Tem sido sugerido que os mecanismos envolvidos na resposta inflamatória e ativação do sistema imunológico podem estar associados aos processos patológicos da DM2, bem como nas entidades clínicas associadas como resistência à insulina, obesidade, HAS, dislipidemia e doenças cardiovasculares (Alexandraki, Piperi et al., 2006). Investigações recentes da origem desse processo inflamatório têm demonstrado a acumulação de macrófagos no tecido adiposo, que além de serem fontes de citocinas pró-inflamatórias, podem modular a atividade dos adipócitos na secreção desses produtos.
As citocinas são um grupo de proteínas ativas de baixo peso molecular (8 a 40.000 d.) que possuem atividade autócrina e parácrina (Dinarello, 2000; Alexandraki, Piperi et al., 2006). Existem cerca de 18 citocinas da família interleucina (IL), enquanto que outras mantém a sua descrição biológica original, como o fator de necrose tumoral (TNF). Algumas dessas promovem a inflamação (TNF-α, IL-1 e IL-6), chamadas de pró-inflamatórias, enquanto que outras recebem a denominação de anti-inflamatórias (IL-10 e IL-6) por suprimirem a ação das citadas anteriormente (Dinarello, 2000; Opal e Depalo, 2000).
Quando produzidas localmente, as citocinas pró-inflamatórias exercem efeitos nas células endoteliais promovendo estresse oxidativo e disfunção endotelial. E quando secretadas no tecido adiposo, um órgão endócrino, são denominadas as adipocinas, entre elas a IL-6 e TNF-α. Estas produzem efeitos sobre as ilhotas pancreáticas comprometendo sua função secretora (Alexandraki, Piperi et al., 2006).
A TNF-α é uma citocina pró-inflamatória produzida por macrófagos, linfócitos e em menor quantidade pelo tecido adiposo (Bastard, Maachi et al., 2006) e desempenha um papel importante na mediação de respostas imunes. Ela tem sido considerada uma importante mediadora da resistência à insulina, particularmente relacionada à obesidade (Dyck, Heigenhauser et al., 2006; Mirza, Hossain et al., 2012). De Alvaro, Teruel et al. (2004) verificaram que a resistência à insulina ocasionada pela TNF-α, ocorre mediante uma cascata que gera uma fosforilação em serina do IRS, o que prejudica a ativação de PI3K e Akt e menor translocação de GLUT4.
Em contrapartida, uma terapia anti-TNFα pode contribuir para um melhor controle glicêmico. Gupta-Ganguli, Cox et al. (2011) projetaram um estudo retrospectivo em oito pacientes DM2 que realizavam terapia anti-TNFα para o tratamento de Artrite reumatóide e doença da Crohn e após 10 anos de uso puderam verificar uma redução na glicemia de jejum (142 para 126 mg/dL) e na HbA1c (6,5 para 5,5%). Porém estudos adicionais devem ser feitos para elucidar a utilização dessa terapia.
Além disso, ao se utilizar roedores magros e obesos com interrupção do gene da TNFα, foi observado que essa citocina contribuiu para a redução da sensibilidade à insulina em ratos obesos e mais velhos, porém a sua ausência não é o suficiente para proteger contra a resistência insulínica (Ventre, Doebber et al., 1997).
Já a IL-6 está envolvida em processos biológicos, como a inflamação e resposta imunitária. Vários diferentes tecidos podem contribuir para os níveis de circulação dessa citocina, porém o tecido adiposo libera cerca de 35% (Glund e Krook, 2008). O mecanismo pelo qual as citocinas induzem a resistência à insulina ainda não está claramente evidenciado.
No entanto, um possível mecanismo constitui a fosforilação em serina do IRS1 e inibição da cascata de sinalização da insulina (Glund e Krook, 2008). Além disso, as citocinas induzem a expressão de proteínas celulares, como membros do supressor de sinalização de citocinas (SOCS), que desempenham um papel negativo na sinalização da insulina (Emanuelli, Peraldi et al., 2000).
Rieusset, Bouzakri et al. (2004) realizaram um estudo com o objetivo de investigar o
papel da IL-6 e do SOCS-3 na resistência à insulina em células musculares de humanos e verificaram que a IL-6 inibe a sinalização de insulina e induz a expressão de SOCS-3. Em DM2 os níveis de SOCS-3 foram significativamente maiores em comparação com o grupo controle e ainda menor absorção de glicose foi observada, o que não ocorreu em obesos não DM2, apesar de semelhantes níveis de IL-6.
Curiosamente, a IL-6 também pode promover a utilização de glicose mediada pela insulina. Através de biopsia muscular, tiras de vasto lateral de humanos foram incubadas com e sem IL-6, assim Glund e Krook (2008) puderam observar aumento no transporte de glicose no músculo esquelético humano após exposição aguda ao IL-6.
Além da sua ação pró-inflamatória, a IL-6 ainda pode suprimir a produção da IL-1 e TNF-α (Starkie, Ostrowski et al., 2003; Steensberg, Fischer et al., 2003; Pedersen, 2007). Não obstante, sabe-se que situações como o EF promovem um aumento de citocinas circulantes. De acordo com Petersen e Pedersen (2004) a cascata de citocinas induzida pelo EF difere da liberada por infecções, indicando vias independentes. Normalmente as pró inflamatórias, como TNF-α e IL-1, não são liberadas com a contração muscular. Porém as concentrações de IL-6, seguidas por IL-10, aumentam de forma substancial com o EF, mostrando assim o seu efeito anti-inflamatório. Starkie, Ostrowski et al. (2003) verificaram que a IL-6 induzida pelo EF inibe a produção de TNF-α mediada por endotoxemia.
Os aumentos de IL-6 durante o EF depende da massa muscular envolvida, bem como da duração e intensidade. Caso contrário, o aumento dessa poderá ser ausente ou reduzida. Mas os seus efeitos podem ocorrer mesmo durante a recuperação do EF (Fischer, 2006). Desta forma, existem evidências de que essa liberação de IL-6 durante o EF pode ter propriedades benéficas na estimulação da captação de glicose do músculo esquelético por meio da ativação da AMPK (Pedersen e Febbraio, 2008).
Macdonald, Wojtaszewski et al. (2003) testaram a hipótese de que a liberação de IL-6 durante o exercício pode estar relacionada com a atividade da AMPK, para isso utilizaram oito indivíduos saudáveis que se exercitaram por 60 min a 70% do VO2máx e observaram um
Keller et al. (2004) que mostraram que 1h de natação em camundongos ativa a AMPK no músculo e no tecido adiposo e ainda a deleção de IL-6, em camundongos nocautes, está associada com a diminuição da AMPK.
Dados ainda sugerem uma relação do NO e IL-6, que demonstram que a inibição de NOS pode atenuar a produção de IL-6 a partir de contração de músculos humanos (Steensberg, Keller et al., 2007).
Perante os expostos, pode-se averiguar vários mecanismos responsáveis pela captação de glicose pela contração muscular. Contudo, sabe-se que esses podem sofrer influência da intensidade em que o exercício é realizado (Kraniou, Cameron-Smith et al., 2006; Wadley, Lee-Young et al., 2006; Praet e Van Loon, 2007). Desta forma, faz-se necessário estudos para melhor compreensão da intensidade do EF sobre esses mecanismos nas respostas glicêmicas e ainda uma “dose ideal” para potencializar esses benefícios.