Nos fungos, o ergosterol é o principal esterol presente que desempenha um papel importante na integridade da membrana celular regulando a fluidez, permeabilidade e, indiretamente modulando a atividade e distribuição de proteínas associadas a membrana celular, incluindo, enzimas e portanto controlando eventos fisiológicos que são responsáveis pela manutenção do ciclo de vida dos fungos. Portanto, as enzimas que participam da biossíntese do ergosterol são alvos potenciais para desenvolvimento de novos agentes antifúngicos. Entre essas enzimas destaca-se, por exemplo, a lanosterol 14α-desmetilase, alvo
dos derivados azólicos, tais como, como o itraconazol, fluconazol e voriconazol, etc 9-11. Em
trabalhos anteriores, foi observado que ditiocarbamatos e carboxilatos organoestânicos
diminuem a biossíntese do ergosterol 12-13.
Para estudar a relação estrutura-atividade (SAR), fez-se uso de cálculos teóricos para obtenção de parâmetros estruturais e estéreo-eletrônicos que suportam mecanismos promissores relacionados com o transporte de cada composto através das membranas celulares e possíveis interações com macromoléculas biológicas,como por exemplo, enzimas. Calculou-se as energias dos orbitais HOMO e LUMO, a lipofilicidade (LogP), momento de dipolo, área superficial e volume dos onze complexos DTC organoestânicos preparados e os dados obtidos encontram-se na Tabela 7.11.
A diferença entre as energias de HOMO e LUMO (HOMO-LUMO-gap) mostra a estabilidade e reatividade das moléculas, apontando os complexos como possíveis receptores e doadores de carga em meio biológicos, tais como as regiões ricas ou com deficiência de
densidade eletrônica 14-16. O Logaritmo do Coeficiente de Partição (LogP) é o logaritmo da
razão entre a solubilidade de uma molécula em solvente orgânico (octanol) e em solução aquosa e nos fornece informações a respeito da natureza lipofílica dos complexos, indicando a capacidade da molécula em atravessar as barreiras biológicas e movimentar-se entre as diferentes biofases 17.
Valores semelhantes de área de superfície, volume molecular e LogP são observados em
cada par de derivados organoestânicos: [Sn(n-Bu2){S2C6H12NO2}2] (2) e
[SnPh2{S2C6H12NO2}2] (3); [Sn(n-Bu)2{S2C6H10NO2}2] (5) e [SnPh2{S2C6H10NO2}2] (6);
[SnMe2{S2C6H12NO2}2] (1) e [SnMe2{S2C6H10NO2}2] (4); [SnPh3{S2C6H12NO2}] (7) e
Capítulo 7 – Atividade Biológica dos Ditiocarbamatos
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Tabela 7.11 – Propriedades estéreo-eletrônicas calculadas para os complexos (1)-(11).
Complexo EHOMO (eV) ELUMO (eV) E (eV) D A. S. (Å2)a V (Å3) LogP
Carga (u.e.)b Sn S S [SnMe2{S2C6H12NO2}2] (1) -5,815 -0,827 4,988 2,347 664,15 413,08 5,65 0,7516 -0,1168 -0,2528 [Sn(n-Bu2){S2C6H12NO2}2] (2) -5,826 -0,811 5,015 0,163 848,76 514,92 8,20 0,7090 -0,2531 -0,1293 [SnPh2{S2C6H12NO2}2] (3) -5,701 -0,781 4,920 0,390 816,02 522,8 8,01 0,6932 -0,2258 -0,1212 [SnMe2{S2C6H10NO2}2] (4) -5,791 -0,756 5,034 5,037 610,78 390,37 5,3 0,7073 -0,1114 -0,1195 -0,2502 -0,2448 [Sn(n-Bu)2{S2C6H10NO2}2] (5) -5,733 -0,746 4,988 4,250 794,7 492,28 7,84 0,6898 -0,1380 -0,2349 [SnPh2{S2C6H10NO2}2] (6) -5,644 -0,748 4,895 4,762 762,99 500,28 7,65 0,6339 -0,1966 -0,1546 [SnPh3{S2C6H12NO2}] (7) -5,750 -0,790 4,961 2,547 666,74 430,75 6,9 0,8035 -0,1149 -0,2219 [SnCy3{S2C6H12NO2}] (8) [SnMe3{S2C6H10NO2}] (9) -5,562 -0,637 4,925 3,087 412,59 254,22 3,95 0,8717 -0,1036 -0,2456 [SnPh3{S2C6H10NO2}] (10) -5,695 -0,746 4,950 3,463 638,76 419,46 6,72 0,7982 -0,0935 -0,2249 [SnCy3{S2C6H10NO2}] (11) -5,513 -0,686 4,827 3,026 774,47 475,48 8,5 0,7514 -0,1239 -0,2485
Figura 7.7 – Representação dos orbitais HOMO (i) e LUMO (ii), complexos (1) - (6).
Os valores mais elevados das propriedades estéreas e de logP foram calculados para os derivados triorganoestânicos com R = Ph ou Cy e para os diorganoestânicos com R = Bu ou Ph, ou seja, os complexos organoestânicos com o grupo R coordenado ao estanho(IV) igual a um grupo metila apresentaram menores valores para essas propriedades e esses foram os complexos que apresentaram as menores atividades biológicas frente as espécies fúngicas estudadas. Os complexos triorganoestânicos com R = Ph ou Cy foram os biologicamente mais
ativos frente às espécies de fungos testadas apresentando menores valores de IC50 quando
comparado com os demais complexos organoestânicos, possuem valores das propriedades estéreas e de logP intermediários entre os complexos com R = metila e os derivados diorganoestânicos com R = Bu ou Ph.
Entre os complexos diorganoestânicos, os compostos (2) e (3) possuem maiores valores de LogP seguidos pelos compostos (5) e (6). Este parâmetro correlaciona-se bem com os resultados experimentais desde que o complexo (3) é o mais ativo contra todos os fungos estudados neste trabalho, seguido pelos complexos (5) e (6). O complexo (2) foi menos ativo do que os compostos (3)-(6). Algumas correlações também foram observadas entre os ensaios antifúngicos e o cálculo das energias e das contribuições para a formação dos orbitais
Capítulo 7 – Atividade Biológica dos Ditiocarbamatos
moleculares (HOMO e LUMO). A principal contribuição para a formação do orbital HOMO decorre dos orbitais dos átomos de enxofre do fragmento DTC, enquanto o LUMO envolve principalmente os orbitais do átomo de carbono, enxofre e nitrogênio dos ditiocarbamatos, Figura 7.7 e 7.8
Figura 7.8 – Representação dos orbitais HOMO (i) e LUMO (ii), complexos (7) - (11). Apesar das energias dos orbitais HOMO e LUMO serem parecidas nos compostos (1)-(6), Tabela 7.11, os compostos (3) e (6) apresentaram valores menos negativos para a energia dos orbitais HOMO e LUMO e um menor (AE) entre os derivados diorganoestânicos, sugerindo uma maior reatividade nos meios biológicos em comparação com os outros complexos dissubstituídos. Além disso, os complexos (3), (5) e (6) apresentam as menores diferenças entre as cargas no átomo de enxofre e menor assimetria entre as ligações C-S no fragmento DTC (Tabela 4.2, Cap. 4) o que implica em um maior caráter lipofílico desses complexos.
A partir do acordo razoável entre os cálculos teóricos e os experimentos biológicos supõe- se que a atividade biológica dos compostos organoestânicos depende fortemente da sua lipofilicidade e de efeitos estéreos. A liposolubilidade dos complexos organoestânicos pode resultar em fracas interações com aminoácidos, proteínas, nucleosídeos, enzimas, etc, presentes na membrana celular. A influência dos parâmetros estéreos pode sugerir uma complexa interação enzima - complexo organoestânico sugerindo a inibição da biossíntese de
ergosterol como possível modo de ação dos ditiocarbamatos organoestânicos 12-13.
Finalmente, não foi encontrada correlação entre a atividade biocida dos complexos ditiocarbamatos organoestânicos com o seu momento de dipolo, a Tabela 7.11.
7.3
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