What is the Problem Represented to Be?

1. Transplantation d’organe solide

A l’heure actuelle, la transplantation d’organes allogéniques chez l’Homme permet de traiter de nombreuses pathologies liées à des déficiences de fonctions vitales. Mais la principale complication de la greffe d'organe est le phénomène de rejet. Ce rejet va dépendre essentiellement de la réaction immunologique du receveur contre l'organe greffé. Plusieurs formes de rejets existent. Elles se caractérisent par le moment de leur survenue, par les mécanismes immunologiques mis en jeu et par les types de lésions constituées au niveau du greffon. L’expression clinique du rejet d’allogreffe est étroitement liée à la nature de l’organe greffé, à l’intensité du rejet (suraigu, aigu ou chronique) et aux traitements immunosuppresseurs utilisés pour limiter les phénomènes de rejet.

1.1. Rejet Hyper-aigu (ou rejet aigu médié par les anticorps)

Le rejet hyper-aigu se caractérise par une thrombose immédiate des vaisseaux irrigant le greffon survenant dans les minutes ou les heures qui suivent la reperfusion de l’organe. Il est la conséquence de la présence, dans le sérum du receveur, d’alloanticorps préformés dirigés contre le système ABO ou les molécules HLA (Human Leucocytes Antigen) du donneur apparus suite à une grossesse, à une greffe antérieure ou à des transfusions répétées. La fixation de ces anticorps à leur cible entraîne l’activation de la cascade du complément conduisant à une thrombose vasculaire, à une ischémie et à une nécrose des tissus. Etant donné qu’il n’existe aucun traitement efficace, le rejet hyper-aigu conduit invariablement au rejet du greffon. Aujourd’hui, il est exceptionnellement observé car les transplantations sont toujours faites entre sujet ABO compatibles et les anticorps anti-HLA sont recherchés chez tout receveur avant transplantation. Leur présence est une contre indication à la transplantation. Cependant, ce type de rejet constitue encore une barrière majeure à la xénotransplantation (383).

immunosuppresseurs, cette forme de rejet a lieu 5 jours à 3 mois après la transplantation. Dans le cas de greffe rénale, sous traitement immunosuppresseurs, l’incidence du rejet aigu est approximativement de 5 à 10% la première année. L’analyse histologique montre généralement des infiltrats cellulaires interstitiels diffus composés à la fois de lymphocytes T CD4 et CD8 avec un phénotype activé, de macrophages et de granulocytes (384, 385). Les tissus nobles sont progressivement détruits et remplacés par des tissus de remplissage.

1.3. Rejet chronique

Malgré l’utilisation de traitements immunosuppresseurs qui ont permis de prolonger significativement la survie des greffons à un an, la survie à long terme du greffon reste faible :

chaque année, 3 à 5% des patients perdent leur greffon. Le rejet chronique constitue un obstacle majeur à la survie à long terme d’organes vascularisés (386). Le rejet chronique, d’étiologie multiple mais avant tout immunologique, est responsable d’une altération progressive et irréversible de la fonction du greffon. Il est caractérisé par une fibrose interstitielle chronique et une occlusion des vaisseaux. Il ne conduit pas directement à la destruction de l’organe mais à l’obstruction progressive de la lumière des vaisseaux sanguins, aboutissant ainsi graduellement à la fibrose totale du greffon. L’occlusion de la lumière des vaisseaux est précédée par une infiltration massive et périvasculaire de macrophages et par la présence d’un nombre important de lymphocytes T CD4 et CD8 dans l’intima. Une production importante de MCP-1, d’IL-1 d’IFN-γ et de TNF-α a aussi été rapportée (387).

Dans les phases plus tardives, l’infiltration de cellules mononuclées est toujours dominée par les macrophages et la quantité de cellules T diminue fortement. Des cytokines de type Th2 commencent à s’accumuler dans les tissus transplantés. L’intima s’épaissit suite à une prolifération intense des cellules musculaires lisses et endothéliales. Les cellules endothéliales et les macrophages sécrètent des quantités importantes de facteurs fibrosant tels que le TGF-ß, l’IL-6 et l’IL-1 (388). Dans les cas les plus extrêmes, la lumière vasculaire va complètement se boucher ce qui conduit à l’ischémie de l’organe, la fibrose de son parenchyme et sa mort.

2. Les mécanismes du rejet de greffe

La phase initiale du rejet d’allogreffe est provoquée par la capacité des lymphocytes T du receveur à reconnaître une grande variété de protéines polymorphes du donneur appelées dans ce contexte alloantigènes. En 1931, Karl Landsteiner apporta une contribution importante à la biologie de la transplantation avec la découverte des groupes érythrocytaires ABO (389). Très vite cependant, il s’avéra que la seule compatibilité ABO n’était pas suffisante pour éviter le rejet de greffe. En effet, d’autres alloantigènes étaient mis en cause. En fonction de l’intensité de la réaction de rejet induite, ces antigènes furent qualifiés d’antigènes d’histocompatibilité « mineurs » ou « majeurs » (390).

a. Les molécules du CMH

Les alloantigènes les plus importants sont de loin, ceux codés par les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH). Les molécules du CMH sont les principales cibles de la réponse immunitaire allogénique et par conséquent sont responsables du rejet de greffe. Le CMH est un complexe multigénique situé sur le chromosome 6 chez l’Homme et 17 chez la souris. Parmi tous les gènes présents dans cette région, deux groupes de gènes jouent un rôle central dans l’alloreconnaisssance : les antigènes du CMH de classe I (CMH-I)

connus comme HLA-A(Human Leucocytes Antigen), B et C chez l’Homme et H-2K, D et L chez la souris, et les antigènes du CMH de classe II HLA-DP, DQ et DR chez l’Homme et I- A et I-E chez la souris. Les gènes codés par le CMH font partie des gènes les plus polymorphes connus, avec une centaine d’allèles différents sur les 5 loci majeurs du CMH humain.

Les molécules du CMH-I sont des hétérodimères constitués d’une chaîne α

polymorphe associée de façon non covalente à la ß2-microglobuline. Les molécules de CMH- I sont exprimées de manière constitutive à la surface de l'ensemble des cellules nuclées de l'organisme. Leur principale fonction est de présenter aux lymphocytes T CD8, des peptides endogènes, c'est-à-dire issus de protéines exprimées normalement par la cellule, ou anormalement après une dérégulation (tumeur) ou une infection (virus, bactérie, parasite intracellulaire). Il existe une alternative qui permet l'apprêtement et la présentation d'antigènes exogènes par les molécules du CMH-I: c’est la présentation croisée (391).

cellules dendritiques, les cellules de Langerhans, les lymphocytes B ou encore les cellules épithéliales du thymus. Chez l'homme, le rat et la souris, les molécules du CMH de classe II sont aussi exprimées par les lymphocytes T activés (392-394). Leur principale fonction est de présenter, par la voie exogène, des fragments de peptides endocytés provenant de protéines d'origine extracellulaire, aux lymphocytes T CD4.

Le CMH est multigénique, multiallélique et d'expression codominante contribuant ainsi à la diversité entre individus. La grande hétérogénéité des molécules du CMH lui permet de lier un large éventail de peptide et de générer des réponses immunes spécifiques. Cependant, si cette diversité du CMH est bénéfique pour la protection de l'organisme contre des agents pathogènes, elle limite considérablement la probabilité d'histocompatibilité entre un donneur et un receveur, lors de la transplantation d'organes. En effet, la disparité d'un seul locus du CMH suffit pour déclencher une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD) dans le cas de greffe de moelle osseuse. L’histocompatibilité du CMH est très importante pour la survie à long terme de la greffe (395). Cependant l’immunosuppression est tout de même requise lorsque donneur et receveur sont entièrement identique pour leur molécule du CMH. Ceci est dû aux antigènes mineurs d’histocompatibilité.

b. Les antigènes mineurs d'histocompatibilité

Même si le rôle des antigènes du complexe majeur d’histocompatibilité est primordial, le rejet peut néanmoins survenir après une transplantation entre deux individus histocompatibles. Un ensemble de protéines d’une même espèce présentant un polymorphisme génétique et n’appartenant pas au CMH, a été identifié comme important dans l’induction du rejet. Ce sont les antigènes mineurs d’histocompatibilité (miHA) (396, 397). Les peptides provenant de ces protéines sont présentés aux lymphocytes T par les molécules du CMH (398, 399). L’importance de la disparité de ces miHA entre individus HLA identiques dans l’induction de la maladie du greffon contre l’hôte a été démontrée chez l’Homme dans la greffe de moelle osseuse (400). Le nombre de miHA possible dans les greffes réalisées sur des donneurs non apparentés, histocompatibles est très grand. Cependant, la réponse T semble retreinte à un petit nombre de peptides dits immunodominants (401). Ces protéines peuvent être codées par des gènes situés sur les chromosomes autosomaux comme la myosine, par le chromosome Y ou par l’ADN mitochondrial (396, 397). Les antigènes mâles HY constituent les exemples d’antigènes mineurs les mieux caractérisés. Ils n’ont une relevance que lorsqu’un tissu mâle est greffé chez une femelle. Le système

Figure 20. Voies de reconnaissance des alloantigènes.