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reversível e, na presença da cetona, o equilíbrio é deslocado no sentido da libertação do

catalisador e da sulfona, que reagem segundo mecanismo via enamina, para formarem o

produto de adição pretendido (ver secção 2.2).

Estes resultados justificam o motivo de na literatura este produto não estar descrito,

não porque não se forma, mas porque existe num equilíbrio tão rápido que, na presença de um

substrato que permita formar um produto com energia inferior, irá decompor-se nos reagentes

iniciais, libertando-os para a adição de Michael. O mecanismo via enamina é sempre

prevalecente, mesmo quando é utilizado um substrato com protões muito acídicos, como

comprovam os valores das energias de activação, apresentados na tabela 2.6.

Tabela 2.6. Energias de activação calculadas (em kJ/mol) para a experiência com di-sulfona, para ambos os mecanismos e para a adição do catalisador. Os valores foram obtidos por optimização das estruturas

em M062X/6-31+G**, em clorofórmio, com o substrato 20 e catalisador 22.

Reacção/Mecanismo Enamina Catálise básica Adição do catalisador Energia de activação

(kJ/mol) 35,77 58,09 21.52

Com o objectivo de promover o produto de adição conjugada sem a reacção

competitiva, focámo-nos na única amina terciária em estudo – catalisador 24. Assim, pensou-

se em submeter a mistura a pressões elevadas, de modo a favorecer o estado de transição,

uma vez que a ele está associado uma diminuição de volume (estao de transição trimolecular).

Calculou-se então os diversos estados de transição para o catalisador 24 simplificado,

24’, com todos os substratos, e o resultado foi que, de facto, o aumento da pressão (de 1 a 3

bar) provoca uma diminuição da energia de activação em cerca de 20 kJ/mol, para ambos os

mecanismos em estudo. No entanto, quando se aumenta a pressão até 30 bar, não são

observadas alterações significativas. Ainda assim, este abaixamento não é suficiente para

promover as reacções a nível experimental, e só o substrato 18 voltou a funcionar, sem

alteração da velocidade da reacção. Só quando a pressão foi aumentada até 100 bar, se

verificou alterações na sua velocidade – ao fim de 24 horas, 63% do produto estava formado,

comparando com 19% de produto formado a pressão atmosférica (ver secção 2.2).

Contudo, é importante não esquecer que existe um segundo passo nesta reacção não

abordado até então. Após o ataque à vinil-sulfona, existe formação de um carbanião α ao grupo

sulfona, que vai ser protonado pelo catalisador que se encontra com carga positiva. Apesar de

se tratar de uma reacção ácido-base, tipicamente favoráveis e rápidas, colocou-se a hipótese

de essa transferência não ser assim tão eficaz, devido ao volume e conformação dos

reagentes em causa. Para tal, pensou-se que, se as reacções fossem efectuadas em solvente

polar, a protonação do intermediário seria promovida e poderia haver abaixamento da energia

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de activação. Recalcularam-se então as energias de activação em metanol apenas para o

catalisador 25 (a título de exemplo), e os resultados encontram-se apresentados na tabela 2.7.

Tabela 2.7. Energias de activação calculadas (em kJ/mol) para as reacções catalisadas por 25. Os valores foram obtidos por optimização das estruturas em M062X/6-31+G**, em metanol.

De acordo com a tabela acima, de facto o metanol diminui bastante as energias de

activação para estas reacções. No entanto, surge outro problema quando se experimentam

estas reacções laboratorialmente: o metanol actua ele próprio como nucleófilo para a sulfona,

voltando a existir outra reacção competitiva em causa. A energia de activação para esta

reacção foi também calculada e tem um valor de 51,87 kJ/mol, muito próxima das restantes,

ressalvando o seu carácter competitivo. Apesar disso, com o substrato 18 continua a ser

possível obter o produto de adição pretendido; mais ainda, este composto é o único que não

apresenta variações energéticas quando se altera o solvente, tal como é possível verificar na

tabela 2.7. Este facto demonstra que o solvente não é decisivo na formação do produto.

Todos os estudos realizados até então revelam que, mais do que o catalisador, o

responsável por este tipo de reacções é o substrato carbonílico

– uma vez que

experimentalmente, e mesmo com variações de pressão e solvente, só o composto 18

funciona.

Procurou-se então encontrar o motivo que faz deste substrato tão especial. Para tal, e

tratando-se de compostos carbonílicos enolisáveis, o primeiro passo foi calcular as populações

das suas forma ceto e enólica, de modo a tentar encontrar uma relação que permitisse justificar

as observações experimentais. As diferenças populacionais deste tautomerismo encontram-se

assinaladas no gráfico da figura 2.8.

Nesta fase surgiu a hipótese de a reacção não precisar de catalisador para ocorrer, e a

percentagem de enol existente em solução ser suficiente para promover o ataque à ligação

dupla da sulfona. Se assim fosse, os compostos 18, 19 e 20 originariam produto, o que, tal

como já foi dito, não se observa.

Solvente 15 16 17 18 19 20

Clorofórmio 124.51 101.96 94.43 76.15 68.38 107.62 Metanol 102.44 53.79 75.74 77.46 41.31 80.31

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-20,00 -10,00 0,00 10,00 20,00 30,00 40,00 50,00 Δ E (kJ/m ol )

Ainda assim, calculou-se a energia de activação sem catalisador, com a transferência de

protão do segundo passo a ocorrer concertadamente com o ataque

– por questões

conformacionais, apenas para o carbonilo 18 foi possível encontrar um estado de transição que

permitisse esta transferência, e cuja energia é de 144 kJ/mol, demonstrando assim que é, de

facto, necessária a presença de um catalisador.

O próximo passo do estudo da estrutura dos substratos carbonílicos na sua forma

enólica – já que só podem reagir por catálise básica devido ás reacções competitivas já

referidas - foi a análise da sua orbital HOMO, uma vez que é o doador neste tipo de reacções.

Sendo que a orbital do aceitador (mono-sulfona) é sempre a mesma, calcularam-se as

diferenças energéticas entre ambas, tentanto justificar os resultados obtidos com a Teoria das

Orbitais Fronteira (TOF). De forma generalista, de acordo com esta teoria quanto menor for a

diferença entre a HOMO e a LUMO das espécies que vão reagir, mais rapidamente ocorrerá a

reacção.

Construiu-se então o gráfico representado na figura 2.9, de onde rapidamente se

conclui que a reacção com o substrato 17 deveria ser a mais rápida, uma vez que possui uma

diferença menor que as restantes - o que não se verifica. Além disso, em todos os casos foi

obtido que o mecanismo mais promissor seria via catálise básica, o que também não é

comprovado pelos cálculos das energias de activação apresentados anteriormente. Uma vez

que a TOF é unicamente dependente de factores electrónicos, conclui-se que existem outros

factores decisivos para a ocorrência deste tipo de reacções, que, por não serem cobertos por

esta teoria, não coincidem com o observado/calculado por outros métodos. Estes factores são

essencialmente efeitos estéreos, pontes de hidrogénio e/ou de solvatação.

Figura 2.8. Diferenças energéticas entre a forma ceto e a forma enólica dos substratos testados. As estruturas foram optimizadas em M062x/6-31+G** em clorofórmio. As percentagens referem-se à forma

ceto em solução. 100% 100% 100% 98% 60% 1% 15 16 17 18 19 20

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Resta então, dentro da TOF, analisar os coeficientes dos átomos desta orbital para os

vários substratos estudados (tabela 2.8), para explicar como é que HOMO está distribuída

entre eles.

Observando os valores da tabela acima, apenas as estruturas 15, 18 e 20 possuem o

coeficiente mais elevado no átomo de carbono que vai fazer a adição. Ainda assim, estas

estruturas conseguem ser os extremos numa gama de enolização. A estrutura 15, uma vez que

não tem possibilidade de deslocalizar o seu enol entre vários átomos, possui o maior

coeficiente no carbono 2, onde deveria ocorrer a reacção. No entanto, é um substrato muito

pouco enolisável, uma vez que não há qualquer efeito de estabilização por outros grupos, e

será necessária uma base bastante forte para retirar o protão α ao grupo carbonilo. Por sua

vez, a estrutura 20 é extremamente enolisável, existindo em solução maioritariamente na sua

forma enólica, o que leva o problema até ao extremo oposto – a orbital HOMO do enol é de tão

Átomos 15 16 17 18 19 20 C1 0.24632 0.31390 0.53432 0.33051 0.25522 0.10357 C2 0.29766 0.26709 0.19212 0.37451 0.34356 0.39070 C3 0.12760 0.19817 0.54729 0.11791 0.46203 0.26673 C4 0.12229 0.16510 0.30145 0.07143 0.27090 0.09497 C5 0.17804 0.07189 0.24482 0.16332 0.23072 0.12403 C6 - 0.22350 0.11662 0.23238 0.22928 - C7 - 0.27511 0.24705 0.10441 - - C8 - 0.32068 0.83948 0.15477 - - C9 - 0.06707 0.46102 - - - 0,15 0,16 0,17 0,18 0,19 0,2 0,21 0,22 0,23 0,24 1 2 3 4 5 6 Δ E (a .u .)

Catálise Básica Enamina

Tabela 2.8. Coeficientes dos átomos da orbital HOMO de cada enol estudado

Figura 2.9. Diferença de energia entre a HOMO do substrato carbonílico e a LUMO da mono- sulfona

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baixa energia que o torna muito pouco reactivo. Além disso, o segundo maior coeficiente não

está localizado no átomo 1 como seria de esperar, mas sim no carbono 3, reafirmando a

deslocalização eficaz do enol. No meio de ambas estas situações, encontra-se o substrato 18,

que tal como já foi referido, é o único que permite obter o produto de adição conjugada com

diversos catalisadores. A densidade electrónica deste encontra-se localizada principalmente no

carbono 2, precisamente onde vai ocorrer a adição, ainda dissipada entre o carbono 1. Todos

os outros coeficientes são bastante mais baixos, o que enaltece a localização do enol entre os

átomos 1 e 2. No entanto, este facto pode ser perfeitamente justificado, uma vez que o

substrato 18 é diferente de todos os outros, no sentido em que os restantes possuem dois

grupos carbonilos de cetonas como forma de estabilização, este possui um grupo cetona e um

grupo éster, que, devido à fraca electrodeficiência do seu carbonilo, não enolisa nesse sentido.

Para comprovar esta hipótese, é necessário recorrer a um substrato de estrutura

semelhante. Pensou-se então no acetoacetato de etilo. Este composto possuiu exactamente a

mesma estrutura que 18: um grupo cetona e um grupo éster na posição β. A única diferença

significativa entre ambos é a flexibilidade da molécula, que neste momento não se sabe até

que ponto é ou não decisiva para a sua reactividade. A energia de activação foi calculada (por

optimização em m062x/6-31+G**), tendo-se obtido o valor de 89.59 kJ/mol, ou seja, mais

elevado que os valores calculados para os substratos 18 e 19 (76,15 kJ/mol e 68,38 kJ/mol

respectivamente), com o mesmo catalisador (25), e no entanto reage experimentalmente

(assim como 18 e ao contrário de 19). Este facto permite assim afirmar que se trata realmente

de uma questão de estrutura do substrato, nomeadamente de possuir um enol bem localizado

que facilite o ataque à vinil-sulfona, embora possua energia de activação superior. No entanto,

além do erro associado ao cálculo, a estrutura 19 apresenta um grupo carbonilo voltado para o

exterior da molécula, que forma pontes de hidrogénio com o solvente, levando à

sobreavaliação desta estabilização, da qual resulta o valor atrás referido.

Para validar as conclusões acima, é necessário comparar os resultados com os

substratos que funcionam na literatura. Assim, calculados os enóis dos compostos utilizados na

literatura por Deng, apresentados no esquema 1.13 e aqui repetidas na figura 2.10, de forma a

tentar cobrir a maior variedade estrutural possível. No entanto, para a estutura 29 os

coeficientes não são apresentados, uma vez que a sua desprotonação leva a uma espécie

iónica.

29 30 31

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Tabela 2.9. Coeficientes da orbital HOMO de dois dos substratos descritos na literatura que reagem experimentalmente.

As estruturas

foram optimizadas em M062X/6-31+G** e os valores dos coeficientes

encontram-se apresentados na tabela 2.9. No entanto, a primeira estrutura não possui grupos

adjacentes que estabilizem a carga negativa formada, e a deslocalização electrónica só é feita

pelos anéis aromáticos, pelo que a espécie reactiva é o anião terciário que se forma, não tendo

sentido comparar espécies neutras com espécies carregadas.

Tal como é possível observar, ambas as estruturas possuem o coeficiente mais

elevado no carbono 2, onde irá ocorrer a reacção, permitindo assim reafirmar as conclusões

retiradas anteriormente.

Esta reacção intramolecular, descrita por Alexakis et al. em 2010

[46]

, foi decisiva na

conclusão sobre o mecanismo reacional. O grupo estudou diversos catalisadores derivados da

pirrolidina e obteve reacção na grande maioria dos casos. Levanta-se assim a questão de

como se procederá a reacção, uma vez que, aquando intermolecular e nas mesmas condições

já testadas pelo mesmo grupo, não se observa qualquer produto. Devido à limitação dos

reagentes e à existência de informação na literatura, esta reacção não foi por nós ensaiada

laboratorialmente. Contudo, diversos cálculos foram efectuados para perceber o mecanismo

reacional, bem como justificar as selectividades encontradas.

Coeficientes C1 0.19848 0.11714 C2 0.24732 0.69682 C3 0.07676 0.13508 C4 0.07739 0.41390 C5 0.09380 0.24623 C6 0.16550 0.17365 C7 - 0.07268 C8 - 0.32463 C9 - 0.17234 C10 - 0.59681

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Tabela 2.10. Energias de activação calculadas (em kJ/mol) para os diversos mecanismos possíveis para a reacção intramolecular, catalisada por 23. Os valores foram obtidos por

optimização das estruturas em M062X/6-31+G**, em 2-propanol.

Para efeitos de comparação com a reacção intermolecular, de todos os catalisadores

testados pelo grupo, só o catalisador 23 foi estudado. Por ser um catalisador bifuncional, são

possíveis três mecanismos de reacção, tal como já foi dito anteriormente: via enamina, via

catálise básica na amina secundária e via catálise básica na amina terciária. Todas estas

hipóteses foram estudadas, e os resultados estão apresentados na tabela 2.10.

Como é possível verificar, a energia de activação para um mecanismo via intermediário

enamina é de energia bastante mais baixa do que para os restantes (tal como nas reacções

intermoleculares), pelo que a restante discussão incidirá apenas neste mecanismo. Este estado

de transição possui interacções entre o substituinte do anel da pirrolidina com os oxigénios da

sulfona (figura 2.11), que se revelou essencial no abaixamento da energia de activação.

Calculou-se também a energia de activação para a adição do catalisador à vinil-sulfona

(IM-Ad), já que é o grande problema das reacções intermoleculares. O valor calculado foi de

102,74 kJ/mol, superior ao obtido anteriomente para a adição do mesmo catalisador à mono-

sulfona livre (89,39 kJ/mol), e superior à adição da enamina à sulfona intramolecular. Este

resultado é justificado pelo facto de a sulfona intramolecular ser ainda menos activada que a

livre, devido à presença da cadeia na posição β à sulfona, que tem um efeito electrodoador. É,

no entanto, um resultado muito interessante já que permite modelar a estrutura das sulfonas,

para produzir o mesmo efeito nas reacções intermoleculares,

Na tentativa de justificar as selectividades encontradas, calcularam-se os

estereoisómeros formados (esquema 2.5), sendo que até à presente data ainda não foi obtida

convergência para as estruturas assinaladas com caixa.

Enamina (IM-E)

Catálise básica amina secundária (IM-AS)

Catálise básica

amina terciária (IM-AT)

Energia de activação

(kJ/mol) 58,11 108,85 112,00

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