INHIBIDORES DE CALCIFICACIÓN VASCULAR POLIFOSFATOS

Los polifosfatos son un grupo de moléculas con similitudes estructurales, lo que explica su actividad común. Parece que la acción de los polifosfatos (de origen natural o no) podría ser importante en la protección contra la CV.

Estos compuestos, más la acción de las proteínas moduladoras de la célula, pueden combinarse para dar como resultado la minimización del tamaño de las lesiones calcificadas y la reabsorción de tales lesiones (Grases 2007).

3.5.1. Pirofosfato

El pirofosfato es un constituyente natural de sangre y orina que a nivel celular, se genera como producto de numerosas reacciones metabólicas y se degrada a fosfato inorgánico por acción de enzimas específicas (Sanchis 2008). El pirofosfato inorgánico se sintetiza a partir de ATP extracelular por la nucleótido pirofosfatasa/fosfodiesterasa (NPP) a partir de la hidrólisis de ATP extracelular. El PPi se hidroliza en Pi mediante fosfatasa alcalina no específica del tejido (TNAP) (Azpiazu 2017).

Dos enzimas de esta familia (NPP) han sido implicadas en el metabolismo de PPi: NPP1 y NPP3.

Mientras que la única acción de la NPP1 es la producción de PPi por hidrólisis de ATP, la NPP3 también puede hidrolizar este PPi en Pi, promoviendo la CV. El ATP puede seguir diferentes rutas y ser hidrolizado a Pi a través del ectonucleósido trifosfatofosfohidrolasa 1-3 (eNTPD1-3), disminuyendo la disponibilidad de PPi. Los productos de este metabolismo, como adenosín difosfato (ADP) o adenosín monofosfato (AMP), se pueden hidrolizar en adenosina mediante 5'-ectonucleotidasa (5NT, también conocida como CD73). La adenosina regresa a la célula gracias al transportador de nucleósidos en equilibrio 1 (ENT1) y se puede usar para la renovación de ATP.

El papel de TNAP en la hidrólisis de PPi es el principal contribuyente a esta disminución de su cantidad. Los estudios en pacientes con ERC han mostrado un incremento en su actividad debido a la eliminación de los iones de fosfato e hidrógeno durante la sesión de diálisis. (Figura 19).

67 Figura 19. Representación esquemática de las ectoenzimas y transportadores implicados en el metabolismo extracelular de ATP.

Pirofosfato extracelular (PPi) es el principal inhibidor endógeno de la calcificación ectópica, que es degradado por tejido no específico de la fosfatasa alcalina (TNAP) y producido durante la hidrólisis extracelular de adenosina-5'-trifosfato (ATP), a través de ectonucleótido pirofosfatasa fosfodiesterasa 1 (ENPP1). Un competidor directo del sustrato para eNPP1 es el ectonucleósido trifosfato difosfohidrolasa (eNTPD) que hidroliza ATP o ADP liberando fosfato inorgánico (Pi) y adenosina-5'-difosfato (ADP) o adenosina-5-monofosfato (AMP) respectivamente. Para generar ATP por mitocondrias u otra vía metabólica, Pi se recupera del espacio extracelular por el transportador de sodio-fosfato tipo III (Pit1/2).

Para cerrar el ciclo del metabolismo del ATP extracelular, el ATP es liberado por las células a través de mecanismos de exocitosis y a través de múltiples tipos de canales de membrana, incluidos los hemicanales de conexina, la panexina, el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística y el receptor de sulfonilurea (Tomada de Azpiazu 2017).

Otro mecanismo que aumenta los niveles de PPi extracelular es la liberación del componente intracelular a través del supuesto transportador "anquilosis progresiva" (ANK). ANK podría regular la homeostasis extracelular de PPi, aunque no desempeña un papel en el mantenimiento del PPi plasmático (Villa-Bellosta 2000).

Desde los estudios de Fleisch en 1960 donde se demostró que el pirofosfato inhibe la cristalización y disolución de sales cálcicas (como la hidroxiapatita) (Meyer 1984) en concentraciones similares a las que se encuentran en el plasma (10-6 M) (Fleisch 1965, Fleisch 1961, Fleisch 1966), se ha acumulado evidencia sobre sus efectos de inhibición tanto in vitro, (Lomashvili 2004) como in vivo,

68 el estudio realizado con pirofosfato exógeno que inhibe la calcificación aórtica en ratas que recibieron grandes dosis de vitamina D3 (Schibler 1968).

La importancia de la homeostasis de PPi endógeno en la función cardiovascular humana se demuestra por la relación directa entre niveles bajos de pirofosfato en plasma y calcificación arterial extensa, trastornos como el pseudoxantoma elástico (PXE) y la calcificación arterial generalizada de la infancia (GACI), que son causados por inactivar mutaciones en ABCC 6 y ENPP1 (ausencia de una enzima) (Rutsch 2001, Dedinszki 2017)

Los pacientes en hemodiálisis tienen bajos niveles de PPi circulante. Estos datos pueden explicar en parte la mayor prevalencia de calcificación vascular en pacientes en hemodiálisis (Lomashvili 2005).

De hecho, se ha demostrado en pacientes con enfermedad renal terminal y con insuficiencia renal crónica que los niveles plasmáticos de PPi se asocian negativamente con la calcificación cardiovascular. Esto, no se ve afectado por la diálisis, el modo de diálisis o el estado nutricional o inflamatorio (O'Neill 2010).

La suplementación con PPi parece interesante en la uremia donde se ha demostrado la deficiencia de PPi. Recientemente se ha encontrado que la administración de PPi por vía oral se absorbe fácilmente en humanos y ratones e inhibe la calcificación del tejido conectivo en modelos de ratón de PXE y GACI (Dedinszki 2017), contrario al concepto que se tenía previamente que la administración oral del PPi, es hidrolizado en el tracto gastrointestinal y en consecuencia, no presenta acción inhibitoria (Jung 1970).

La administración intraperitoneal de PPi, en animales, da concentraciones con una vida media más prolongada, demostrando que el PPi exógeno puede inhibir sustancialmente la calcificación vascular en ratas urémicas. Esta acción es debida probablemente a un aumento en la concentración de PPi en la pared del vaso, que inhibe directamente la formación de hidroxiapatita (O’Neill 2011, Riser 2011).

69 3.5.2. Bifosfonatos (BP)

Son compuestos con propiedades inhibidoras de la cristalización cálcica sintetizados como respuesta a la necesidad de encontrar un compuesto como el pirofosfato pero que no sufriera hidrólisis enzimática en el tracto gastrointestinal cuando era suministrado oralmente (Berga 2016).

Los BP son inhibidores efectivos de la resorción ósea, análogos de pirofosfato y actualmente se consideran los medicamentos de elección para la prevención y el tratamiento de la osteoporosis, las frácturas relacionadas con dicha patología y las metástasis óseas (Caffareli 2017, Kranenburg 2016).

Los BP presentan dos cadenas R1 y R2, además de los dos grupos fosfonato, que posibilitan modificar las propiedades farmacológicas según los sustituyentes, como en el etidronato donde R1 es un grupo hidroxilo y presenta una mayor capacidad para prevenir el crecimiento y la disolución del cristal de hidroxiapatita que el clodronato que presenta un halógeno o el tiludronato con un hidrógeno en dicha posicion. En lo que se refiere al sustituyente R2, la presencia de compuestos nitrogenados con elevada sustitución aumenta su acción. Así, el ibandronato o el olpadronato, con una amina terciaria son más potentes que el alendronato o el pamidronato, que presentan una amina primaria, y éstos, a la vez, son más potentes que el etidronato entre 10 y 1000 veces (Berga 2016) (Figura 20).

Figura 20. Estructura molecular de los bifosfonatos (Tomada de Torregrosa 2010).