The Evolution of the UN Peacebuilding Architecture

Après une première rencontre avec l'antigène, les cellules T naïves prolifèrent et acquièrent des fonctions effectrices. Dès que l'infection est contrôlée, la majorité des lymphocytes ayant participé à la réponse immune primaire, meurent, tandis qu'une petite population cellulaire est maintenue pour former le compartiment des cellules T mémoires. La mémoire immunologique résulte de l'expansion clonale et de la différenciation de lymphocytes spécifiques d'antigène qui s'accumulent et persistent toute la vie. Les cellules mémoires confèrent une protection immédiate dans les tissus périphériques et sont responsables de la réponse secondaire rapide et intense aux antigènes, dans les organes lymphoïdes secondaires. Cette fonction de mémoire est portée par deux types cellulaires distincts (180). La mémoire protectrice est exercée par des cellules T effectrices mémoires (TEM) qui migrent dans les tissus périphériques enflammés et exercent une fonction effectrice immédiate. Tandis que la mémoire réactive est portée par les cellules T centrales mémoires (TCM) qui migrent vers les organes lymphoïdes secondaires, et ont peu ou pas de fonction effectrice.

a. Phénotype et propriétés fonctionnelles des TCM et des TEM

Chez l’Homme, les cellules mémoires sont caractérisées par l'expression de CD45R0 et une absence d'expression de CD45RA. Ces cellules ont un faible seuil d'activation, permettant de répondre rapidement et intensément lors d’une réponse secondaire. Les cellules TCM et TEM sont définies selon la présence ou l'absence de fonctions effectrices immédiates, et selon l'expression de récepteurs dits de « homing » qui permettent aux cellules de migrer dans

Figure 9. Sous-populations de lymphocytes T mémoires.

Chez l’Homme, plusieurs sous-populations de lymphocytes T CD4 et CD8 ont été caractérisées sur la base de leur expression de CD45, CD62L et CCR7. Les cellules mémoires T CD4 et CD8 contiennent trois sous-populations : les cellules central mémoires (TCM), les cellules effectrices mémoires (TEM) et les cellules TEM qui exprime CD45RA (TEMRA).

Adaptée de Seder, RA et al. (181).

Lymphocytes T CD4 Lymphocytes T CD8 Naïf T_CM TEM TEMRA Naïf T_CM TEM TEMRA CD45RA+ CD45RO- CD62Lhi CCR7+ CD45RA+ CD45RO- CD62Lhi CCR7+ CD45RA- CD45RO+ CD62Lhi CCR7+ CD45RA- CD45RO+ CD62Lhi CCR7+ CD45RA- CD45RO+ CD62Lhi/lo CCR7- CD45RA+ CD45RO+ CD62Lhi/lo CCR7- CD45RA- CD45RO+ CD62Llo CCR7- CD45RA+ CD45RO+ CD62Llo CCR7-

les organes lymphoïdes secondaires ou vers les tissus non lymphoïdes (Figure 9) (180).

• Les TCM sont des cellules mémoires qui expriment constitutivement CCR7 et CD62L, deux récepteurs qui sont également caractéristiques des cellules T naïves, et qui sont nécessaires à la migration vers les zones T des organes lymphoïdes secondaires (182), (Figure 9). Comparées aux cellules naïves, les TCM ont une plus haute sensibilité aux stimulations antigéniques, sont moins dépendants des molécules de costimulation, et expriment CD40L de façon plus importante. Ceci permet une stimulation plus efficace des cellules dendritiques et des lymphocytes B. Après l'engagement du TCR, les TCM produisent principalement de l'IL-2, mais après prolifération, ils se différencient efficacement en cellules effectrices et produisent de grandes quantités d'IFN-γ ou d'IL-4. Les T_CM sont hétérogènes dans leur capacité à se différencier. Il a été montré que des T_CM pouvaient se différencier en cellules Th1 ou Th2 après stimulation en présence d'IL-12 ou d'IL-4. Par contre, dans des conditions neutres, certaines cellules peuvent se multiplier sans acquérir de fonction effectrice, alors que d'autres cellules, représentant des pré-Th1 et pré-Th2, peuvent se

différencier spontanément en cellules productrices d'IFN-γ ou d'IL-4.

• Les TEM sont des cellules qui ont perdu l'expression constitutive de CCR7 et sont hétérogènes pour l'expression de CD62L (Figure 9). Ils présentent un ensemble caractéristique de récepteurs aux chimiokines et des molécules d'adhésion qui sont nécessaires pour leur migration dans les tissus enflammés. Les TEM sont caractérisés par une fonction effectrice rapide. Les CD8 TEM contiennent de grandes quantités de perforine, et les CD4 comme les CD8, produisent de l'IFN-γ, de l'IL-4 et de l'IL-5 dans les heures qui suivent la stimulation

antigénique. Les TEM, qui sont exclus des organes lymphoïdes secondaires, peuvent être stimulés par des antigènes présentés par des CPA non professionnelles. Quelques CD8 TEM, chez l'homme, expriment CD45RA et sont désignés sous le nom de TEMRA. La fonction de ces cellules TEMRA est encore mal définie. Les TEMRA apparaissent tardivement lors de la réponse immune. La population des TEM contient les lymphocytes T CD4 Th1, Th2, Th17 et les CTL (183). Ces polarisations ne sont pas figées. Dans des conditions neutres, les TEM conservent leur phénotype Th1 ou Th2. Par contre sous des conditions polarisantes, la plupart des TEM Th1 ou Th2 acquièrent la capacité de produire à la fois les cytokines de type 1 et de type 2.

La proportion des TEM et TCM dans le sang est différente selon les lymphocytes T CD4 et T CD8 : les TCM sont prédominants dans les lymphocytes T CD4 et les TEM dans les lymphocytes T CD8. De plus, la distribution des TCM et TEM dans les tissus est caractéristique : les nœuds lymphatiques sont enrichis en TCM alors que les poumons, le foie et les intestins

Figure 10. Hétérogénéité phénotypique des lymphocytes T mémoires humains.

Le compartiment des cellules T CD4 et CD8 mémoires et hétérogènes et peu être défini selon différents marqueurs. La proportion de chaque marqueur sur les cellules mémoires est donnée à titre indicatif et correspond à un donneur sain adulte. Mais il existe une très grande variabilité interindividuelle.

D’après Sallusto, F et al. (180).

contiennent une plus forte proportion de TEM (180). Cependant la proportion relative de ces populations peut varier selon le type d’infection. La présence de sous-populations de cellules mémoires avec des propriétés migratoires distinctes a aussi été décrite chez la souris.

Les TCM et les TEM sont hétérogènes et contiennent des sous-populations de lymphocytes T mémoires pouvant être identifiées selon l'expression combinée de différentes molécules de surface (Figure 10) (180). Les molécules CD27 et CD28, exprimés sur les cellules naïves sont aussi exprimées sur certaines cellules mémoires. Le compartiment des TEM peut être aussi sous divisé selon l'expression de récepteurs de chimiokines caractéristiques des cellules Th1 et Th2. Ainsi dans le compartiment TEM, CCR5 et CXCR6 identifient les cellules Th1 et CTL alors que CCR3 et CRTh2 identifient les Th2. CXCR3 et CCR4 sont exprimés respectivement par les lymphocytes Th1 et Th2, mais peuvent aussi être exprimés par des sous-populations TCM distinctes. Même si certaines sous-populations de TCM et TEM, fonctionnellement différentes, peuvent être mises en évidence à l’aide de différents marqueurs, il faut noter que l’expression de certains de ces marqueurs est rapide et transitoire après activation cellulaire.

b. La génération et le maintien des TCM et des TEM

Différents modèles ont été proposés pour expliquer le développement des sous- populations de cellules T mémoires. Le groupe de Lanzavecchia a suggéré que la différenciation des cellules T mémoire repose sur le modèle de l'intensité du signal de la stimulation antigénique (Figure 11) (180). Au début de la réponse immune, un grand nombre de DC matures présente une forte densité d'antigène et sécrète une grande quantité de cytokines polarisantes. Ces conditions induiraient une prolifération massive de cellules naïves spécifiques de l'antigène qui se différencient en cellules effectrices, dont certaines persisteront comme TEM. À des moments plus tardifs de la réponse immune, les conditions de stimulations changent avec le recrutement d'un petit nombre de DC qui présente une faible densité d'antigènes et qui a épuisé sa capacité à produire des cytokines. Ces conditions conduiraient à l'expansion de cellules non effectrices qui vont donner naissance aux TCM. Suivant ce modèle, les précurseurs des TEM seraient générés à des temps précoces alors que ceux des TCM seraient générés à des temps tardifs de la réponse immunitaire (184). Ce modèle est en accord avec l’observation que les cellules mémoires ne sont pas présentes au pic de la réponse

Figure 11. Modèle de la génération des lymphocytes T mémoires selon l’intensité du signal de la stimulation antigénique.

Selon ce modèle, l’intensité du signal délivré par le TCR détermine le devenir de la cellule naïve. La durée et l’intensité de la stimulation antigénique sont indiquées par la longueur et l’épaisseur de la flèche pleine. Au début de la réponse immune les conditions de forte stimulation induisent une prolifération massive de cellules naïves spécifiques de l’antigène qui se différencient en cellules effectrices, dont certaines persisteront comme TEM. À des moments plus tardifs de la réponse immune, les conditions de stimulation plus faibles conduisent à l’expansion de cellules non effectrices qui vont donner naissance au TCM. Les TCM peuvent se différencier en TEM après stimulation antigénique ou en réponse aux cytokines homéostatiques.

immunitaire mais apparaissent progressivement pendant la phase de contraction (185). Dans un modèle murin d’infection par le LCMV (Lymphocytic Choriomeningitis Virus), il a été montré que les TEM étaient présents de façon transitoire et qu’après transfert, ils étaient tous convertis en TCM en réexprimant CCR7 et CD62L (186). Ces résultats suggèrent un modèle de différenciation linéaire en T mémoire : T naïf -> T effecteur-> TEM -> TCM -> TEMRA (181). Ces résultats sont en apparente contradiction avec la persistance et la stabilité des TCM et TEM chez l’Homme (187) et avec le fait que les TEM ne peuvent pas réexprimés CCR7 in vitro (188). Ceci suggère une différence entre les espèces ou encore une différence due au type d’infection (aiguë ou chronique). Ces données sont en accord avec les résultats de Willinger et al. qui proposent le modèle suivant : TCM -> TEM -> TEMRA. (189)

La prolifération des cellules T mémoires peut être dirigée non seulement par la stimulation antigénique, mais aussi par les cytokines. Ainsi, sous des conditions d'état stable, les cellules T mémoires se renouvellent lentement en absence d'antigène (180). In vivo, des études ont montré que l'IL-7 et l'IL-15, qui sont constitutivement produites par une variété de cellule, jouent un rôle essentiel dans le maintien des CD4 et CD8 mémoires (190).