Behandling av hjertesvikt med LCZ696
Asgrim Høberg Vetti
Litteraturstudium ved det medisinske fakultet UNIVERSITETET I OSLO
06.02.2020
© Asgrim Høberg Vetti
2020
LCZ696s fremtidige rolle I behandlingen av kronisk hjertesvikt
Asgrim Høberg Vetti
http://www.duo.uio.no
Trykk: Reprosentralen, Universitetet i Oslo
Abstract
Background: Chronical heart failure is a common condition with a prevalence of 1-3% in developed countries. These patients have a poor prognosis, reduced quality of life and make up a significant burden to the health service. LCZ696, a novel dual-acting pharmacological agent, has recently been developed to improve outcomes in these patients.
Objective: The aim of this literature-review is to evaluate LCZ696 clinical effects and safety profile in patients with heart failure.
Method: A systematic literature search in PubMed was performed in November 2019.
Results: Of the 43 included articles, the majority investigated effects of LCZ696 in patients with HFrEF. In this patient population the incuded studies was consistent with beneficial effects from LCZ696-treatment and its safety concerns (angioedema, symptomatic
hypotension and amyloid-b aggregation) seems to be minor. However, these results might be biased by comprehensive selection of study patients. Studies of LCZ696 in patients with HFpEF did not demonstrate consistent beneficial effects.
Conclusion: As treatment for HFrEF, LCZ696 has positive clinical effects. New studies with less biased selection of patients would be beneficial. Regarding HFpEF, no effects on
mortality were detected. Because a heterogenous responses to treatment and tendencies for a lower hospitalisation rate was observed, new studies to identify subgroups of HFpEF-patients with potential effects of LCZ696 is warranted.
Innholdsfortegnelse
Abstract ...3
Abbreviations ...5
1. Introduksjon ...6
2. Metode ... 11
3. Resultater ... 12
3.1 Studier på pasienter med HFrEF ... 12
3.1.1 PARADIGM (S1). Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart failure ... 12
3.1.2 Substudier av PARADIGM som omhandler bivirkningsprofil og sikkerhetsundersøkelser ... 13
3.1.3 Substudier av PARADIGM som undersøker utvidede endepunkter... 14
3.1.4 Substudier av PARADIGM som undersøker hvordan resultatene varierer i ulike subgrupper i pasientpopulasjonen ... 16
3.1.5 Substudier av PARADIGM som undersøke LCZs påvirkning av biokjemiske markører... 18
3.1.6 Substudier av PARADIGM som omhandler livskvalitetsestimater ... 19
3.1.7 Substudier av PARADIGM på andre områder ... 19
3.1.8 Substudier av PARADIGM oppsummert ... 20
3.1.9 PIONEER (S29). Angiotensin-Neprylisin Inhibition in Acute Decompensated Heart failure ... 21
3.1.10 TITRATION (S30). A double-blind, randomized comparison of two uptitration regimens ... 22
3.1.11 Substudier av TITRATION... 23
3.2 Studier på pasienter med HFpEF ... 23
3.2.1 PARAMOUNT (S32). The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind randomized controlled trial ... 23
3.2.2 PARAMOUNT substudier... 24
3.2.3 PARAGON (S37). Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction ... 25
3.3 Studier på pasientpopulasjoner med andre sykdommer ... 26
3.3.1 The effect of sacubitril/valsartan compared to olmesartan on cardiovascular remodelling in subjects with essential hypertension (S38) ... 26
3.3.2 Effect of Sacubitril/Valsartan on Exercise-Induced Lipid Metabolism in Patients With Obesity and Hypertension (S39) ... 27
3.3.3 Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Irbesartan in Patients With Chronic Kidney Disease (S40) ... 28
3.4: Studier på friske mennesker... 28
3.4.1. Single therapeutic and supratherapeutic doses of sacubitril/valsartan (LCZ696) do not affect cardiac repolarization (S41) ... 29
3.4.2 The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects (S42) ... 29
3.4.3 Pharmacodynamic interaction between intravenous nitroglycerin and oral sacubitril/valsartan (LCZ696) in healthy subjects (S43) ... 30
4: Diskusjon ... 31
4.1 Tydelig skille mellom LCZs effekt i HFrEF vs HFpEF-pasienter ... 31
4.2 Sikkerhetsutfordringer ... 31
4.3 LCZs rolle i HFrEF-behandling ... 35
4.4 LCZs rolle i HFpEF-behandling ... 36
4.5 Konklusjon ... 37
5. Referanser ... 38
6. Vedlegg/Appendix ... 39
Vedlegg 1 ... 39
Abbreviations
ACEi Angiotensin converting enzyme inhibitor ANP Atrial natriuretic peptide
ARB Angiotensinreseptor-blokker
ARNI Angiotensin-reseptor-neprilysin-inhibitor BNP Brain natriuretic peptide
cGMP Cyclic guanine monophosphate CSF Cerebrospinal fluid
eGFR Estimated glomerular filtration rate EF Ejeksjonsfraksjon
EKG Elektrokardiogram
ESC European Society of Cardiology GDF-15 Growth differentiation factor-15
HFmrEF Heart failure with mid-range ejection fraction HFpEF Heart failure with preserved ejection fraction HFrEF Heart failure with reduced ejection fraction HRQL Health-related quality of life
Hs-TnT Høysensitivt troponin-t.
ICD Implantable cardioverter defibrillator
KCCQ Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire
LCZ LCZ696
mGFR Measured glomerular filtration rate MRA Mineralkortikoidreseptor-antagonist MRI Magnetic resonance imaging
NEPi Neprilysin-inhibitor NNT Number needed to treat NPR Natriuretic peptide receptor
NTproBNP N-terminal prohormone of brain natriuretic peptide NYHA New York Heart Association
PD Pharmakodynamikk
PK Pharmakokinetikk
RAAS Renin-angiotensin-aldosteron-systemet RCT Randomized controlled trial
SUA Serum uric acid
UACR Urine albumin creatinine ratio
1. Introduksjon
Hjertesvikt er en tilstand hvor hjertets pumpeevne er nedsatt og/eller har forøkte fylningstrykk grunnet strukturelle eller funksjonelle abnormaliteter. Dette kan resultere både stuvning på venestiden og at det blir pumpet utilstrekkelig mengde blod ut til vevene. Dette kan
manifestere seg i kliniske symptomer og funn som dyspné, perifere ødemer, tretthet og nedsatt yteevne.
Hjertesvikt er en vanlig tilstand med prevalens på 1-3% i industrialiserte land. Prevalensen stiger med alderen og er 10% hos personer over 70 år (1). Disse pasientene har en høy innleggelsesrate og utgjør dermed en stor utgiftspost for helsevesenet. I en stadig eldre befolkning er det derfor viktig med god hjertesviktbehandling for å redusere
sykehusinnleggelser og mortalitet.
Inndeling av hjertesvikt
Tradisjonelt deles hjertesvikt inn i to grupper basert på venstre ventrikkels estimerte ejeksjonsfraksjon. HFrEF (heart faillure with reduced ejection fraction) har redusert
ejeksjonsfraksjon hvor EF ligger < 40%. Dette kalles også systolisk hjertesvikt. HFpEF (heart failure with preserved ejection fraction) har en normal ejeksjonsfraksjon på > 50% og går også under navnet diastolisk hjertesvikt. Mellom disse to grupperingene har vi
hjertesvikttilstander med ejeksjonsfraksjon mellom 40% - 49% som utgjør en gråsone kalt HFmrEF (heart failure with mid-range ejection fraction) (1). Differensiering mellom disse ulike formene for hjertesvikt er viktig for å kunne si noe om forventet respons på behandling.
Selv om så mye som halvparten av hjertesviktpasienter har HFpEF er det ikke til dags dato funnet effektiv, livsforlengende behandling i denne pasientgruppen.
Årsaker til hjertesvikt
En rekke underliggende årsaker kan gi strukturelle/funksjonelle abnormaliteter i hjertet og dermed forårsake hjertesvikt. De vanligste er iskemisk hjertesykdom, hypertensjon, klaffefeil og kardiomyopatier (2). Felles for disse er at de fører til en rekke cellulære og molekylære kompenseringsmekanismer, både internt i hjertet og systemisk. Denne kompenseringen øker hjertefunksjonen initielt, men vil etterhvert gi en dekompensering og forverring av
hjertefunksjon som vil kunne gi manifest hjertesvikt.
Patofysiologi
En iutløsende årsak som kan være av akutt (hjerteinfarkt) eller av mer kronisk karakter (hypertensjon), setter den patologiske prosessen i gang. Dette resulterer i større
arbeidsbelastning for kardiomyocyttene. Ved infarkt skyldes dette tap av kardiomyocytter som øker belastningen på de gjenværende cellene, mens ved hypertensjon skyldes det økt afterload som øker motstanden hjertet må jobbe mot.
Denne forøkede arbeidsbelastningen setter i gang cellulære og molekylære prosesser som endrer hjertets struktur og cellulære oppbygging, en prosess kalt remodellering. Disse endringene innebærer blant annet hypertrofi av kardiomyocytter, fibrosedannelse og endret sammensetning av ekstracellulær matriks (3). Kardiomyocyttene vil ha økt forekomst av nekrose og apoptose og ventrikkelkaviteten vil i noen tilfeller dilatere. Disse endringene vil kunne ende i hjertesvikt.
Denne remodelleringen startes antakelig av en nevrohumoral aktivering som oppstår når hjertefunksjonen synker. Med nevrohumoral aktivering menes her aktivering av systemiske responser regissert av det sympatiske nervesystem og RAAS (renin-angiotensin-
aldosteronsystemet). Sympatiske nevroner vil respondere med å opprettholde blodtrykket gjennom flere prosesser. Perifer vasokonstriksjon, økt hjertefrekvens, økt hjertekontraktilitet, økt vasopressin og RAAS-aktivering. Dette vil i sin tur gi perifer vasokonstriksjon, natrium- retensjon og derav forhøyet blodtrykk (4). I tillegg vil RAAS-aktivering gi økt hypertrofi og fibrose i hjertet, samt økt inflammasjon og aterosklerose i kar.
Den nevrohumorale aktiveringen er en kompensasjonsmekanisme for å opprettholde blodtrykket og blodforsyning til vevene ved redusert hjertefunksjon. Dette gir en kortsiktig bedring, men fungerer på lang sikt destruktivt og forverrende ved å øke hjertets belastning og remodelering. Nettopp derfor baserer det meste av hjertesviktbehandling seg på å motvirke denne nevrohumorale aktiveringen for å senke hjertets belastning og hindre progresjon og forverring av tilstanden.
Det som til nå er beskrevet er i all hovedsak HFrEFs patofysiologi. I denne pasientgruppen har medikamenter som virker inn på de antatte kompensasjonsmekanismene og
sykdomsdriverne dokumentert effekt. Man kan dermed fastslå patofysiologien med større
sikkerhet. Når det gjelder HFpEF har man ikke lyktes i å finne effektive medikamenter og dermed er også patofysiologien i større grad uavklart.
Natriuretiske peptider
Natriuretiske peptider er peptidhormoner som fasiliterer utskillelsen av natrium i urinen.
Hjertets kardiomyocytter syntetiserer og skiller ut slike natriuretiske peptider som en naturlig kompensasjonsmekanisme mot for høy arbeisdsbelastning. Med for høy arbeidsbelastning menes at hjertet ikke klarer å pumpe blodet unna effektivt nok. I en slik situasjon vil økt blodvolum i hjertets kamre sette kammerveggene på strekk. Kardiomyocytter i atriene responderer på strekk av atrieveggene ved å skille ut ANP (atrial natriuretic peptide), mens ventriklenes kardiomyocytter responderer på strekk ved å skille ut BNP (brain natriuretic peptide). Disse virker på samme reseptor, men ANP har høyere affinitet. Til gjengjeld har BNP lengre halveringstid (5). Et biprodukt fra syntesen av BNP, NTproBNP (n-terminal prohormone of brain natriuretic peptide), har enda lengre halveringstid. Dette gjør at
NTproBNP er en viktig biomarkør for hjertesvikt og i hvilken grad hjertet er overbelastet (6).
Det fysiologiske rasjonalet bak ANP/BNP-frisetting ved høy hjertebelastning er at disse natriuretiske peptidene fasiliterer prosesser som bedrer hjertets arbeidsforhold. Ved å binde til NPR (natriuretic peptide receptor) og dermed øke cGMP-nivåer i vevene settes det i gang en rekke fordelaktige responser. I nyrene fører de natriuretiske peptidene til økt natrium-
utskillelse blant annet gjennom dilatasjon av afferent arteriole, hemming av renin-frisetting og økning av glomerulær filtrasjon og permabilitet. I tillegg øker de natriuretiske peptidene cGMP-nivåer i glattmuskulatur i karveggene, som fører til vasodilatasjon. Disse
forandringene gir nedsatt blodvolum og blodtrykk og er gunstig for å senke både hjertets preload, afterload og for å hemme remodellering. Alle disse ANP/BNP-medierte responsene kan beskrives som en motpol til den maladaptive nevrohumorale aktiveringen som oppstår når hjertefunksjonen synker (5).
Behandling av hjertesvikt
I ESC-guidelines har betablokkere og RAAS-blokkade i form av en ACEi (angiotensin converting enzyme inhibitor) til nå vært utgangspunktet for all hjertesviktbehandling. Dette for å blokkere både den sympatiske og den RAAS-induserte aktiveringen av selvdestruerende kompensasjonsmekanismer. I tillegg har man kunnet gi MRA (mineralkortikoidreseptor-
av tørrhoste som skyldes opphopning av bradykinin. Dette kan unngås med å bytte til et ARB- preparat (angiotensinreseptor-blokker) som virker mer spesifikt på angiotensinreseptor uten å hemme angiotensin converting enzyme og dermed ikke gir samme bradykininopphopning.
Dokumentasjonen er dog mye sterkere for ACE-inhibitorer enn hva gjelder ARB-er.
Det er i de senere år blitt introdusert en ny klasse medikamenter som baserer seg på å øke nivået av sirkulerende natriuretiske peptider hos hjertesviktpasienter. På den måten kan man i teorien forsterke ANP/BNP-responsene som motvirker den omtalte nevrohumorale
aktiveringen.
Neprilysin inhibisjon
Enzymet neprilysin har hovedansvaret for nedbrytningen av natriuretiske peptider, og er et naturlig farmakologisk angrepspunkt. Problemet er at neprilysin også står for nedbrytningen av andre vasoaktive peptider inkludert angiotensin II og bradykinin (5). En NEPi (neprilysin- inhibitor) vil kunne gi den ønskede økte konsentrasjonen av ANP/BNP, men samtidig refleksaktivere RAAS og hemme angiotensin II-nedbrytning, noe som vil motvirke den fordelaktige ANP/BNP-effekten. Av den grunn må en NEPi kombineres med samtidig RAAS-blokade.
Den mest brukte og best dokumenterte gruppen RAAS-blokkere er som nevnt ACE- inhibitorer. Preparatet omipatrilat, som er en kombinasjon av en ACEi og en NEPi er imidlertid forbundet med uakseptabel høy risiko for angioødem på grunn av omfattende hemming av bradykininnedbrytning (7, 8). For å unngå dette har man byttet ut ACE- komponenten med en ARB og fått en ny klasse medikamenter kalt angiotensin-reseptor- neprilysin inhibitorer eller ARNIs. Disse vil gi den ønskende kombinasjonen av neprilysin- hemming og RAAS-inhibisjon, uten å gi samme bradykininopphopning og dermed potensielt redusere faren for angioødem.
LCZ696
LCZ696 (LCZ) er den første ARNI som består av sacubitril (NEPi) og valsaratan (ARB) i et og samme molekyl (9). Av overnevte grunner vil denne dobbelthemmingen, som gir økte natriuretiske peptider og nedsatt nevrohumoral aktivering, i teorien være fordelaktig for hjertesviktpasienter, samtidig som den forhåpentligvis vil gi redusert angioødemfare
Det er over 20 år siden forrige gang det ble gjort store medikamentelle fremskritt i hjertesviktbehandling(10, 11), da i pasienter med HFrEF, mens pasienter med HFpEF fremdeles mangler livsforlengende behandling. I denne litteraturstudien vil evidensen bak LCZs virkninger bli gjennomgått og den mulige kliniske effekten bli vurdert opp mot preparatets sikkerhetsprofil for å belyse dets fremtidige rolle i hjertesviktbehandling.
2. Metode
Et systematisk litteratursøk i PubMed med søkestreng «LCZ696 AND heart failure», med tilleggskriterier «Kliniske studier», «full tekst», «publikasjonsdato siste 10 år», «studier på mennesker» og «engelsk», ble gjennomført 28.11.2019. Aktuelle artikler ble valgt ut på bakgrunn av følgende inklusjonskriterier:
• Alle randomiserte kontrollerte studier (RCTer) hvor endepunktene ikke er primært farmakokinetiske.
• Substudier av disse randomiserte, kontrollerte studiene. Disse substudiene ble inkludert grunnet relevans til klinisk bruk av LCZ696, men gjennomgangen av disse baserer seg utelukkende på artiklenes abstracts.
Det som ble ekskludert var RCTer med farmakokinetiske endepunkter, andre studiedesigns som observasjonsstudier, beskrivelser av studiedesigns til fremtidige eller publiserte artikler, samt oppsummerende notater fra allerede gjennomførte og publiserte studier.
3. Resultater
Litteratursøket resulterte i 70 artikler. 43 ble valgt ut basert på de omtalte inklusjonskriteriene.
Av disse var 11 RCTer og de resterende 32 substudier. Hver enkelt inkluderte studie er blitt tildelt sitt respektive S-nummer (studienummer) som står oppført i vedlegg nr 1. Studiene blir i oppgaveteksten referert til med sitt S-nummer.
3.1 Studier på pasienter med HFrEF
3 RCTer studerte LCZs effekt i pasienter med HFrEF. Det er i denne kategorien resultatene har vært mest overbevisende i LCZs favør.
3.1.1 PARADIGM (S1). Angiotensin-Neprilysin Inhibition versus Enalapril in Heart failure
Denne store fase 3-studien publisert i 2014 er hovedgrunnen til at LCZ brukes som ny behandling mot HFrEF. Etter en «single blind run-in»-periode hvor 10513 pasienter mottok måldose enalapril etterfulgt av en periode med måldose LCZ, ble 8442 pasienter som tolererte medikamentene randomisert til behandling med LCZ696 200 mg x2 (4187 pasienter) versus enalapril 10 mg x2 (4212 pasienter) og fulgt over en periode på over 2 år. Studiens
hovedsakelige inklusjonskriterier var EF under 35%, NYHA klasse 2-4 -symptomer og et elevert nivå av natriuretiske peptider (NTproBNP > 600 pg/mol, eventuelt NTproBNP > 400 pg/mol dersom innlagt med hjertesvikt siste 12 mnd). Eksklusjonskriteriene omhandlet blant annet symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, eGFR < 30 ml/min/1,73m2 og tidligere
angioødem. Pasientpopulasjonen var av global karakter, med deltakere fra 47 forskjellige land og ulike etnisiteter, dog et relativt lavt antall afroamerikanere (428 pasienter). Studiens formål var å sammenligne LCZ696 versus enalapril på følgende forhåndsbestemte endepunkter:
Primærendepunktet var en sammensetning av kardiovaskulær død og innleggelser som følge av hjertesvikt. Sekundære endepunkter var død av alle årsaker, endering i KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire)-clinical summary score fra baseline til 8 måneder, tiden til debut av atrieflimmer og tiden til endestadium nyresvikt eller redusert eGFR fra baseline med 50%.
Det ble lagt inn tre midlertidige effektanalyser. Ved den tredje effektanalysen, etter en oppfølgingstid på i gjennomsnitt 27 måneder, viste resultatene for primærendepunktet
signifikante nivåer (eksakt p-verdi p = 4,0 x 10-7) og studien ble stoppet tidlig. Forfatterne konkluderte med at LCZ696 var bedre enn enalapril for primærendepunktet (kardiovaskulær død og innleggelser som følge av hjertesvikt). Analyser av sekundærendepunktene viste også signifikante resultater i endring i KCCQ-score og død av alle årsaker.
Sikkerhetsestimater angående bivirkninger viste større grad av dropout i enalaprilgruppen.
Allikevel var LCZ-gruppen forbundet med en tendens mot høyere risko for angioødem (19 tilfeller vs 10 tilfeller p = 0,13) og symptomatisk hypotensjon (14% vs 9,2%, p < 0,001). På tross av dette viste studien at LCZs effekt på harde endepunkter var udiskutabel og bevart i alle prespesifiserte subgrupper. Forfatterne konkluderte med at effekten av LCZ vs enalapril var vel så stor som den tidligere undersøkte effekten av enalapril vs placebo.
PARADIGM viste som nevnt lovende resultater i 2014. Dette har naturlig nok generert en stor mengde substudier hvor forfattere har sett nærmere på studiens nyanser, undersøkt undergrupper, bivirkningsprofiler og lignende for å mer presist kartlegge LCZs effekter. 27 slike substudier av PARADIGM kom opp i litteratursøket. Nedenfor følger en gjennomgang av disse substudiene og deres konklusjoner, basert på de respektive artiklenes abstracts.
3.1.2 Substudier av PARADIGM som omhandler bivirkningsprofil og sikkerhetsundersøkelser
En viktig del av innføringen av et nytt legemiddel er å kartlegge bivirkninger og undersøke preparatets sikkerhet. De fire følgende substudiene så nærmere på LCZs bivirkninger og potensielle sikkerhetsutfordringer. I dette avsnittet oppsummeres hovedfunnene i hver av disse substudiene basert på artiklenes abstracts.
• Angioødem: S2 belyste den spesielt interessante, og i ettertid omdiskuterte bivirkningen angioødem blant PARADIGMs pasienter. 10 pasienter i enalaprilgruppen og 19 i LCZ- gruppen gjennomgikk angioødem i løpet av studien, de fleste med milde forløp.
Forfatterne konkluderte med at bekreftede angioødemtilfeller i studien var sjeldne og at det ikke var en markert tilleggsrisiko for angioødem i LCZ-gruppen.
• Demensrelaterte bivirkninger: Substudie S3 undersøkte det andre omdiskuterte sikkerhetsproblemet rundt LCZ, nemlig en uavklart og teoretisk mulighet for amyloid-β-
opphopning i hjernen som dermed kan disponere for demensutvikling. Metoden var å sammenligne demensrelaterte bivirkninger mellom LCZ og enalaprilgruppen, i tillegg til å sammenligne den totale mengden demensrelaterte bivirkninger i PARADIGM med andre, nylige HFrEF-studier. Forfatterne konkluderte med at det ikke finnes evidens for at LCZ øker demensrelaterte bivirkninger sammenlignet med enalapril, men understreker at lengre oppfølgingstid og mer sensitive metoder er indisert for å belyse dette
sikkerhetsproblemet med tilfredsstillende tyngde. Dette ble senere undersøkt i en RCT (S42) som belyses senere i denne oppgaven (i seksjon 3.4.2)
• Nyrefunksjon: S4 belyste PARADIGM-pasientenes endring i nyrefunksjon (eGFR og UACR) gjennom studien. Konklusjonen var at eGFR-nivåene sank saktere i LCZ gruppen og var forbundet med bedre kardiovaskulær prognose også i pasienter med kronisk
nyresvikt. Dette på tross av at økningen i urin-albumin-kreatinin-ratio (UACR) var noe høyere i LCZ gruppen vs enalapril-gruppen.
• Hyperkalemi ved samtidig MRA-behandling: S5 undersøkte om
kombinasjonsbehandling med LCZ og MRA hadde redusert risiko for hyperkalemi sammenlignet med den etablerte kombinasjonsbehandlingen enalapril og MRA i PARADIGM-populasjonen. Forfatterne konkluderte med at alvorlig hyperkalemi var sjeldnere blant pasienter som brukte LCZ og MRA sammenlignet med enalapril og MRA, noe som indikerer at neprilysininhibisjon kan ha en dempende effekt på
hyperkalemirisikoen som oppstår når MRA blir kombinert med andre RAAS-inhibitorer.
Disse fire substudiene, som så nærmere på LCZs potensielle sikkerhetsproblematikk i PARADIGM-studien, fant ingen alarmerende funn. LCZ viste seg å være sikker både hos pasienter med nyresvikt, pasienter som står på kombinasjonsbehandling med MRA og angioødemtilfellene var sjeldne. Den eneste substudien som ikke konkluderte positivt i LCZs favør var den som belyste amyloid-β-opphopning. Konklusjonen var at nye, mer spesifikke studier trengs for å finne tilfredsstillende svar på spørsmålet.
3.1.3 Substudier av PARADIGM som undersøker utvidede endepunkter
I og med at PARADIGM viste såpass signifikante resultater på sine forhåndsdefinerte endepunkter, er det naturlig å undersøke om LCZ også kan ha fordelaktige virkninger påandre områder. I denne seksjonen omtales 5 PARADIGM-substudier som tar for seg LCZs effekt når endepunktene blir utvidet eller endret fra de originale.
• Tilbakevendende hjertesviktinnleggelser: I PARADIGM var en del av
primærendepunktet første innleggelse i sykehus som følge av hjertesvikt. S6 analyserte PARADIGM-dataene for å undersøke LCZs effekt på tilbakevendende innleggelser for hjertesvikt. Forfatterne konkluderte med at 1/3 av PARADIGM pasientene som ble innlagt for hjertesvikt, ble innlagt flere ganger og at LCZ reduserte både
førstegangsinnleggelser og senere innleggelser.
• Koronare hendelser: S7 benyttet data fra PARADIGM og undersøkte LCZs effekt på et utvidet sett av endepunkter. I tillegg til PARADIGMs primærendepunkt (kardiovaskulær død eller hjertesviktinnleggelser) ble effekten på hjerteinfarkt, slag, reccucitert plutselig død, i tillegg til en post-hoc sammensetning av kardiovaskulær død, ikke dødelige hjerteinfarkt, angina-innleggelser og koronar revaskularisering analysert. Forfatterne konkluderte med at LCZ reduserte risikoen for både primærendepunktet og den koronare tilleggsgruppen av endepunkter sammenlignet med enalapril.
• Reinnleggelser: S8 undersøkte om LCZ hadde effekt på reinnleggelser kort tid (inntil 30 dager) etter innleggelse for hjertesvikt sammenlignet med enalapril i PARADIGM- studien. Analysene viste at LCZ reduserte reinleggelsesraten for alle årsaker etter en hjertesviktinnleggelse sammenlignet med enalapril.
• Hjertesviktforverringer behandlet uten innleggelse: S9 undersøkte frekvensen av hjertesviktforverringer som ikke krevde sykehusinnleggelse og hvordan disse episodene påvirket PARADIGMs resultater. Metoden var å legge til hjertesviktforverring behandlet uten innleggelse som et endepunkt og se hva det gjorde med resultatene i studien.
Forfatterne konkluderte med at ved å legge til et slikt tilleggsendepunkt, vil flere
hendelser bli tatt med i beregningene og tiden til man har oppnådd ønsket antall hendelser vil bli kortet ned. Dette kan derfor være fordelaktig å gjøre i slike endepunktbaserte studier hvor man skal oppnå et viss antall hendelser for å få nok statistisk styrke bak sine funn. LCZ var fremdeles bedre enn enalapril når dette tilleggsendepunktet ble inkludert.
• Klinisk hjertesviktforverring: S10 undersøkte risikoen for klinisk forverring hos PARADIGM-pasientene og hvorvidt denne var forskjellig mellom LCZ og enalapril.
Konklusjonen var at LCZ hemmer klinisk progresjon av hjertesvikt i overlevende hjertesviktpasienter mer effektivt enn hva gjelder enalapril.
I samtlige av de ovenfor nevnte substudiene med utvidede endepunkter, opprettholdes LCZs positive effekt sammenlignet med enalapril. LCZ var bedre når det kom til å redusere
reinnleggelser, både for hjertesvikt og andre årsaker. Preparatet reduserte også risikoen for en gruppe koronare tilleggsendepunkter og hemmet klinisk progresjon av hjertesvikt i større grad enn den etablerte behandlingen.
3.1.4 Substudier av PARADIGM som undersøker hvordan resultatene varierer i ulike subgrupper i pasientpopulasjonen
PARADIGM var en stor studie med over 8000 pasienter. Det er derfor interessant å
undersøke om resultatene varierer i ulike undergrupper av pasienter. Denne seksjonen tar for seg 8 substudier hvor PARADIGM-pasientene blir analytisk delt i grupper eller plassert på et spekter ut i fra forskjellige karakteristika, eksempelvis alder, blodtrykk eller
bakgrunnsmedikasjon, og studiens resultater revurdert ut i fra dette.
• Blodtrykk: S11 undersøkte sammenhengen mellom systolisk blodtrykk og prognose i tillegg til LCZs effekt på denne prognosen i PARADIGM-populasjonen. Forfatterne konkluderte med at pasienter med lavt baseline systolisk blodtrykk hadde en dårligere prognose, men tolererte godt og hadde den samme fordelaktige effekten av LCZ som pasientene i andre blodtrykksgrupper.
• Bakgrunnsterapi: S12 undersøkte om LCZs fordelaktige effekter varierte med pasientenes bakgrunnsterapi i PARADIGM-populasjonen. Diuretika, MRA, digitalis, betablokkerdose, tidligere revaskularisering, ICD og kombinasjoner av disse var blant bakgrunnsterapiene som ble undersøkt. Forfatterne konkluderte med at LCZs positive effekt sammenlignet med enalapril var bevart på tvers av all bakgrunnsterapi og uavhengig av betablokkerdose eller tidligere revaskularisering.
• Klinisk stabilitet: S13 undersøkte hvorvidt LCZs fordelaktige effekt varierte med PARADIGM-pasientenes kliniske stabilitet. Bakgrunnen for dette var at det var blitt påstått at man burde vente med å bytte fra ACE/ARB til LCZ-behandling først etter at pasientene hadde dekompensert. Forfatterne konkluderte med at klinisk stabile pasienter hadde like stor fordel av LCZ-behandling sammenlignet med enalapril som mer nylig sykehusinnlagte og ustabile pasienter.
• Ejeksjonsfraksjon: S14 undersøkte i hvilken grad pasientenes ejeksjonsfraksjon hadde noe å si for prognosen eller LCZs effekt i PARADIGM-studien. Forfatterne konkluderte med at synkende ejeksjonsfraksjon var forbundet med dårligere prognose og at LCZ reduserte faren for kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser i alle deler av EF- spekteret.
• Risiko: S15 kategoriserte PARADIGM-pasientene i risikogrupper og undersøkte hvorvidt forskjellig risiko hadde påvirkning på LCZs effekt. Forfatterne konkluderte med at LCZs effekt var bevart gjennom hele risikospekteret.
• Alder: S16 undersøkte LCZs effekt og sikkerhet i ulike aldersgrupper i PARADIGM- populasjonen. Forfatterne konkluderte med at LCZ var bedre enn enalapril og sikkerheten bevart gjennom hele aldersspekteret.
• Lavere medikamentdoser: S17 undersøkte om PARADIGM-pasienter som mottok medikamentdoser lavere enn måldosen hadde samme fordelaktige effekt av LCZ sammenlignet enalapril. Forfatterne konkluderte med at denne pasientgruppen hadde større risiko for kardiovaskulære hendelser, men at den fordelaktige effekten av LCZ var like stor som i gruppen som mottok fulle doser.
• Glykemisk status og pre-diabetes: S18 undersøkte prevalensen og konsekvensene av pre-diabetes i PARADIGM-populasjonen, samt om LCZs effekt varierte med pasientenes glykemiske status. Forfatterne konkluderte med at dysglykemi er en vanlig tilstand hos HFrEF-pasienter og at pre-diabetes er forbundet med dårligere prognose. LCZ var bedre enn enalapril uavhengig av glykemisk status.
Samtlige av de 8 substudiene som undersøkte LCZs effekt i PARADIGM-subpopulasjoner viste positive resultater. LCZs overlegne effekt var bevart i grupper med ulik bakgrunnsterapi, klinisk stabilitet, EF, risiko, alder og glykemisk status. Effekten var også bevart i grupper med lavere tolererte medikamentdoser og ulikt systolisk blodtrykk.
3.1.5 Substudier av PARADIGM som undersøke LCZs påvirkning av biokjemiske markører
Da PARADIGM viste signifikante effekter på harde endepunkter som kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser, er det interessant å undersøke LCZs påvirkning på biokjemiske markører og hvilken sammenheng disse har med pasientenes prognose. Denne seksjonen tar for seg 3 substudier som undersøker LCZs påvirkning på slike markører.
• Growth differentiation factor-15: S19 undersøkte i hvilken grad GDF-15 (Growth differentiation factor-15) var forbundet med dårlig prognose i PARADIGM-populasjonen og om GDF-15 nivåene ble påvirket av LCZ-behandling. Forfatterne konkluderte med at GDF-15 nivåer ikke ble påvirket av LCZ-behandling, men høye GDF-15 nivåer korrelerte sterkt med både kardiovaskulære hendelser og død av andre årsaker, noe som indikerer at GDF-15 er en uavhengig markør som indikerer dårlig prognose i denne pasientgruppen.
• Serum urinsyre: S20 undersøkte sammenhengen mellom SUA (serum urinsyre) og prognose i tillegg til LCZs effekt på SUA i PARADIGM-populasjonen. Forfatterne konkluderte med at SUA var en uavhengig markør for dårlig prognose. LCZ reduserte SUA mer enn hva enalapril gjorde, men LCZs effekt på prognosen var uavhengig av denne senkningen i urinsyrenivået.
• HbA1c: S21 undersøkte LCZs effekt på HbA1c hos PARADIGM-pasienter med diabetes.
Diabetes er en kjent, uavhengig risikofaktor for hjertesviktprognose. Forfatterne
konkluderte med at LCZ førte til en høyere langtidsreduksjon i HbA1c enn enalapril og at LCZ derfor kan gi økt glykemisk kontroll i pasienter med diabetes og HFrEF.
Av disse tre substudiene omhandlet alle biokjemiske markører forbundet med dårligere prognose. LCZ påvirket ikke pasientenes GDF-15 nivåer. Preparatet påvirket derimot SUA, men uten at dette hadde kausal sammenheng med den økte overlevelsen. Av de tre
substudiene viste bare en relevant, fordelaktig effekt av LCZ. Preparatet gir en høyere langtidsreduksjon i HbA1c, noe som er fordelaktig i pasienter med HFrEF og diabetes.
3.1.6 Substudier av PARADIGM som omhandler livskvalitetsestimater
Et av sekundærendepunktene I PARADIGM var endring i KCCQ «clinical summary score»
fra baseline til 8 måneder. Dette er blitt analysert i følgende to substudier for å kaste lys over LCZs livskvalitetseffekter.
• Fysiske og sosiale aktiviteter: S22 undersøkte effektene av LCZ på fysiske og sosiale aktiviteter basert på KCCQ-score på disse områdene i PARADIGM-studien.
Konklusjonen var at LCZ forbedret KCCQ-score signifikant på omtrent alle fysiske og sosiale områder. Dermed kan man slå fast at LCZ har positiv effekt på fysiske og sosiale begrensninger som følger med hjertesvikt i tillegg til effekten på harde endepunkter som kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser.
• Health-Related Quality of Life: S23 så nærmere på LCZs effekter på HRQL (Health- Related Quality of Life) for pasienter i PARADIGM-studien. Basert på endringene i total KCCQ-score, både KCCQ-CS (clinical summary score) og KCCQ-OS (overall summary score) konkluderte forfatterne med at LCZ gir bedre HRQL enn hva gjelder enalapril
Oppsummert konkluderte begge substudiene som omhandlet pasientenes livskvalitetsestimater ikke overaskende med positive resultater i LCZs favør.
3.1.7 Substudier av PARADIGM på andre områder
Følgende fem substudier omhandler analyser eller undersøkelser som ikke lar seg kategorisere i de overnevnte gruppene.
• Number needed to treat: S24 estimerte 5-års NNT (number needed to treat) for hele PARADIGM-kohorten og for klinisk relevante subgrupper. NNT for PARADIGMs primærendepunkt (kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser) ble estimert til 14.
Forfatterne konkluderte med at femårig NNT-verdi for LCZ vs enalapril var
sammenlignbar med NNT for andre veletablerte hjertesviktbehandlinger, noe som støtter opp om at LCZ696 burde implementeres i HFrEF-behandling.
• Faktorer forbundet med drop-out: S25 undersøkte faktorer som gjorde at 2079 pasienter ikke fullførte PARADIGMS «run in»-periode og hva dette hadde å si for studieresultatet. Forfatterne konkluderte med at faktorer som lavt blodtrykk, lav eGFR og mer alvorlig hjertesvikt var forbundet med å ikke fullføre «run in»-perioden, men at dette ikke var av betydning for studieresultatet.
• Dødsårsak: S26 undersøkte om LCZs effekt på mortalitet i PARADIGM-studien varierte med dødsårsak. Forfatterne konkluderte med at LCZ var bedre enn enalapril i å redusere både plutselig kardial død og død som følge av hjertesviktforverring. Disse to kategoriene utgjør til sammen majoriteten av all kardiovaskulær død i studien.
• Influensavaksinasjon: S27 så på prevalensen av influensavaksinasjon i ulike deler av PARDIGM-populasjonen og undersøkte sammenhengen mellom influensasmitte og risiko for kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser. Forfatterne konkluderte med at
prevalensen av vaksinasjon varierte stort mellom undergrupper i studiepopulasjonen, og at vaksinasjon var forbundet med bedre prognose. Hvorvidt sammenhengen mellom
vaksinasjon og nedsatt risiko var kausal kunne ikke fastsettes.
• LCZs teoretiske effekt sammenlignet med placebo: S28 hadde som mål å undersøke LCZs effekt dersom den ble sammenlignet med placebo. PARADIGM-resultatene ble sammenlignet med SOLVD-T, en over 20 år gammel studie som undersøkte effekten av blant annet enalapril vs placebo(10). Som forventet konkluderte forfatterne med en meget overbevisende reduksjon i kardiovaskulær død, hjertesviktinnleggelser og død av andre årsaker i LCZs favør sammenlignet med placebo.
3.1.8 Substudier av PARADIGM oppsummert
PARADIGMs gode resultater og store pasienpopulasjon er som vist over blitt undersøkt, utforsket og reanalysert i stor skala. Av de 27 gjennomgåtte substudiene viste 23 resultater som enten bekrefter LCZs effekt eller viser positive estimater/tilleggseffekter av preparatet.
Tre substudier viser hverken det ene eller det andre, men finner uavhengige markører og predikatorer for hjertesviktprognose. Videre en substudie konkluderer med en potensiell negativ side med LCZ-behandling (mulig amyloid-β-opphopning i hjernen). Alt i alt styrker
disse subanalysene av PARADIGM-studien LCZs posisjon som ny og lovende terapi for pasienter med HFrEF.
3.1.9 PIONEER (S29). Angiotensin-Neprylisin Inhibition in Acute Decompensated Heart failure
Denne studien, publisert i 2019 undersøkte LCZs effekt på senkning av NTproBNP etter akutt dekompensert hjertesvikt. 881 pasienter med en stadfestet akutt dekompensert hjertesvikt- diagnose, EF < 40% og NTproBNP-nivåer > 1600 pg/ml ble randomisert til å motta
LCZ696 200 mg x 2 vs enalapril 10 mg x 2 og fulgt over 8 uker. Dette var en fullamerikansk populasjon med både afro-amerikanere og hvite representert. Eksklusjonskriterier av interesse var tidligere angioødem relatert til ACEi/ARB-bruk, Kalium > 5,2 mmol/L og en eGFR <
30ml/min/1,73m2.
Primære endepunkter var endringer i NTproBNP fra baseline til målinger etter 4 og 8 uker.
Sekundære endepunkter omhandlet endring i Troponin-t, BNP og BNP/NTproBNP- ratio etter 4 og 8 uker. Sikkerhetsendepunktene var symptomatisk hypotensjon, angioødem, hyperkalemi (over 5,5) og forverret nyrefunksjon (eGFR ned 25%).
Etter 8 uker var ratioen for endring i NTproBNP-nivåer mellom LCZ696-gruppen vs.
enalapril-gruppen 0,71 med 95% konfidensintervall 0,63-0,81 og p-verdi p < 0,001. Dermed en signifikant bedre reduksjon i NTproBNP i LCZ-gruppen. Denne forskjellen var synlig allerede etter 1 ukes behandling. Sekundære endepunktanalyser viste derimot en lavere reduksjon i BNP (ikke statistisk signifikante verdier) i samme gruppe og dermed en (signifikant) høyere BNP/NTproBNP-ratio enn i enalaprilgruppen. Det ble også funnet signifikant høyere reduksjon i troponin-t i LCZ-gruppens favør.
Analyse av sikkerhetsendepunktene viste ingen signifikante forskjeller mellom de to gruppene. Angioødem oppsto i en hvit pasient i LCZ-gruppen og 6 afro-amerikanske pasienter i enalapril gruppen. Forfatterne konkluderte med at LCZ har signifikante fordelaktige effekter på senkning av NTproBNP hos pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt og samtidig har samme bivirkningsprofil som etablert behandling.
3.1.10 TITRATION (S30). A double-blind, randomized comparison of two uptitration regimens
Denne studien publisert I 2016 omfattet 498 pasienter med EF < 35% og testet et
«kondensert» opptitreringsregime av LCZ opp mot det «konservative» opptitreringsregimet som til da var blitt brukt. Pasientene ble randomisert og stratifisert i to grupper, hvor den ene gruppen skulle starte behandling med LCZ696 50 mg x2 og trappe opp til 200 mg x2 over 3 uker (kondensert regime). Den andre gruppen skulle starte og ende på samme dose, men trappe opp over 6 uker (konservativt regime). Eksklusjonskriterier av interesse var symptomatisk hypotensjon, tidligere angioødem eller eGFR <30ml/min/1,73m2.
Studiens mål var å undersøke sikkerheten og tolerabilitetsprofilen til det kondenserte opptitreringsregimet versus det konservative. Primærendepunktet var antall og andel av pasienter som etter randomisering opplevde noen av følgende predefinerte bivirkninger:
Hypotensjon, angioødem, renal dysfunksjon og hyperkalemi. Predefinert signifikansnivå var p
< 0,05, men det ble presisert at studien ikke var dimensjonert for å finne statistisk signifikante forskjeller i bivirkningsprofil. I tillegg til dette ble antall og andel av pasienter som opplevde systolisk blodtrykk < 95 eller hadde noen av følgende biokjemiske endringer etter
randomisering undersøkt: Kalium > 5,5, kreatinin > 3,0 mg/dl eller dobling av kreatinin fra serum baseline-nivåer.
Som sekundære endepunkter ble det definert to begreper: Andelen av pasienter som oppnådde
«treatment succsess», dvs oppnådde måldose uten doseringspauser eller nedtitreringer i løpet av 12 uker. I tillegg andelen av pasienter som oppnådde «tolerability success, dvs oppnådde måldose og tolererte LCZ 200 mg x 2 de siste 2 ukene, på tross av doseringspauser og nedtritreringer tidligere i forløpet (her inngår også pasientene som oppnådde treatment success)
Resultatene viste ingen signifikante endringer på de predefinerte bivirkningene, men det ble observert mer hypotensjon og hyperkalemi i det kondenserte-regimet og mer renal
dysfunskjon og angioødem i det konservative regimet. Angioødem var dessuten sjelden med 0 tilfeller i kondensert regime og 2 tilfeller i konservativt regime. Andelen som oppnådde treatment success var noe høyere i det kondenserte regimet, men viste heller ingen statistisk signifikans. Predefinert gruppe med høyest sannsynlighet for bivirkninger var de som sto på
opptitreringsregimer hadde lik tolerabilitetsprofil som andre hjertesvikt-behandlinger. Mer gradvis opptitrering kan være fordelaktig for å nå ønsket måldose av LCZ i pasenter som står på lave doser ACEi/ARB.
3.1.11 Substudier av TITRATION
En TITRATION-substudie kom opp i litteratursøket. Den undersøkte om LCZs
tolerabilitetsprofil endret seg med pasientenes systoliske blodtrykk. S31 undersøkte om pasientenes systoliske blodtrykk ved screening hadde innvirkning på andelen som oppnådde måldosen 200 mg x2 ved studiens slutt. Pasientene ble kategorisert i 4 grupper basert på systolisk blodtrykk og resultatene undersøkt i hver gruppe. Forfatterne konkluderte med at pasienter i det laveste blodtrykkssjiktet (blodtrykk mellom 100-110mmHg) hadde fordel av det konservative opptitreringsregimet. Videre ble det konkludert at, dersom man opptitrerer dosen gradvis, oppnår majoriteten (80%) av pasientene med systolisk blodtrykk over 100 den satte måldosen på 200 mg x2. Dette taler for at klinikere kan gi LCZ også til pasienter med lave systoliske blodtrykk.
3.2 Studier på pasienter med HFpEF
Denne seksjonen tar for seg studier som er blitt gjort på pasienter med HFpEF. Denne pasientgruppen utgjør halvparten av verdens hjertesviktpasienter, men mangler
veldokumentert, livsforlengende behandling. Å finne et medikament som viser seg effektivt og livsforlengende i denne gruppen vil derfor være et stort gjennombrudd for hele
kardiologifaget og gi nytt håp til millioner av pasienter med denne tilstanden. I tillegg vil det åpenbart være av stor økonomisk betydning for legemiddelindustrien. Det er derfor ikke overaskende at et lovende medikament som LCZ696 er blitt testet omfattende i denne pasientgruppen.
3.2.1 PARAMOUNT (S32). The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction: a phase 2 double-blind
randomized controlled trial
Denne fase 2 studien ble publisert I 2012 og undersøkte LCZs effekter på reduksjon av
NTproBNP i pasienter med HFpEF. 301 pasienter med NYHA-klasse 2-3 ble randomisert til å motta LCZ696 200 mg x 2 vs. valsartan 160mg x 2 og fulgt i 36 uker. Inklusjonskriteriene
omhandlet bland annet EF > 45%, et elevert nivå av natriuretiske peptider (NTproBNP > 400 pg/ml) og et systolisk blodtrykk under 140 mmHg. Eksklusjonskriterier av interesse var serum kalium > 5,2 mmol/L og eGFR < 30 ml/min/1,73m2. Primærendepunktet var endring i NTproBNP fra baseline til måling etter 12 uker. I tillegg ble det undersøkt endringer i ekko- cor målinger som venstre ventrikkel-volum, venstre atrievolum og ejeksjonsfraksjon samt endring i NYHA-klasse.
Etter 12 uker var resultatene for NTproBNP-reduksjon signifikant bedre for LCZ-gruppen (p=0,005). Dette vedvarte i alle prespesifiserte subgrupper av pasienter. Etter 36 uker var denne forskjellen ikke lengre signifikant, men da var venstre atriums volum og dimensjoner signifikant mer redusert i LCZ-gruppen og det samme gjaldt bedring av NYHA-klasse.
Forfatterne konkluderte med at LCZ reduserer NTproBNP mest etter 12 uker og er forbundet med revers remodellering (mindre atrievolum og dimensjoner) etter 36 uker samt bedring av NYHA-klasse. Videre ble det presisert at «hvorvidt disse fordelaktige endringene kan
overføres til harde endepunkter som kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser må testes prospektivt». Dette var med å legge grunnlaget for PARAGON, en stor fase 3 studie som undersøkte nettopp LCZs effekt på harde endepunkter i HFpEF pasienter.
3.2.2 PARAMOUNT substudier
4 PARAMOUNT-substudier kom opp i litteratursøket. 1 undersøkte LCZs effekt på pasientenes nyrefunksjon, 2 undersøkte biomarkører forbundet med dårligere hjertesviktprognose og videre 1 undersøkte om studieresultatene var avhengig av
blodtrykkssenkning. Denne seksjonen inneholder en gjennomgang av disse 4 substudiene basert på abstracts.
• Nyrefunksjon: S33 undersøkte LCZs effekt på nyrefunksjonen til PARAMOUNT- pasientene basert på kreatinin, eGFR, cystatin C og UACR (urin albumin-kreatinin-ratio) ved baseline og etter 12 og 36 ukers behandling. Forfatterne konkluderte med at LCZ hadde bedre opprettholdende effekt på eGFR etter 36 uker, men samtidig forbundet med en økning i UACR.
• Høysensitivt troponin-t: S34 undersøkte sammenhengen mellom høysensitivt troponin-t- nivåer (hs-TnT) og sykdomsalvorlighet hos pasientene i PARAMOUNT-populasjonen.
Forfatterne konkluderte med at eleverte hsTnT-nivåer var assosiert med elevert
NTproBNP samt funksjonelle og strukturelle hjerteabnormaliteter. LCZ reduserte hs-TnT mer enn hva gjaldt valsartan.
• Blodtrykkssenkning: S35 undersøkte i hvilken grad LCZs effekter på NtproBNP, venstre atriums dimensjoner, eGFR og NYHA-klasse i PARAMOUNT-studien, var avhengig av blodtrykkssenkning. Forfatterne konkluderte med at bedringen i alle disse parameterne var uavhengig av LCZs blodtrykksenkende effekt.
• Profibrotiske markører: S36 undersøkte om profibrotiske biomarkører i PARAMOUNT-pasientene korrelerte med HFpEF alvorlighetsgrad og om disse
biomarkørene hadde innvirkning på behandlingsresponsen. Forfatterne konkluderte med at markører på kollagen-homeostase korrelerte bra med sykdomsalvorligheten hos pasientene og har en mulig negativ effekt på den strukturelle behandlingsresponsen (reduksjon i venstre atrievolum). Behandlingsresponsen i form av NTproBNP-senkning var uavhengig av disse biomarkørnivåene.
Oppsummert avdekker PARAMOUNT-substudiene funn som videre støtter LCZ som et potensielt HFpEF-medikament. De positive effektene som ble vist i hovedstudien er nå blitt vist uavhengig av blodtrykksenkning, i tillegg til at LCZ senker hsTnT og preserverer eGFR mer enn valsartan. Igjen må det presiseres at PARAGON-forfatterne også konkluderte med:
«hvorvidt disse fordelaktige endringene kan overføres til harde endepunkter som
kardiovaskulær død og hjertesviktinnleggelser må testes prospektivt». Dette ble gjort fra 2014 til 2019 i den store fase 3-studien PARAGON.
3.2.3 PARAGON (S37). Angiotensin-Neprilysin Inhibition in Heart Failure with Preserved Ejection Fraction
Høsten 2019 var det knyttet stor spenning til publiseringen av denne studien som undersøkte LCZ effekt på kardiovaskulær død og innleggelser for hjertesvikt i pasienter med HFpEF. Til da hadde ingen legemidler vist dokumentert effekt på harde endepunkter i denne store
pasientgruppen. Studien var i stor grad designet på samme måte som PARADIGM, som i 2014 viste signifikante effekter av LCZ i pasienter med HFrEF.
4822 pasienter med EF > 45% ble randomisert til behandling med LCZ696 200 mg x2 versus valsartan 160 mg x2 og fulgt over en perode på 5 år. Studiens hovedsaklige inklusjonskriterier var EF over 45%, NYHA klasse 2-4 -symptomer og et elevert nivå av natriuretiske peptider (NTproBNP > 300 pg/mol, eventuelt NTproBNP > 200 pg/mol dersom innlagt med
hjertesvikt siste 12 mnd). Eksklusjonskriteriene omhandlet, i likhet med PARADIGM, symptomatisk hypotensjon, hyperkalemi, eGFR < 30 ml/min/1,73m2 og tidligere angioødem.
Studiens endepunkter var også i stor grad de samme som i PARADIGM-studien fra 2014.
Primærendepunkter var kardiovaskulær død i tillegg til død av alle årsaker og innleggelser for hjertesvikt. Sekundærendepunkter omhandlet blant annet endring i KCCQ-symptomscore og NYHA-klasse fra baseline til 8 mnd.
Etter å ha fulgt pasientene i 5 år konkluderte forfatterne høsten 2019 med at LCZ ikke har signifikant effekt sammenlignet med valsartan på død og hjertesviktinnleggelser (p=0,06).
Dermed står fremdeles hele verdens pasienter med HFpEF uten dokumentert livsforlengende behandling. I analyser av subgrupper ble det avdekket mulig heterogenitet i
behandlingsresponsen som indikerer at LCZ kan ha fordel hos pasienter i de lavere EF- sjiktene og hos kvinner. Angioødem oppstod hos 14 pasienter i LCZ-gruppen vs 4 pasienter i valsartan-gruppen.
3.3 Studier på pasientpopulasjoner med andre sykdommer
Noen av artiklene som kom opp i søket var studier gjort på pasientgrupper uten hjertesvikt, men med andre tilstander som potensielt kan ha nytte av kombinert neprylisin og RAAS- inhibisjon. Her er nyresvikt og hypertensjon spesielt aktuelle. Disse tilstandene er ofte vanlige komorbiditeter til hjertesvikt og har mye å si for en hjertesviktpasients prognose. Denne seksjonen tar for seg de studiene som tester LCZ i andre pasientpopulasjoner enn hjertesviktpasienter.
3.3.1 The effect of sacubitril/valsartan compared to olmesartan on cardiovascular remodelling in subjects with essential hypertension (S38)
Denne studien, publisert høsten 2017 undersøkte LCZ effekt på kardiovaskulær remodellering hos pasienter med hypertensjon ved hjelp av MRI. 114 pasienter med essensiell hypertensjon
grad 1-2 (Systolisk blodtrykk mellom 140 og 180mmHg) og brakialt pulstrykk > 50mmHg ble randomisert til å motta LCZ 400 mg vs. olmesartan 40 mg og fulgt i ett år.
Eksklusjonskriterier av interesse var tidligere angioødem.
Studiens primære endepunkt var forskjell i MRI-estimert aortaelastisitet ved baseline og etter 52 ukers behandling. I tillegg ble en rekke andre, eksploratoriske endepunkter undersøkt.
Blant annet venstre ventrikkelmasse og «venstre ventrikkel masse-indeks» (venstre ventrikkels masse justert for kroppens overflatevolum).
Etter 52 ukers behandling var det ingen signifikant forskjell i endring av aortaelastisitet mellom de to gruppene (p=0,79). Ved analyse av de eksploratoriske endepunktene fant man grensesignifikante endringer i venstre ventrikkelmasse (p=0,049 etter 12 uker og p=0,062 etter 52 uker), og signifikante endringer i venstre ventrikkel masseindeks (p=0,029 etter 52 uker). Denne signifikant bedre masseindeks-reduksjonen forble signifikant selv etter justering for at LCZ er mer potent blodtrykksenkende. Forfatterne konkluderte med at LCZ har bedre antiremoddelerende effekter på venstre ventrikkelmasse enn hva gjelder olmesartan, og at denne effekten tilsynelatende kommer i tillegg til preparatets mer potente blodtrykksenkende effekt.
3.3.2 Effect of Sacubitril/Valsartan on Exercise-Induced Lipid Metabolism in Patients With Obesity and Hypertension (S39)
Denne studien, publisert høsten 2017, undersøkte LCZs effekt på lipidmetabolisme under trening hos pasienter med fedme og hypertensjon. 63 pasienter ble randomisert til å motta LCZ696 400 mg vs amlodipine 10 mg i en periode på 8 uker. Hovedsakelige
inklusjonskriterier var midjemålsbasert abdominal fedme og moderat hypertensjon (systolisk blodtrykk mellom 130 og 180mmHg). Eksklusjonskriterier av interesse var angioødem og diabetes, samt tidligere eller nåværende hjertesvikt.
Forhåndsdefinerte endepunkter omhandlet endring i følgende parametere under trening etter 8 ukers behandling: Lokal fettvevslipolyse (målt med glyserolkonsentrasjonen i mikrodialysat fra abdominalt subkutant fettvev), fullkroppslipolyse, oksidativ metabolisme, blodtrykk og biomarkører.
Etter 8 ukers behandling ble det ikke avdekket noen signifikante forskjeller i noen av de forhåndsdefinerte endepunktene mellom de to gruppene. Studiens forfattere konkluderte derfor med at LCZs kardiovaskulære fordeler ikke kan forklares av økt lipid-metabolisme under fysisk aktivitet.
3.3.3 Effects of Sacubitril/Valsartan Versus Irbesartan in Patients With Chronic Kidney Disease (S40)
Denne studien, publisert høsten 2018, undersøkte LCZs effekt på nyrefunksjon og
hjertemarkører hos pasienter med moderat til alvorlig nyresvikt. 414 pasienter ble randomisert til å motta LCZ696 200 mg x2 vs. irbesartan 300 mg x1 og fulgt i ett år. Hovedsakelige inklusjonskriterier var kronisk nyresykdom med med eGFR < 45 og UACR > 20mg/mmol eller eGFR < 20 uavhengig av UACR. Eksklusjonskriterier av interesse var alvorlig hypertensjon eller tidligere angioødem.
Studiens primærendepunkt var mGFR etter 12mnd, kontrollert for individuell baseline- mGFR. I tillegg ble endringer i eGFR og en rekke biomarkører undersøkt. Deriblant troponin 1 og NTproBNP.
Etter 12 måneders behandling viste resultatene ingen signifikante forskjeller i mGFR mellom de to gruppene (p=0,86). Dette var også tilfelle i alle prespesifiserte subgrupper. Det ble derimot avdekket signifikante forskjeller i senkning av blodtrykk og kardielle biomarkører.
18% lavere NTproBNP og 16% lavere troponin 1 i LCZ-gruppen (p<0,001). Forfatterne konkluderte med at LCZ har samme effekt som irbesartan på nyrefunksjon og albuminuri, men har i tillegg en høyere blodtrykksenkende effekt og senker hjertemarkører mer effektivt.
3.4: Studier på friske mennesker
Enkelte av artiklene som kom opp i søket omhandlet studier utført på friske mennesker. Slike studier utføres ofte for å teste ut medikamentets interaksjons og bivirkningsprofil og finne ut om eventuelle forsiktighetsregler bør tas før preparatet gis til pasienter. Eventuelt kan slike studier gå i dybden på en allerede avdekket bivirkning og prøve å estimere dens
alvorlighetsgrad. Denne seksjonen tar for seg studier som er gjort på populasjoner av friske mennesker.
3.4.1. Single therapeutic and supratherapeutic doses of sacubitril/valsartan (LCZ696) do not affect cardiac repolarization (S41)
Denne crossover-studien, utgitt i april 2016, undersøkte LCZs effekter på hjertets
repolariseringsevne. 84 friske menn mellom 18 og 45 år mottok 4 forskjellige behandlinger:
LCZ696 400 mg vs LCZ 1200 mg vs placebo vs moxifloxacin 400mg. Moxifloxacin ble brukt som en positiv kontroll grunnet sine kjente QT-forlengende effekter. Studiedesignet var av cross-over-typen. Det vil si at alle deltakerne mottok samtlige behandlinger, men i ulik rekkefølge. De ble randomisert til 12 forskjellige behandlingssekvenser. Eksklusjonskriterier av interesse var tidligere angioødem.
Studiens primære endepunkter var gjennomsnittlig endring i placebokontrollert QTc (∆∆QTcF). Dette ble overvåket ved hjelp av kontinuerlig 24-timers EKG i hver
behandlingsperiode. Forfatternes 0-hypotese var at LCZ ville føre til en økning av QTcF på over 10 ms på minst ett tidspunkt i studien. I tillegg til QTcF ble også en rekke andre EKG- parametere samt LCZs PK/PD og sikkerhet undersøkt.
Etter at alle deltakere hadde fullført alle 4 behandlinger etter 19 dager viste analysene at 95%- konfidensintervallet for ∆∆QTcF til en hver tid var under 10ms. Dermed konkluderte
forfatterne med at nullhypotesen forkastes og at hverken terapeutiske eller supraterapeutiske doser av LCZ hadde effekt på hjertets repolarisering. Moxifloksasin forlenget som forventet QTc-tiden og verifiserte dermed analysens sensitivitet. LCZ var sikker og godt tolerert i studien.
3.4.2 The effect of LCZ696 (sacubitril/valsartan) on amyloid-β concentrations in cerebrospinal fluid in healthy subjects (S42)
Denne studien fra 2015 ble gjennomført for å belyse en tidligere omtalt, teoretisk mulig og potensielt alvorlig bivirkning av LCZ. Neprylisinhemming vil hemme nedbrytningen av β- amyloid peptid i hjernen som dermed i teorien kan akselerere amyoid-β avleiringer og alzheimersutvikling. Studien undersøkte derfor LCZs effekt på amyloid-β konsentrasjoner i spinalvæsken hos friske individer.
43 friske deltakere mellom 18 og 55 år ble randomisert til å motta LCZ696 400 mg vs placebo i 2 uker. Eksklusjonskriterier av interesse var tidligere angioødem. Studiens primærendepunkt var endring fra baseline i 36 timer-arealet under effektkurven (AUEC 0,36h) for den
aggregatdannende Aβ 1-40 isoformen i CSF. I tillegg ble endringen i andre Aβ isoformer undersøkt, deriblant den løselige Aβ 1-38.
Ved studiens slutt ble det ikke avdekket signifikante forskjeller i CSF nivåer av Aβ 1-40 isoformen (p=0,820) eller andre aggregerende isoformer. Det ble derimot avdekket en signifikant økning i den løselige Aβ 1-38-isoformen. Forfatterne konkluderte med at 400 mg LCZ ikke fører til en økning av aggregerende Aβ-isoformer i CSF og at den kliniske
relevansen til økningen av løselig Aβ 1-38 er ukjent.
3.4.3 Pharmacodynamic interaction between intravenous nitroglycerin and oral sacubitril/valsartan (LCZ696) in healthy subjects (S43)
LCZ og Nitroglyserin fører begge til en økning av cGMP og senkning av blodtrykket.
Hjertesviktpasienter kan havne i situasjoner der det er behov for koadministrasjon av disse legemidlene. Denne studien fra 2018 undersøkte derfor graden av farmakodynamisk interaksjon på blodtrykkspåvirkning mellom disse preparatene.
Dette var en cross-over-studie hvor 40 friske deltakere alle mottok de samme 4
behandlingene, men ble randomisert til 4 forskjellige behandlingssekvenser. Behandlingene var LCZ 200 mg vs nitroglyserin-infusjon vs LCZ + nitroglycerin-infusjon vs placebo.
Studiens endepunkt var endringen i systolisk og diastolisk blodtrykk for nitroglycerin vs koadministrasjon av nitroglysering og LCZ.
Etter at samtlige hadde gjennomført de fire behandlingene på 5 dager med utvaskingsperioder i mellom, viste resultatene ingen signifikans i forskjellen på blodtrykksenkning mellom LCZ + nitroglyserin og nitroglyserin alene. Forfatterne konkluderte med at LCZ ikke interagerer med samtidig administrert intravenøs nitroglyserin når det kommer til senkning av blodtrykk.
Det betyr at man ikke trenger å justere dose, opptitrere eller monitorere behandling med nitroglyserin hos pasienter som står på LCZ.
4: Diskusjon
I denne litteraturoppgaven ble det gjennomført et systematisk litteratursøk i den hensikt å kartlegge evidensen bak LCZ696s effekter og sikkerhet for å kunne drøfte preparatets
fremtidige rolle i hjertesviktbehandling. 43 artikler ble inkludert og majoriteten viser lovende resultater. I hvilken grad og i hvilke pasientgrupper LCZ bør implementeres i
hjertesviktbehandling vil bli diskutert i følgende seksjon.
4.1 Tydelig skille mellom LCZs effekt i HFrEF vs HFpEF- pasienter
Etter å ha gjennomgått og delt studiene inn etter hvilke pasientpopulasjoner de er utført på, er det tydelig hvor LCZ har størst fremtidig behandlingspotensiale. PARADIGM med sin store pasienpopulasjon og høye signifikansnivå viste effekt på harde endepunkter som død og hjertesviktinnleggelser. Denne studien alene gir evidens for LCZs effekt og
behandlingspotensiale i HFrEF-pasienter. I tillegg viste PIONEER at LCZ signifikant senker NTproBNP mer effektivt i pasienter med akutt dekompensert hjertesvikt (HFrEF) og dermed også kan ha en plass i akuttbehandling hos denne pasientgruppen.
Når det kommer til HFpEF-pasienter kan man, basert på litteraturgjennomgangen, dessverre ikke vise til det samme behandlingspotensialet. Selv om optimismen var stor etter resultatene fra PARAMOUNT i 2012, som viste reduserende effekt på NTproBNP, atriedimensjoner og NYHA-klasse, var resultatene fra PARAGON i 2019 langt fra så lovende som dens HFrEF- forgjenger PARADIGM. PARAGONs forfattere måtte etter 5 års oppfølgingstid på 4822 pasienter konkludere med at LCZ ikke har signifikant effekt sammenlignet med Valsartan på død og hjertesviktinnleggelser. Dermed står fremdeles pasienter med HFpEF uten
dokumentert livsforlengende behandling.
4.2 Sikkerhetsutfordringer
Oppsummert virker LCZ som et meget lovende medikament i pasienter med HFrEF, mye basert på den store PARADIGM-studien. Allikevel er det mulig å peke på uavklarte
sikkerhetsutfordringer som potensielt kan motvirke LCZs implementering i klinisk praksis.
Angioødem
En sikkerhetsbekymring angående LCZ og PARADIGM er den uavklarte, mulig økte risikoen for angioødem. 19 tilfeller (0,4%) oppsto i LCZ-gruppen vs 10 tilfeller (0,2%) i enalapril- gruppen (p=0,13). Dette kan virke som en neglisjerbar forskjell. En substudie gjennomgått i denne litteraturoppgaven (S2) konkluderte med at angioødemtilfeller i studien var sjeldne og at det ikke var en markert tilleggsrisiko for angioødem i LCZ-gruppen. På tross av dette gir PARADIGMs studiedesign noe økt grunn til bekymring. Studien hadde en «single blind run- in periode» på 5-9 uker hvor bare pasientene som tolererte enalapril 10 mg x2 og LCZ 200 mg x2 ble rekruttert til å gjennomgå randomisering og delta i studien. På denne måten var pasientene med høyest risiko for angioødem til en viss grad selektert bort før randomisering.
Det er vanskelig å si om denne ekskluderingen av de mest sårbare pasientene førte til en underestimert forskjell i antall angioødemtilfeller mellom de to gruppene, eller om den bare førte til et nedsatt totalantall tilfeller i studien.
Et annet relevant aspekt rundt angioødemspørsmålet er PARADIGMs relativt lave antall afroamerikanske pasienter. Bare 428 av de totalt 8842 pasientene var afroamerikanere. Da denne pasientgruppen har høyere risiko for å utvikle angioødem er dette nok en faktor som kan ha vært med å redusere antallet angioødemtilfeller i studien. I likhet med ekskluderingen av de mest sårbare pasientene blir det spekulativt hvorvidt dette hadde innvirkning på
forskjellen mellom de to gruppene, eller om det bare påvirket totalantallet angioødemtilfeller, men muligheten for at LCZs angioødemrisiko er underestimert i PARADIGM er absolutt til stede.
For å videre belyse LCZs potensielle angioødemproblem er det naturlig å dra inn flere studier og deres sikkerhetsevalueringer. Da angioødem er en meget sjelden, men alvorlig bivirkning vil bare studiene med store pasientpopulasjoner kunne bidra med funn som belyser problemet.
I PARAGON, som undersøkte over 4000 pasienter med HFpEF, viste sikkerhetsanalysene at angioødem oppsto i 14 pasienter i LCZ-gruppen vs 4 i valsartan-gruppen. Altså en noe større forskjell enn i PARADIGM, men ikke nødvendigvis alarmerende i seg selv. Også her hadde studien en «single blind run-in»-periode for å sikre at pasientene tolererte medikamentene.
Pasientene mottok først Valsartan og deretter LCZ, men bare halvparten av måldosen (og ikke hele måldosen som i PARADIGM). Dermed ble også her de aller mest sårbare pasientene selektert ut før randomisering, men ikke i like stor grad som i PARADIGM.
De resterende studiene av tilfredsstillende størrelse, TITRATION, PARAMOUNT og
PIONEER, finner noe varierende resultater i antall og forskjeller i angioødemtilfeller. På tross av at dette er den tydelige trenden at LCZ gir en noe forhøyet risko for angioødem
sammenlignet med etablert behandling. Det store spørsmålet er om denne forhøyede riskoen er høy nok til at det skal sette en stopper for LCZs implementering i HFrEF-behandling. Ved undersøkelse av en såpass sjelden bivirkning må man ha usannsynlig store
pasientpopulasjoner for å avdekke signifikante forskjeller. Ikke en gang PARADIGM med sine 8842 pasienter var i nærheten av å nå statistisk signifikante funn på dette området. Selv om dette er en alvorlig bivirkning er den som diskutert sjeldne i de gjennomførte studiene og går i de fleste tilfeller bra. Når LCZ ellers viser effekt i å redusere død i pasientgruppen virker det lite holdbart å bruke angioødem som motargument mot preparatet. Angioødemfaren i afro-amerikanske pasienter burde undersøkes noe nærmere og pasienter med risiko for angioødem bør ekskluderes fra behandlingen, men bortsett fra dette holder ikke
angioødemfaren som argument mot å implementere LCZ i behandlingen av HFrEF-pasienter.
Amyloid- β -opphopning.
En annen sikkerhetsbekymring rundt LCZ er den uavklarte muligheten for amyloid-beta- opphopning i hjernen. Da neprylisin er en av mange enzymer som også fjerner beta-amyloid fra hjernen er dette en teoretisk mulighet med potensielt store konsekvenser (12). To studier med fokus på dette er gjennomgått i denne litteraturoppgaven. Den første (S3), en substudie av PARADIGM konkluderte med at det ikke fantes evidens i studien for at LCZ øker demensrelaterte bivirkninger, men understreket at lengre oppfølgingstid og mer sensitive metoder trengs for å belyse dette sikkerhetsproblemet med tilfredsstillende tyngde.
Den potensielle bivirkningen ble videre belyst i 2015 i S42. Som tidligere omtalt undersøkte denne RCTen LCZs effekt på amyloid-β konsentrasjoner i spinalvæsken hos 43 friske individer. Det ble da konkludert med at LCZ ikke øker CSF nivåer av aggregerende amyloid- β-isoformer. Derimot ble det funnet en økning av løselig amyloid-β med ukjent klinisk relevans.
S42 demper Amyloid-β-bekymringen noe, men fjerner den ikke helt. I likhet med
angioødemrisikoen er dette et sikkerhetsspørsmål som i en ideell verden skulle vært 100%
avklart før medikamentet tas i bruk, men basert på gjennomgått litteratur, hvor man ikke
tillegg til det faktum at hjertesviktpasienter har begrenset levetid (og dermed begrenset tid til demensutvikling) kan ikke denne teoretiske muligheten for demensdisposisjon sette en stopper for at HFrEF pasienter mottar LCZs dokumentert livsforlengende effekter. Mulig amyloid-β-opphopning kan dermed også avskrives som valid motargument mot å
implementere LCZ i HFrEF-behandling.
Hypotensjon.
Det tredje sikkerhetsspørmsålet som ikke taler i LCZs favør er risikoen for symptomatisk hypotensjon. I PARADIGM ble det påvist en signifikant forskjell på 14% i LCZ-gruppen og 9,2% i enalaprilgruppen (p<0,001). Blant pasientene over 75 år var tallene 18% vs 12%.
Dette utgjør et stort antall pasienter og er derfor en bivirkning å ta på alvor. PARAGON viste noenlunde samme resultat når det kom til hypotensjon som helhet (systolisk blodtrykk < 100 mmHG) med total andel 15,8% i LCZ-gruppen og 10,8% i Valsartan-gruppen. (p<0,001).
LCZ har derfor en signifikant større fare for hypotensjon, noe som ikke er overaskende tatt i betraktning dets mer potente blodtrykksenkende effekt.
En slik bivirkning er potensielt plagsom og vil dermed være et argument mot LCZ-
behandling. Dersom man ser på andelen av pasienter som avbrøt PARADIGM-medikasjonen pga bivirkninger er den lavere hos pasientene som fikk LCZ (10,7% vs. 12,3%, p=0,03).
LCZs viste også positive effekter på KCCQ-score og health related quality of life. Dersom hypotensjon hadde vært et veldig omfattende og stort problem for pasientpopulasjonen, burde det åpenbart seg på disse livskvalitetsestimatene. Når dette tas i betraktning er også
hypotensjon en bivirkning man kan avskrive som et valid motargument mot LCZ-behandling av HFrEF pasienter.
Når de analyserte HFrEF-studiene med PARADIGM i spissen viser effekter av LCZ på død og hjertesviktinnleggelser, skal det ganske store og uavklarte sikkerhetsutfordringer til for å kunne forkaste preparatet som god behandling i denne pasientgruppen. De aktuelle
sikkerhetsutfordringene, angioødem, amyloid-β-opphopning og hypotensjon later ikke til å overskygge den påviste effekten av preparatet. En bør ta sine forhåndsregler i spesielt utsatte pasienter, men evidensen er god nok til å starte implementering av LCZ som HFrEF-
behandling.
4.3 LCZs rolle i HFrEF-behandling
Når PARADIGM-resultatene var såpass lovende er det naturlig at ESC har tatt preparatet inn i sine guidelines for hjertesviktbehandling. I og med at denne studien omtrent alene er
evidensgrunnlaget er det forståelig at ESC-guideleines har begrenset bruken av LCZ til pasientene som passer PARADIGMS pasientprofil. Dersom man ser nærmere på denne pasientprofilen og PARADIGMS inklusjonskriterier har ESC gode grunner til å være restriktive når det kommer til i hvilke pasienter LCZ kan anbefales. Dette skyldes
PARADIGMs «single blind run-in»-periode. Ved å bare rekruttere symptomatiske pasienter som tolererte måldoser av ACEi har PARADIGM bare skaffet evidens for nettopp denne pasientgruppen som tolererer måldose ACEi og fremdeles har symptomer. For å inngå i PARADIGMs inklusjonskriterier og dermed kunne være aktuell for LCZ-behandling må man derfor ha forsøkt og tolerert ACE-hemmer/ARB, samtidig som man fremdeles er
symptomatisk påvirket.
I denne sammenheng gjør et nytt nøkkelspørsmål seg gjeldende, nemlig hvor stor andel av HFrEF-pasienter som i realiteten oppfyller PARADIGM-kriteriene og dermed er tilgjengelig for behandling med LCZ. En studie som ikke tilfredsstilte denne oppgavens
inklusjonskriterier har kastet lys over dette ved å retrospektivt undersøke hvor stor andel av pasientene ved en hjertesviktklinikk i England som mellom 2001 og 2014 oppfylte disse PARADIGM-kriteriene(13). Av 1396 aktuelle pasienter i denne studien var bare 21%
tilgjengelig for LCZ-behandling basert på PARADIGMs inklusjonskriterier. Dette lave antallet skyldes i stor grad nettopp PARADIGMs «single blind run in»-periode hvor bare pasienter som tolererte måldosen av ACEi (10 mg x2) ble inkludert i studien. Det var bare 379 av pasientene fra hjertesviktklinikken i England som sto på måldose av ACEi/ARB ved baseline og av disse bare 172 som oppfylte de resterende PARADIGM kriteriene. I løpet av oppfølgingstiden oppfylte totalt 294 (21%) pasienter kriteriene og var dermed i teorien aktuell for LCZ-behandling.
Størsteparten av pasientene i denne studien sto altså ikke på måldoser av ACEi/ARB og var dermed ikke aktuelle for teoretisk LCZ-behandling. Hvorvidt den manglende oppnåelsen av måldosen skyldes bivirkninger eller bare manglende vilje og initiativ til opptitrering fra behandler og pasient er derimot usikkert. Derfor undersøkte den samme studien også hvor
