Metabolismo del fósforo y del calcio

3.2.3. Metabolismo del fósforo y del calcio

El estudio de la hiperfosfatemia relacionada con la enfermedad renal crónica (ERC) reenfocó la atención sobre la importancia de la homeostasis de fosfato inorgánico (Pi)/PPi y calcificación vascular (Lanzer 2014).

32 El nivel de Pi sérico se mantiene en el rango normal por el equilibrio entre la absorción de Pi intestinal, la reabsorción de Pi tubular renal y el equilibrio de Pi extracelular con Pi en el fluido o el hueso intracelular. Entre ellos, se cree que la filtración renal de Pi y la reabsorción son los principales determinantes del nivel sérico de Pi en estado normal (Yamada 2017).

A medida que disminuye la función renal y disminuye la masa de nefronas, las hormonas fosfatúricas como la PTH y el factor de crecimiento de fibroblastos 23 (FGF23) se sintetizan y se secretan en respuesta a la sobrecarga relativa de Pi ya en las etapas 2 y 3 de ERC. Estas hormonas actúan sobre los túbulos proximales renales y regulan negativamente el cotransportador sodio-Pi tipo IIa y IIc, importantes transportadores que regulan la reabsorción de Pi en los túbulos renales, aumentando así la excreción renal de Pi y manteniendo el nivel de Pi sérico dentro del rango normal. Sin embargo, a medida que la ERC alcanza etapas avanzadas, los riñones ya no pueden filtrar tanto Pi como la ingesta de Pi en la dieta, lo que finalmente conduce a hiperfosfatemia manifiesta en las etapas 4 y 5 de la ERC (Yamada 2017).

Los pacientes con hiperfosfatemia inducida por ERC desarrollan CVm rápida y extensa, debido en parte a la desregulación mineral derivada del trastorno renal primario. En estas condiciones mórbidas, la vasculotoxicidad del exceso de Pi, calcio y otros iones forman nanocristales que se nuclean en los tejidos blandos, incluida la pared vascular (Razzaque 2013). En presencia de concentraciones fisiológicas citoplasmáticas de Pi (~1 mM Pi), la calcificación solo se observa en condiciones genéticas específicas o después de largos períodos de exposición; ya sea in vitro, in vivo y en el envejecimiento. Sin embargo, en presencia de condiciones patológicas hiperfosfatémicas (> 2 mM Pi), el depósito de fosfato de calcio se acelera y se observa fácilmente.

Esto sugiere que la actividad de los inhibidores de la calcificación previenen el depósito, y que la calcificación se acelera cuando se supera la capacidad limitada de los inhibidores (Lanzer 2014).

La hipercalcemia y la hiperfosfatemia contribuyen de forma pasiva al desarrollo de la CV promoviendo la precipitación de complejos de calcio y fósforo en los vasos sanguíneos y aumentando la expresión génica relacionada con los huesos en las CVML (Yamada 2017). La plasticidad fenotípica de la CVML derivadas de células mesenquimales les permite transdiferenciarse in vitro e in vivo, ganando características osteocondrogénicas y la expresión de genes relacionados con los huesos - por ejemplo Cbfa1/Runx2, Msx2, BMP2, fosfatasa alcalina, osteopontina (OPN) (Nguyen 2013). La identidad de estas células y su impulso para trandiferenciarse aún no se han dilucidado. La señalización persistente del daño en el ADN asociada con la senescencia celular puede activar las vías osteogénicas en las CVML, ya que el

33 envejecimiento es el factor de riesgo más dominante para la progresión de la CVm (Nakano 2009, Liu 2013). La expresión de osteogenes pueden ser una consecuencia de la nucleación de cristales de fosfato de calcio, ya que la expresión génica relacionada con los huesos puede prevenirse completamente con inhibidores de la calcificación como pirofosfato (PPi) o ácido fosfonofórmico, incluso en la presencia de altas concentraciones de calcio o fosfato. Además, la CV se asocia a una disminución en la concentración de PPi extracelular y un aumento de Pi. Para activar la expresión génica osteogénica, las nanopartículas de 30-500 nm necesitan ser endocitadas y acumuladas en los lisosomas, donde los cristales se disuelven. El aumento de la concentración de calcio en el citosol puede ser, además, una causa de apoptosis y necrosis (Lanzer 2014).

También hay evidencia de otros mecanismos que como el Pi promueven la CV (Figura 7). Las CVML expresan cotransportadores Pi dependientes de sodio tipo III; PiT-1 y PiT-2, codificados por SLC20A1 y SLC20A2, respectivamente. En las CVML, PiT-1 promueve y PiT-2 inhibe la mineralización de la matriz inducida por el aumento de Pi. El PiT-1 utiliza mecanismos dependientes y de captación de Pi para promover el cambio de fenotipo osteocondrogénico, la síntesis de proteínas relacionadas con los huesos y la calcificación de las matrices extracelulares.

Por el contrario, PiT-2 protege contra la calcificación de las CVML, aunque el mecanismo preciso para este efecto todavía está bajo investigación. Además, el Pi elevado regula la estabilidad de la matriz extracelular de las CVML, la apoptosis y la liberación de vesículas extracelulares, aunque los receptores median estos efectos aún no se conocen. Finalmente, Pi es un componente principal de la hidroxiapatita, y por lo tanto los aumentos en el producto de calcio-Pi también pueden contribuir directamente a la precipitación de cristales en la vasculatura cuando las concentraciones exceden la solubilidad del producto (Yamada 2017).

34 Figura 6: Patogénesis sugerida de las calcificaciones mediales.

Se muestran las vías moleculares simplificadas potencialmente asociadas con el inicio y la propagación de las calcificaciones mediales. Los nanocristales de fosfato de calcio podrían ser nucleados y depositados en fibras de elastina y vesículas extracelulares o ser sometidos a endocitosis y dirigidos a los lisosomas, donde luego se disolverán a un pH bajo y el Ca2 + se liberará al citosol. La muerte celular o la transdiferenciación osteocondrótica podrían contribuir al aumento transitorio de la concentración de calcio (Tomada de Lanzer 2014).

35 Figura 7: Mecanismos moleculares de la calcificación vascular inducida por fosfato.

PiT-1 y PiT-2 están involucrados en la patogénesis de la calcificación vascular inducida por fosfato. PiT-1 promueve la calcificación vascular por diferenciación osteocondrogénica y la apoptosis de las CVML y la liberación e inestabilidad de las vesículas extracelulares, mientras que PiT-2 protege contra la calcificación vascular a través de mecanismos desconocidos. ALP, fosfatasa alcalina; BMP, proteína morfogenética ósea;

Ca, calcio; ECM, matriz extracelular; Runx2, factor de transcripción relacionado con runt 2; PDGF, factor de crecimiento derivado de plaquetas; Pi, fosfato; PPi, pirofosfato; CVML, células musculares lisas vasculares.

(Tomada de Yamada 2017).