fastlege i voksen alder
Fastlegen har hovedansvaret for oppfølging av alle barnekreftoverlevere som ikke overføres direkte fra en barneavdeling på et regionssykehus til en voksenavdeling ved et lokalsykehus (13). En slik direkte overføring til en eller flere spesialister på lokalsykehus gjøres etter dagens praksis kun for pasienter med en høy risiko for somatiske seneffekter. For eksempel vil barn som har gjennomgått en allogen beinmargstransplantasjon ofte bli henvist direkte til spesialisthelsetjenesten (13). Mange barnekreftoverlevere etter hjernetumor med gjennomgått strålebehandling vil også ha behov for direkte overføring til spesialisthelsetjenesten med livslang oppfølging fra flere ulike spesialister (100).
Ved moderat risiko for somatiske seneffekter, er det anbefalt i handlingsprogrammet for barn med kreft med en delt oppfølging mellom fastlegen og spesialister, men dagens praksis er ofte at asymptomatiske overlevere med moderat risiko ikke overføres direkte fra en barneavdeling til et lokalsykehus. Dette medfører at det blir fastlegen sin jobb å henvise de videre til
spesialister, og det samme gjelder ifølge handlingsprogrammet for barn med kreft som en hovedregel for alle pasienter med en antatt lav risiko for somatiske seneffekter. Allmennleger har med andre ord en sentral rolle i å ivareta oppfølgningen av barnekreftoverlevere som ikke lenger følges opp av barneonkologer fra og med omkring 18 års alder.
1.4.5 Oppfølging ved spesialistsentre
Det er per i dag kun et lite antall kreftoverlevere i Norge som tilbud om oppfølging ved egne spesialistsentre for kreftoverlevere med somatiske seneffekter. Nasjonalt kompetansesenter for seneffekter etter kreftbehandling tar imot enkelte kreftoverlevere for poliklinisk
oppfølging på Radiumhospitalet (26). Det samme gjør en avdeling ved St. Olavs Hospital i Trondheim for kreftpasienter i Midt-Norge (101), men totalt sett er det en svært liten andel av tidligere kreftpasienter i Norge som får oppfølging gjennom disse to spesialistsentrene. I handlingsprogrammet for barn med kreft påpekes det at den gruppen av voksne
barnekreftoverlevere i Norge med størst risiko for seneffekter kunne hatt nytte av å bli henvist til en egne poliklinikker der kompetanse rundt seneffekter er samlet (31).
24
Også i rapporten ”Oppfølging av kreftoverlevere med særlig fokus på seneffekter”, er det en anbefaling om å samle spesialistkompetanse. Det blir her foreslått å opprette et nasjonalt nettverk med spesialistkomptetanse i seneffekter der onkologer og barneonkologer
samarbeider (13). Ifølge rapporten er det et klart ønske fra norske barneonkologer å etablere regionale seneffektpoliklinikker. Det informeres i rapporten om at barne- og voksenonkologer samarbeider om et regionalt tilbud for barnekreftoverlevere i Lund, mens barneonkologer har ansvar for en nasjonal seneffektpoliklinikk ved Rigshospitalet i København (13).
1.5 Spesifisert problemstilling
I resultatdelen av oppgaven, har jeg gjennomgått tilgjengelig forskning fra Norge med tanke på å besvare følgende problemstilling: ”I hvilken grad har norske barnekreftoverlevere blitt informert om sin egen risiko for seneffekter før de fyller 18 år, og hvilket
informasjonsbehov om egen risiko for seneffekter har de på bakgrunn av dette i voksen alder?”
Jeg har med andre ord ønsket å finne frem til forskning som sier noe om hvilken informasjon man kan forvente at en norsk barnekreftoverlever har mottatt om seneffekter og anbefalt helseatferd på etterkontroller hos en barneonkolog før de avsluttes når pasienten er 16-20 år alder eller yngre. Samtidig har jeg også ønsket å finne ut hva norske barnekreftoverlevere selv mener de har behov for av informasjon om potensielle seneffekter, samt hvordan og når de ønsker å motta denne informasjonen.
25
2 Metode og kildevalg
Mye av innholdet i oppgaven er basert på vitenskapelige artikler søkt etter i PubMed. For å finne frem til relevante artikler, har jeg gjennomført søk i PubMed ved hjelp av flere ulike søkeord. Blant mine mest brukte søkeord er ”childhood cancer survivors” og ”adult survivors of childhood cancer”, kombinert med søkeord som ”information”, ”survivorship care”,
”cancer survivorship”, ”late effects”, ”long-term follow up”, ”primary care” og ”guidelines”.
De ulike søkeordene ble kombinert ut ifra nøyaktig hva det var ønskelig å søke opp forskning om i arbeidet med de ulike delene av oppgaven. Hovedmetoden for å finne frem til ytterligere relevante artikler, har vært å gjennomgå litteraturlistene til de artiklene som har vært mest sentrale i arbeidet med oppgaven. Jeg har forsøkt å finne frem til flest mulig primærkilder og henvise til dem i oppgaveteksten fremfor sekundærkilder.
Som utgangspunkt for resultatdelen av oppgaven, har jeg valgt ut fire hovedartikler som belyser spesifikt informasjonsbehovet til barnekreftoverlevere i Norge. To av artiklene ble publisert i 2015, en i 2012 og en i 2011. For å finne frem til disse artiklene, utførte jeg et søk i PubMed på de tre søkeordene ”childhood survivors”, ”information” og ”Norway”. Denne kombinasjonen av søkeord resulterte i totalt 12 artikler, hvorav kun de fire utvalgte artiklene omhandlet å gi informasjon til norske barnekreftoverlevere. Da jeg hovedsakelig ønsket å konsentrere meg om norske barnekreftoverlevere i resultatdelen, ble alle utenlandske artikler som også omhandlet å gi informasjon til barnekreftoverlevere ekskludert. Forfatterne av de fire artiklene i resultatdelen har alle tilhørighet i forskningsmiljøer ved enten Universitetet i Oslo, Avdeling for medisinske atferdsfag og/ eller til Oslo Universitetssykehus,
Radiumhospitalet, Rikshospitalet og Ullevål sykehus. Hver av artiklene har forskjellige hovedforfattere, men det er ellers et overlapp i artiklene mellom hvilke medforfatterne som har bidratt. For eksempel er både Loge og Fosså listet opp som medforfattere ved tre av de fire artiklene.
De utvalgte artiklene til oppgaven har vært enten enkeltstudier eller oversiktsartikler, på engelsk kalt review article. Definisjonen på en oversiktsartikkel er en artikkel der noen utvalgte artikler er analysert sammen for å gi en oppsummering og sammenlikning av tilgjengelig forskning (102). Oversiktsartikler har vært viktige som kunnskapsgrunnlag for oppgaven fordi de, i likhet med selve oppgaven, forsøker å skaffe et overblikk over
26
tilgjengelig informasjon fra flere artikler innenfor et bestemt emne (103). For at en artikkel skal kunne gå under betegnelsen systematisk oversikt, på engelsk systematic review, må resultater fra alle relevante studier bli oppsummert og sammenliknet. En systematisk
oversiktsartikkel befinner seg av den grunn på et høyt nivå i ”Kunnskapspyramiden” (se figur 4). I PubMed fant jeg en systematisk oversiktsartikkel av nyere dato (mai 2016): ”Primary Care Physicians’ Perspectives of Their Role in Cancer Care: A Systematic Review” (104). På bakgrunn av at jeg i diskusjonsdelen av oppgaven diskuterer fastlegens rolle, ble denne artikkelen om oppfølging av kreftoverlevere i primærhelsetjenesten vurdert som å være relevant for oppgaven.
Figur 4 (102)
Kunnskapspyramide
Helsedirektoratet er den eneste aktøren som har mandat til å lage nasjonale retningslinjer for helsetjenesten i Norge (31). De utga i september 2015 ”Nasjonalt handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn”, betegnet som nasjonale faglige retningslinjer i kategoriseringen av type dokument (31). Den delen av dette handlingsprogrammet som omhandler oppfølging og etterkontroll, er grunnlaget for den vurderingen som er gjort i oppgaven av gjeldende nasjonale anbefalinger for
langtidsoppfølging av barnekreftoverlevere i Norge (31).
27 I 2010 oppnevnte Helsedirektoratet en arbeidsgruppe ledet av onkolog og professor dr. med.
Sophie D. Fosså til å komme med anbefalinger for oppfølging av seneffekter etter kreft i Norge. Rapporten ”Oppfølging av kreftoverlevere med særlig fokus på seneffekter” som denne arbeidsgruppen utga, er en viktig kilde til oppgaven fordi dette dokumentet er brukt som kunnskapsgrunnlag for hva som står om anbefalt oppfølging i ”Nasjonalt
handlingsprogram med retningslinjer for diagnostikk, behandling og oppfølging av kreft hos barn” (13). I rapporten står det også anbefalinger for hvordan oppfølgingen av kreftoverlevere i Norge kan forbedres, og rapporten er derfor et viktig utgangspunkt for hva som i oppgaven blir fokusert på og diskutert omkring oppfølging av barnekreftoverlevere i Norge.
I tillegg til overnevnt litteratur, har jeg også valgt å bruke de to norske lærebøkene
”Kreftoverlevere – Ny kunnskap og nye muligheter i et langtidsperspektiv” og
”Kreftsykdommer - En basisbok for helsepersonell” som kilder for oppgaven. I de to nevnte lærebøkene var det ikke angitt nøyaktige kildehenvisninger underveis i teksten, og jeg har derfor ikke funnet frem til primærkilder for all informasjon hentet ut ifra disse to lærebøkene.
28
3 Resultater
3.1 Resultater fra utvalgt tilgjengelig forskning
I PubMed fant jeg som beskrevet i oppgavens metodedel, kun følgende fire relevante artikler som kunne belyse oppgavens spesifiserte problemstilling:
• Ruud et al.; Patient knowledge of late effects of acute lymphoblastic leukaemia;
Tidsskriftet for den norske Legeforening i 2012 (99)
• Hess et al.; Adult survivors of childhood malignant lymphoma are not aware of their risk of late effect; Acta Oncologica i 2011 (105)
• Lie et al.; Providing information about late effects after childhood cancer: Lymphoma survivors’ preferences for what, how and when; Patient Education and Counseling i 2015 (106)
• Mellblom et al.; Providing Information About Late Effects During Routine Follow- Up Consultations Between Pediatric Oncologists and Adolescent Survivors: A Video- Based, Observational Study; Journal of Adolescent and Young Adult Oncolocy i 2015 (107)
Disse fire artiklene (99, 105-107) danner kunnskapsgrunnlaget for resultatdelen av denne oppgaven. For å lettere kunne sammenlikne artiklene, vil jeg videre i resultatdelen gi en punktvis sammenfatning av studienes hovedmålsetninger, pasientpopulasjoner og
studiedesign. Jeg vil deretter foreta en oppsummering av hvilke resultater og konklusjoner som ble trukket frem ved hver av studiene.
3.1.1 Studienes målsetninger
• Ruud et al.; Å evaluere hvilken kunnskap voksne overlevere diagnostisert med ALL før 16 års alder har om den potensielle risikoen for mulige seneffekter etter
gjennomgått behandling av kreftsykdommen (99).
• Hess et al.; Å evaluere voksne barneoverlevere etter maligne lymfomer sin kunnskap om gjennomgått diagnose, gjennomgått behandling og om risikoen for potensielle seneffekter (105).
• Lie et al.; Å evaluere hva, hvordan og når langtidsoverlevere etter maligne lymfomer før 18 års alder foretrekker å motta informasjon om seneffekter (106).
