Behandlingsavhengig risiko for somatiske seneffekter

Barnekreftoverlevere som har blitt behandlet på 2000-tallet og som behandles i årene som kommer, vil ikke oppleve den samme alvorlighetsgraden og dødeligheten av seneffekter etter kreftbehandling som barn behandlet på slutten av 1900-tallet (46). Takket være et konstant fokus blant helsepersonell verden over på å forbedre kreftbehandlingen i retning av minst mulig bivirkninger og seneffekter, er det forventet at frekvensen og alvorlighetsgraden av mange seneffekter kan reduseres. Til tross for dette, vil det også i årene fremover være en høy risiko for å oppleve behandlingsrelaterte seneffekter i et livsperspektiv for mange overlevere etter kreft i barne- og ungdomsårene.

Strålebehandling er den behandlingsformen som gir størst risiko for seneffekter, og ved strålebehandling av barn og unge vil seneffekter ofte være umulige å unngå (7). Dette skyldes at friskt vev rundt en tumor også kan bli bestrålt og skadet (36). Alle bestrålte organer kan dermed bli hemmet i videre vekst og utvikling, blant annet i form av atrofi og fibrose av muskulatur og hud (35). Stråleskader på muskel- og skjellettapparatet kan medføre kroniske muskelsmerter, samt smerter som følge av hemmet vekst i beinvev (70).

Hos barn og unge kan skade på celler og DNA etter strålebehandling og/ eller cellegift få mer alvorlige konsekvenser enn hos voksne fordi deres organer enda ikke er ferdig utviklet, blant annet i form av en økt risiko for sekundær malignitet (35). Mange barnekreftoverlevere etter Hodgkins lymfom, samt overlevere etter ALL som har gjennomgått en hematopoetisk stamcelletransplantasjon, vil ha en forhøyet risiko for sekundær malignitet (9, 71, 72).

Behandling av ALL med topoisomerase II inhibitorer (blant annet med cellegiften

Epipodophyllotoxin) eller med alkylerende stoffer (blant annet Cyclofosfamid og Ifosfamid), vil statistisk sett medføre en økt risiko på omkring 5% for sekundær malignitet i form av akutt myelogen leukemi (AML) (73). Risikoen øker også for sekundær myelodysplasi (MDS), samt for sekundære svulster i bein og urinblæren (kun alkylerende stoffer) (10).

Når det kommer til kurativ kirurgi, er det stor variasjon i hvor omfattende seneffekter denne typen behandling gir (36). Et kirurgisk inngrep for å fjerne en primærtumor med frie render, kan hos en del pasienter medføre redusert funksjon i et eller flere organer som gir kroniske helseplager i etterkant av inngrepet (71). Kirurgi er primærbehandling av maligne

hjernetumorer, men strålebehandling og kjemoterapi er også som regel viktige elementer ved

13 det kurative behandlingsregimet (74). Skadeomfanget etter stråleterapi kan av overnevnte årsaker bli mer omfattende jo yngre en pasient er, og stråleterapi av hjernen utføres av den grunn som hovedregel ikke på barn under 3 år (7, 36). Ved ALL kan det hos en liten andel av barn og unge være nødvendig med bestråling av påviste eller profylaktisk av mistenkte CNS-manifestasjoner (75).

Etter en bestråling av hjernen kan barn og unge få en eksekutiv dysfunksjon med nedsatt kognitiv funksjon og læringsevne, der barnet ikke lenger klarer å ta til seg ny kunnskap i like stor grad som før kreftbehandlingen (7, 37, 41, 76, 77). De kognitive sekvelene blir ofte i økende grad merkbare fra og med 1-2 år etter strålebehandlingen, og de kan medføre livsvarige psykososiale vansker som bør følges tett opp av både spesialpedagoger på skolen og av helsepersonell, blant annet i form av regelmessig nevropsykologisk kartlegging (7, 31).

Ved Oslo Universitetssykehus, Rikshospitalet, følges barnkreftoverlevere etter hjernetumorer med en slik nevropsykologisk kartlegging en gang tidlig i sykdomsforløpet, deretter omkring 1,2 og 5 år etter avsluttet behandling (31).

Også øynene kan bli skadet ved stråleterapi av hjernen, noe som på sikt kan medføre katarakt, samt andre problemer med øynene som blant annet tørre øyne (7, 36). Pasienter med risiko for øyeskader bør derfor bli fulgt opp regelmessig av en øyelege, for eksempel årlig ved >30 Gy eller hvert tredje år ved <30 Gy (7). Strålebehandling av hjernen (spesielt ved >30 Gy), kan også medføre et hørselstap som kan bli mer uttalt etter hvert som tiden går (7).

Flere ulike typer hormonforstyrrelser kan forekomme etter strålebehandling av hjernen hos barn og unge (se figur 3) som følge av nedsatte nivåer av veksthormon (GH), TSH og

gonadotropin, (7, 77, 78). Bestrålingen av hypothalamus og/ eller hypofysen kan resultere i en forsinket pubertetsutvikling, samt gi en vekstretardasjon ved en redusert mengde veksthormon (GH), spesielt ved ≥18 Gy og <10 år ved behandlingstidspunktet (7, 77, 78). Måling av høyde, vekt og BMI er derfor anbefalt for denne pasientgruppen. For eksempel foreslår de amerikanske nasjonale faglige retningslinjene at slike målinger skal utføres hvert halvår inntil pasienten er å regne som utvokst i lengderetningen, deretter årlig (7, 23). Nivået av både GH, TSH og utskillelsen av testosteron kan også bli påvirket ved behandling med kortikosteroider (hovedsakelig glukokortikoider), som er hyppig brukt for å få ned hjerneødem ved

14

hjernetumorer preoperativt, samt er brukt i behandling av ALL hos barn fordi det har en hemmende effekt på immunforsvaret (78-80).

Ved behandling av maligne lymfomer kan strålebehandling av hjernen som regel unngås, men hos en del pasienter kan det være nødvendig med strålebehandling av en eller flere andre kroppsdeler som munnhule, hals, thorax, abdomen og ekstremiteter (41). I munnhulen kan bestrålingen gi munntørrhet (med påfølgende dårlig tannstatus) og primære tannskader, også her med en høyere risiko for senskader jo yngre alder ved behandlingstidspunktet (7, 41).

Strålebehandling av halsen (spesielt på >20Gy) vil ofte gi en nedsatt produksjon av hormonet thyroksin (T4) (41, 70), samt kan disponere for enten benigne knuter eller maligne tumorer i thyroidea (7). For lavt nivå av thyroksin kan hos barn ubehandlet resultere i sakte vekst, økt vekt, forsinket pubertet og andre typiske symptomer på lavt stoffskifte (78).

Både fertiliteten og produksjonen av kjønnshormoner kan bli påvirket etter kirurgiske inngrep som involverer gonadene (de indre kjønnsorganene) og/ eller de ytre kjønnsorganene (78, 81).

Også etter stråleterapi kan gonadene bli skadet dersom de befinner seg i selve strålefeltet eller i nærheten av det, noe som kan gi dysfunksjonelle Sertoli- og Leydig celler hos menn og nedsatt fertilitet eller infertilitet som konsekvens av prematur ovariesvikt hos kvinner (78, 81).

Nedsatt fertilitet har blant annet blitt påvist å være et utbredt problem blant kvinnelige overlevere etter Hodgkins lymfom behandlet med stråleterapi og/ eller kjemoterapi (81). Av cellegifter er det først og fremst alkylerende stoffer, samt cellegiften Procarbazine, som har vist seg å kunne disponere for nedsatt fertilitet (78, 81, 82). Til tross for at hormonterapi med østrogen kan være sterkt indisert hos mange kvinner etter stråle- og/ eller kjemoterapi, har blant annet Haukvik et al. rapportert om at 26% av voksne kvinnelige barnekreftoverlevere behandlet for Hodgkins lymfom for mer enn 10 år siden i deres pasientutvalg aldri hadde brukt hormonterapi (81).

Det er som regel mulig å identifisere risikoen for hypogonadisme for unge kreftpasienter før oppstart av et behandlingsregime, noe som medfører at det kan være aktuelt med profylaktisk fertilitetsbevarende cryobehandling hos begge kjønn av oocytter og sperm (78, 81). I de nasjonale faglige retningslinjene til Skottland, er det for eksempel både nevnt at unge gutter bør informeres om deres muligheter for fertilitetsbevarende tiltak, og at cryobehandling bør vurderes hos jenter med høy risiko for prematur ovariesvikt (33).

15 Beinskjørhet er også et problem som kan oppstå som seneffekt som følge av nedsatt

produksjon av østrogen ved prematur ovariesvikt hos kvinner og ved redusert funksjon av testiklene hos menn (10). Det er også en økt risiko for beinskjørhet som følge av redusert bentetthet etter behandling med kortikosteroider, samt etter behandling med cellegifter av typen antimetabolitter (7, 81). Osteonekrose kan oppstå som seneffekt etter behandling av ALL med Dexamethason (et kortikosteroid) (7). Som forebygging bør pasienter med risiko for beinskjørhet ta regelmessige tilskudd av kalsium og Vitamin D, samt unngå røyking (10).

Figur 3 (944, Rose et al. 2016)

Potensielle endokrine seneffekter hos barnekreftoverlevere.

16

Også etter kjemoterapi alene hos barn og unge vil det ofte være en risiko for seneffekter (7).

Anthracycliner, en type cellegift som er mye brukt i behandlingen av ALL, disponerer i stor grad for utvikling av hjerte- og karsykdommer omkring 5-20 år etter behandlingstidspunktet (70). Behandlingen gir en forhøyet risiko for både hjertesvikt, kardiomyopati, aterosklerotisk hjertesykdom, hjerteinfarkt og klaffesykdom, spesielt ved en kumulativ dose på >500 mg/m2 og/eller i kombinasjon med strålebehandling (4, 83-85). Anthracycliner kan også resultere i en økt risiko på sikt for å få hjerneslag, blant annet fordi de kardielle skadene medfører et

forhøyet blodtrykk (73).

Bestråling av brystregionen medfører også en økt risiko for hjerte- og karsykdommer, blant annet vil forkalkning av koronararteriene kunne medføre angina pectoris og øke risikoen for hjerteinfarkt (10). Ifølge forfatterne av boka ”Kreftoverlevere – Ny kunnskap og nye

muligheter i et langtidsperspektiv” bør pasienter som har mottatt strålebehandling mot

hjerteregionen gå til en årlig kontroll hos fastlegen med fokus på både klinisk undersøkelse og informasjon omkring hjerte- og karlidelser, med lav terskel for henvisning til spesialist (51).

Det nevnes også at det er viktig med fokus på forebygging i form av å informere om

viktigheten av å unngå risikofaktorer som røyk, overvekt, fysisk inaktivitet, høyt blodtrykk, høyt kolesterol og glukoseintoleranse (51).

Hørselstap og/ eller øresus og nyreskader kan oppstå etter behandling med cellegiften Cisplantin, som tidligere ble brukt i større utstrekning enn per i dag i behandlingen av blant annet medulloblastom hos barn (31, 86, 87). Etter behandling med enten Cisplantin,

Vincaalkoider eller taxaner, er det en hyppig innrapportert seneffekt med vedvarende nervesmerter i leggene og/ eller nummenhet og stikninger i fotsålene (87). Cisplantin kan dessuten medføre karforandringer, noe som gjør at det i boka ”Kreftoverlevere - Ny kunnskap og nye muligheter i et langtidsperspektiv” blir anbefalt med kontroll av blodtrykk og lipidnivå hos fastlegen hvert 3-5 år etter avsluttet spesialistoppfølging for pasienter som har fått flere Cispantin-kurer (51).

Når cellegift gis i tillegg til stråleterapi og/ eller kirurgi for å utrydde mulige mikrometastaser, kalles det adjuvant terapi (34). Kombinasjonen av kjemo- og stråleterapi kan utgjøre en mer uttalt risiko for seneffekter enn stråleterapi alene (71). Kronisk nedsatt lungefunksjon er for eksempel en utbredt seneffekt blant barnekreftoverlevere med en gjennomgått hematopoetisk

17 stamcelletransplantasjon som har blitt behandlet med et kombinert behandlingsregime med både høydose kjemoterapi og med bestråling av hele kroppen (88). Subkliniske infeksjoner som blant annet interstitielle pneumonier, bidrar også til den kronisk nedsatte

lungefunksjonen hos denne pasientgruppen i etterkant av gjennomgått kreftbehandling (88).

Cellegift gir sjelden vedvarende lungekomplikasjoner alene, med unntak av Bleomycin som hos noen pasienter kan medføre lungefibrose (70).

Det er også i enkelte studier blitt funnet en mulig sammenheng mellom behandling med cellegift og/ eller stråleterapi og kreftrelatert kronisk fatigue hos barnekreftoverlevere (38, 40). I en studie utført blant voksne barnekreftoverlevere i USA, ble det dessuten sett en sammenheng mellom nedsatt kognitiv funksjon og plager hos voksne barnekreftoverlevere med insomnia og fatigue (89). Artikkelforfatterne skriver i sin konklusjon at den kognitive funksjonen til denne pasientgruppen følgelig vil kunne økes gjennom en forbedret

søvnhygiene (89). Det vil i så fall kunne være av stor nytte for pasienter som plages med både kognitive problemer, insomnia og fatigue, å få hjelp og veiledning omkring effektive

søvnhygieniske tiltak.