3.4 Dataanalysering
4.2.2 Etanercept
4.2.2.2 Meta-analyser på etanercept-studiene
I mange av studiene med etanercept ble resultatene kun fremstilt grafisk og var derfor uegnet til å inkluderes i meta-analysene. Kun studier med voksne RA pasienter som fikk anbefalt dose etanercept, ble inkludert i meta-analysene (se over). Studiene fra Moreland 1996 og Moreland 1997 brukte ikke anbefalt dose etanercept og ble dermed ikke inkludert i meta-analysene. Resultatene fra disse studiene finnes i evidenstabellene i vedlegg 7. Resultatene fra Lovell 2000 som omhandler juvenil RA er kort kommentert under.
Meta-analysene ble utført på følgende endepunkt:
Bedring i sykdomsaktivitet uttrykt ved ACR20, ACR50 og ACR70 (tidlig og langtkommet RA):
Etanercept var signifikant mer effektiv sammenlignet med kontrollen (med eller uten MTX).
En kan i likhet med resultatene fra adalimumab se en tendens til at effekten i
etanerceptgruppen versus kontrollgruppen ble større i de studiene der all behandling med andre DMARDs ble avsluttet før studiestart sammenlignet med de studiene der igangværende behandling med andre DMARDs (inkludert MTX) var tillatt.
Radiologiske ødeleggelser i leddene uttrykt ved total Sharp-skår (langtkommet RA):
Det var signifikant mindre endring i total Sharp-skår i gruppen som fikk etanercept sammenlignet med kontrollgruppen (placebo + MTX).
Alvorlige bivirkninger (langtkommet RA):
Det var ingen signifikant forskjell i antall alvorlige bivirkninger i gruppene med etanercept sammenlignet med kontrollgruppene.
Alvorlige infeksjoner (langtkommet RA):
Det var ingen signifikant forskjell i antall alvorlige infeksjoner i gruppene med etanercept sammenlignet med kontrollgruppene.
Kreftsykdom (tidlig og langtkommet RA):
Det var ingen signifikante forskjeller i gruppene som fikk etanercept eller placebo.
For tidlig avsluttet behandling på grunn av mangel på effekt (tidlig og langtkommet RA):
Totalt sett var det signifikant flere pasienter i kontrollgruppen som avsluttet behandlingen for tidlig sammenlignet med etanerceptgruppen. I Bathon 2000 (etanercept vs. MTX) er det dog ingen signifikant forskjell i forekomsten av pasienter som avslutter behandling for tidlig på grunn av mangel på effekt.
For tidlig avsluttet behandling på grunn av bivirkninger (tidlig og langtkommet RA):
Det var ingen signifikante forskjeller på gruppene som fikk etanercept eller placebo. I Bathon 2000 (Etanercept vs. MTX) var det dog signifikant færre som avsluttet behandlig for tidlig på grunn av bivirkninger i Etanercept-gruppen enn i MTX-gruppen.
For tidlig avsluttet behandling av andre grunner:
Det er en indikasjon på at det var flere pasienter i kontrollgruppene enn i etanerceptgruppene
Figur 16 ACR20 RR (bedring i sykdomsaktivitet)
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 01 ACR20 respons
Study Etanercept Control RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 196/231 171/228 100.00 1.13 [1.03, 1.24]
Subtotal (95% CI) 231 228 100.00 1.13 [1.03, 1.24]
Total events: 196 (Etanercept), 171 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 2.61 (P = 0.009)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 182/367 10/53 45.89 2.63 [1.49, 4.64]
Lan 2004 26/29 10/29 26.26 2.60 [1.55, 4.36]
Weinblatt 1997 42/59 8/30 27.85 2.67 [1.44, 4.94]
Subtotal (95% CI) 455 112 100.00 2.63 [1.87, 3.70]
Total events: 250 (Etanercept), 28 (Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.00, df = 2 (P = 1.00), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 5.58 (P < 0.00001)
03 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker)
Moreland 1999 46/78 9/80 100.00 5.24 [2.76, 9.97]
Subtotal (95% CI) 78 80 100.00 5.24 [2.76, 9.97]
Total events: 46 (Etanercept), 9 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 5.05 (P < 0.00001)
04 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker) i tidlig RA - Etanercept vs. MTX
Bathon 2000 155/207 141/217 100.00 1.15 [1.02, 1.31]
Subtotal (95% CI) 207 217 100.00 1.15 [1.02, 1.31]
Total events: 155 (Etanercept), 141 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 2.21 (P = 0.03)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Kontroll I favør Etanercept
Figur 17 ACR 50 RR (bedring i sykdomsaktivitet)
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 02 ACR50 respons
Study Etanercept Control RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 159/231 98/228 100.00 1.60 [1.35, 1.90]
Subtotal (95% CI) 231 228 100.00 1.60 [1.35, 1.90]
Total events: 159 (Etanercept), 98 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 5.34 (P < 0.00001)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 66/367 3/53 54.79 3.18 [1.04, 9.74]
Lan 2004 19/29 3/29 31.35 6.33 [2.10, 19.09]
Weinblatt 1997 23/59 1/30 13.86 11.69 [1.66, 82.47]
Subtotal (95% CI) 455 112 100.00 5.35 [2.59, 11.04]
Total events: 108 (Etanercept), 7 (Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.54, df = 2 (P = 0.46), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 4.53 (P < 0.00001)
03 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker)
Moreland 1999 31/78 4/80 100.00 7.95 [2.94, 21.47]
Subtotal (95% CI) 78 80 100.00 7.95 [2.94, 21.47]
Total events: 31 (Etanercept), 4 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 4.09 (P < 0.0001)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Kontroll I favør Etanercept
Figur 18 ACR70 RR (bedring i sykdomsaktivitet)
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 03 ACR70 respons
Study Etanercept Control RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 99/231 43/228 100.00 2.27 [1.67, 3.09]
Subtotal (95% CI) 231 228 100.00 2.27 [1.67, 3.09]
Total events: 99 (Etanercept), 43 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 5.23 (P < 0.00001)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 12/367 1/53 60.12 1.73 [0.23, 13.06]
Lan 2004 7/29 0/29 17.20 15.00 [0.90, 251.06]
Weinblatt 1997 9/59 0/30 22.68 9.82 [0.59, 163.15]
Subtotal (95% CI) 455 112 100.00 5.85 [1.57, 21.72]
Total events: 28 (Etanercept), 1 (Control)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.95, df = 2 (P = 0.38), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 2.64 (P = 0.008)
03 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker)
Moreland 1999 12/78 1/80 100.00 12.31 [1.64, 92.41]
Subtotal (95% CI) 78 80 100.00 12.31 [1.64, 92.41]
Total events: 12 (Etanercept), 1 (Control) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 2.44 (P = 0.01)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Kontroll I favør Etanercept
Figur 19 Absolutt endring i gjennomsnittlig Total Sharp-skår (radiologiske ødeleggelser i leddene)
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 08 Absolutt endring i gjennomsnittlig Total Sharp score, uke 52
Study Etanercept Kontroll WMD (fixed) Weight WMD (fixed)
or sub-category N Mean (SD) N Mean (SD) 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 218 -0.54(3.50) 212 2.80(12.74) 100.00 -3.34 [-5.12, -1.56]
Subtotal (95% CI) 218 212 100.00 -3.34 [-5.12, -1.56]
Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 3.68 (P = 0.0002)
Total (95% CI) 218 212 100.00 -3.34 [-5.12, -1.56]
Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 3.68 (P = 0.0002)
-10 -5 0 5 10
I favør Etanercept I favør kontroll
Figur 20 Alvorlige bivirkninger
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 14 Alvorlige bivirkninger
Study Etanercept Kontroll RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 19/231 27/228 93.56 0.69 [0.40, 1.21]
Subtotal (95% CI) 231 228 93.56 0.69 [0.40, 1.21]
Total events: 19 (Etanercept), 27 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 1.28 (P = 0.20)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 12/367 0/53 3.00 3.67 [0.22, 61.07]
Lan 2004 1/29 1/29 3.44 1.00 [0.07, 15.24]
Subtotal (95% CI) 396 82 6.44 2.24 [0.32, 15.56]
Total events: 13 (Etanercept), 1 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.46, df = 1 (P = 0.50), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.82 (P = 0.41)
Total (95% CI) 627 310 100.00 0.79 [0.47, 1.35]
Total events: 32 (Etanercept), 28 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.39, df = 2 (P = 0.50), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.85 (P = 0.40)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Etanercept I favør Kontroll
Figur 21 Alvorlige infeksjoner
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 15 Alvorlige infeksjoner
Study Etanercept Kontroll RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 10/231 10/228 100.00 0.99 [0.42, 2.33]
Subtotal (95% CI) 231 228 100.00 0.99 [0.42, 2.33]
Total events: 10 (Etanercept), 10 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.03 (P = 0.98)
Total (95% CI) 231 228 100.00 0.99 [0.42, 2.33]
Total events: 10 (Etanercept), 10 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.03 (P = 0.98)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Etanercept I favør Kontroll
Figur 22 Malignitet (kreftsykdom)
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 16 Kreftsykdom
Study Etanercept Kontroll RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 1/231 1/228 34.01 0.99 [0.06, 15.68]
Subtotal (95% CI) 231 228 34.01 0.99 [0.06, 15.68]
Total events: 1 (Etanercept), 1 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.01 (P = 0.99)
04 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker) i tidlig RA - Etanercept vs. MTX
Bathon 2000 3/207 2/217 65.99 1.57 [0.27, 9.32]
Subtotal (95% CI) 207 217 65.99 1.57 [0.27, 9.32]
Total events: 3 (Etanercept), 2 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.50 (P = 0.62)
Total (95% CI) 438 445 100.00 1.37 [0.31, 6.08]
Total events: 4 (Etanercept), 3 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.08, df = 1 (P = 0.78), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.42 (P = 0.68)
0.5 0.7 1 1.5 2
I favør Etanercept I favør Kontroll
Figur 23 For tidlig avsluttet behandling på grunn av mangel på effekt
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 17 Avsluttet behandling for tidlig på grunn av mangel på effekt
Study Etanercept Kontroll RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 6/231 21/228 22.41 0.28 [0.12, 0.69]
Subtotal (95% CI) 231 228 22.41 0.28 [0.12, 0.69]
Total events: 6 (Etanercept), 21 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 2.79 (P = 0.005)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 6/367 10/53 18.53 0.09 [0.03, 0.23]
Lan 2004 1/29 0/29 0.53 3.00 [0.13, 70.74]
Weinblatt 1997 0/59 4/30 6.29 0.06 [0.00, 1.03]
Subtotal (95% CI) 455 112 25.35 0.14 [0.06, 0.31]
Total events: 7 (Etanercept), 14 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 4.92, df = 2 (P = 0.09), I² = 59.4%
Test for overall effect: Z = 4.91 (P < 0.00001)
03 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker)
Moreland 1999 12/78 42/80 43.96 0.29 [0.17, 0.51]
Subtotal (95% CI) 78 80 43.96 0.29 [0.17, 0.51]
Total events: 12 (Etanercept), 42 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 4.29 (P < 0.0001)
04 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker) i tidlig RA - Etanercept vs. MTX
Bathon 2000 10/207 8/217 8.28 1.31 [0.53, 3.26]
Subtotal (95% CI) 207 217 8.28 1.31 [0.53, 3.26]
Total events: 10 (Etanercept), 8 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.58 (P = 0.56)
Total (95% CI) 971 637 100.00 0.34 [0.24, 0.48]
Total events: 35 (Etanercept), 85 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 19.75, df = 5 (P = 0.001), I² = 74.7%
Test for overall effect: Z = 6.05 (P < 0.00001)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Etanercept I favør Kontroll
Figur 24 For tidlig avsluttet behandling på grunn av bivirkninger
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 18 Avsluttet behandling for tidlig på grunn av bivirkninger
Study Etanercept Kontroll RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 24/231 32/228 47.42 0.74 [0.45, 1.22]
Subtotal (95% CI) 231 228 47.42 0.74 [0.45, 1.22]
Total events: 24 (Etanercept), 32 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 1.19 (P = 0.24)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 10/367 4/53 10.29 0.36 [0.12, 1.11]
Lan 2004 1/29 1/29 1.47 1.00 [0.07, 15.24]
Weinblatt 1997 2/59 1/30 1.95 1.02 [0.10, 10.77]
Subtotal (95% CI) 455 112 13.72 0.52 [0.21, 1.33]
Total events: 13 (Etanercept), 6 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 0.94, df = 2 (P = 0.62), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.36 (P = 0.17)
03 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker)
Moreland 1999 2/78 3/80 4.36 0.68 [0.12, 3.98]
Subtotal (95% CI) 78 80 4.36 0.68 [0.12, 3.98]
Total events: 2 (Etanercept), 3 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.42 (P = 0.67)
04 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker) i tidlig RA - Etanercept vs. MTX
Bathon 2000 11/207 24/217 34.50 0.48 [0.24, 0.96]
Subtotal (95% CI) 207 217 34.50 0.48 [0.24, 0.96]
Total events: 11 (Etanercept), 24 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 2.09 (P = 0.04)
Total (95% CI) 971 637 100.00 0.62 [0.43, 0.89]
Total events: 50 (Etanercept), 65 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 2.21, df = 5 (P = 0.82), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 2.61 (P = 0.009)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Etanercept I favør Kontroll
Figur 25 For tidlig avsluttet behandling av andre grunner
Review: TNF-hemmere ved revmatiske sykdommer
Comparison: 02 Etanercept (lisensiert dose 25 mg to ganger ukentlig) vs kontroll - Revmatoid Artritt Outcome: 19 Avsluttet behandling for tidlig av andre grunner
Study Etanercept Kontroll RR (fixed) Weight RR (fixed)
or sub-category n/N n/N 95% CI % 95% CI
01 Med samtidig nylig påbegynt MTX (Etanercept + MTX vs MTX), 52 uker
TEMPO 8/231 16/228 36.06 0.49 [0.22, 1.13]
Subtotal (95% CI) 231 228 36.06 0.49 [0.22, 1.13]
Total events: 8 (Etanercept), 16 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 1.67 (P = 0.09)
02 All behandling med DMARDs unntatt MTX avsluttes (Washout 2-6 uker)
Keystone 2004b 16/367 2/53 7.83 1.16 [0.27, 4.88]
Lan 2004 0/29 1/29 3.36 0.33 [0.01, 7.86]
Weinblatt 1997 0/59 1/30 4.43 0.17 [0.01, 4.10]
Subtotal (95% CI) 455 112 15.62 0.70 [0.23, 2.17]
Total events: 16 (Etanercept), 4 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 1.43, df = 2 (P = 0.49), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 0.62 (P = 0.54)
03 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker)
Moreland 1999 5/78 9/80 19.90 0.57 [0.20, 1.62]
Subtotal (95% CI) 78 80 19.90 0.57 [0.20, 1.62]
Total events: 5 (Etanercept), 9 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 1.05 (P = 0.29)
04 All behandling med DMARDs avsluttes (Washout 4 uker) i tidlig RA - Etanercept vs. MTX
Bathon 2000 10/207 13/217 28.42 0.81 [0.36, 1.80]
Subtotal (95% CI) 207 217 28.42 0.81 [0.36, 1.80]
Total events: 10 (Etanercept), 13 (Kontroll) Test for heterogeneity: not applicable Test for overall effect: Z = 0.53 (P = 0.60)
Total (95% CI) 971 637 100.00 0.63 [0.40, 1.00]
Total events: 39 (Etanercept), 42 (Kontroll)
Test for heterogeneity: Chi² = 2.21, df = 5 (P = 0.82), I² = 0%
Test for overall effect: Z = 1.97 (P = 0.05)
0.1 0.2 0.5 1 2 5 10
I favør Etanercept I favør Kontroll
Juvenil RA (Lovell 2000):
Primære endepunkt i denne studien var antall pasienter med sykdomsoppbluss. Resultatene fra denne studien viste at signifikant flere pasienter i kontrollgruppen fikk sykdomsoppbluss sammenlignet med behandlingsgruppen (81 % vs. 28 %). I den dobbel-blinde fasen av studien var det ingen signifikant forskjell mellom gruppene i antall bivirkninger.