Data Discussion

Les lymphocytes T jouent un rôle central dans la réponse aux alloantigènes. Leur déplétion ou la suppression de leur fonction permet de prolonger la survie du greffon. Les lymphocytes T alloréactifs présents dans les ganglions drainant la greffe peuvent reconnaître les alloantigènes présentés par les CPA selon deux voies principales (Figure 20). Ils peuvent reconnaître directement les complexes allogéniques CMH/peptide présents à la surface des cellules allogéniques du greffon (présentation directe), mais aussi les peptides allogéniques présentés par le CMH des CPA du receveur (présentation indirecte). Un troisième type de présentation a récemment été décrit et correspond à la présentation de complexe CMH/peptide du donneur par les CPA du receveur (présentation semi-directe), (Figure 20). Ces voies de présentations ne sont pas mutuellement exclusives. Elles peuvent être toutes trois impliquées simultanément ou à des temps différents.

a. La présentation directe des alloantigènes

Dans la semaine suivant la greffe, les CPA contenues dans le greffon migrent au niveau des ganglions lymphatiques drainant où elles activent les cellules T allogéniques du receveur selon un mode de présentation qualifié d'alloreconnaissance directe. Cette alloreconnaissance implique une interaction directe entre le TCR et la molécule de CMH intacte exprimée par la CPA du donneur. De nombreuses observations ont mis en évidence l’importance de cette voie de reconnaissance. In vitro, les lymphocytes T prolifèrent intensément face à des CPA allogéniques irradiées et la prolifération des lymphocytes T n’est pas affectée par la déplétion des CPA syngéniques. En revanche, l’élimination des CPA allogéniques altère profondément cette réponse (403). De plus, différentes équipes ont montré que la déplétion des CPA de l’organe greffé conduisait à une meilleure survie du greffon et le rejet est restauré par injection de CPA provenant du donneur (403-405). De même, lors d'une greffe de moelle osseuse, la GvHD peut être prévenue par l'inactivation des CPA de l'hôte (406). Enfin, l’importance de la présentation directe a clairement été mise en évidence dans un modèle d’allogreffe cardiaque chez la souris, où le transfert de lymphocytes T CD4

syngéniques chez des receveurs RAG-/- et n’exprimant pas les molécules du CMH-II conduit au rejet de cœur allogénique seulement si ce cœur provient de souris qui expriment le CMH-II (407).

Il apparaît que la voie directe de l'alloreconnaissance génère une réponse lymphocytaire T intense chez le receveur, associée à un rejet aigu du greffon. Cependant, ces réponses alloréactives directes diminuent avec le temps. Les cellules dendritiques du greffon ne se renouvellent pas et sont donc peu à peu éliminées après la transplantation. Ainsi, en l'absence de stimulation, la fréquence des cellules T ayant des spécificités de réponse directe contre le donneur décline avec le temps (408). Ce déclin est observé aussi bien chez des patients montrant des signes de rejet chronique, que chez des patients ayant accepté la greffe. Ces résultats suggèrent donc que la voie directe de l'alloreconnaissance n'est pas essentielle au rejet chronique (409).

L'alloreconnaissance par la voie directe se heurte aux lois de restriction du TCR aux molécules du CMH du soi. De plus, une des caractéristiques de l’alloréactivité est la fréquence élevée de précurseurs de lymphocytes T capables de reconnaître des molécules du CMH allogéniques. Cette fréquence est de 1 à 10% soit 100 à 1000 fois plus élevée que la fréquence des précurseurs spécifiques d'un antigène conventionnel (410). Cette différence de fréquence de précurseurs suggère une dégénérescence du TCR. Plusieurs modèles ont ainsi été proposés (411) :

• Le TCR pourrait directement interagir avec les résidus polymorphes des molécules du

CMH allogéniques indépendamment du peptide présenté. La taille du répertoire alloréactif pourrait alors être la conséquence de la forte densité de complexes immunogènes exprimés sur la CPA allogénique (412). Cette forte densité antigénique permettrait de recruter un plus grand nombre de lymphocytes T ayant des TCR d'affinités variables. En accord avec cette hypothèse, il a été montré qu’un même clone alloréactif pouvait reconnaître différents peptides présentés par la même molécule de CMH (413).

• D’autres modèles proposent que le peptide jouerait une rôle central dans la

reconnaissance des CMH allogéniques par le TCR (414). Une seule molécule de CMH pourrait alors fixer un grand nombre de peptides différents de ceux présentés par le CMH du soi ou bien des peptides du soi dans une conformation différente. Par conséquent, de

allogénique par réaction croisée (415). Ces résultats sont plutôt en faveur d’une reconnaissance du peptide. Récemment, Felix et al. ont montré qu’un seul TCR pouvait interagir avec plusieurs complexe CMH/peptide avec des orientations différentes selon le peptide lié, mais toujours avec une spécificité à la fois pour le peptide et le CMH suggérant une polyspécificité du TCR plutôt qu’une dégénérescence (411, 416).

Obst et al. ont réconcilié ces 2 modèles en montrant que la reconnaissance allogénique dépend des similarités et/ou des différences de séquences entre les molécules du CMH du donneur et celles du receveur au niveau du site de liaison avec le TCR (417). Lorsque les molécules du CMH du donneur et du receveur sont proches, le lymphocyte T reconnaît et réagit surtout avec le peptide endogène présenté. En revanche, plus les molécules de CMH sont structurellement éloignées plus l’interaction entre lymphocytes T alloréactifs et la CPA sera à dominance CMH.

b. La présentation indirecte des alloantigènes

La voie indirecte de l'alloreconnaissance implique la présentation de peptides dérivés des molécules du CMH ou des antigènes mineurs d'histocompatibilité du donneur, par les molécules du CMH-II (selon la voie exogène), ou par les molécules du CMH-I (selon la présentation croisée), exprimées à la surface des CPA du receveur (418, 419). Ce mécanisme de rejet de greffe a été proposé, il y a plus de 20 ans, lorsque Lechler et al. ont observé qu’un rein complètement allogénique de rats de souche AUG était lentement rejeté chez un receveur de souche AS même après déplétion des CPA (404). Une démonstration plus formelle a été apportée dans un modèle murin où une greffe allogénique de peau issue d'un donneur CMH-II invalidé, est réalisée chez une souris receveuse dépourvue de lymphocytes T CD8 (CMH-I invalidé) (420). Les lymphocytes T CD4 qui induisent le rejet de la greffe, sont alors uniquement activés par les CPA du receveur, car les CPA contenues dans le greffon n'expriment pas les molécules de CMH-II. En dépit de l’absence de réponse directe, toutes les greffes de peau sont rejetées. Différents processus peuvent être impliqués dans la reconnaissance indirecte. Les DC du receveur qui circulent en permanence dans l'organe transplanté, peuvent endocyter les alloantigènes localement dans le greffon, puis migrer vers les organes lymphoïdes. Il a été également suggéré que les alloantigènes peuvent être captés et apprêtés sur les molécules du CMH-I, selon la présentation croisée, par les cellules endothéliales vasculaires du receveur, adjacentes au greffon (421, 422). Les lymphocytes T CD8 effecteurs activés, reconnaissent ce complexe CMH-I receveur/allopeptide, et détruisent

l'endothélium vascularisant le greffon

Si cette voie ne paraît pas essentielle au rejet aiguë, elle semble en revanche importante pour le rejet chronique (409). Valujskikh et al. ont démontré dans un modèle d’allogreffe de peau chez la souris que la reconnaissance d’un seul peptide allogénique présenté dans le contexte du CMH du soi est suffisante pour induire le rejet dont les lésions sont caractéristiques des lésions observées lors d'un rejet chronique (423). D’autre part, une étude a démontré que des patients ayant dans leur sang des cellules T activées par présentation indirecte développent de nombreux signes de rejet chronique (424).

c. La présentation semi directe

Herrera et al. ont identifié une nouvelle voie de présentation : la présentation semi-

directe. Ce groupe a pu montrer que les DC ont la capacité d’acquérir des molécules intactes de CMH de classe I et II provenant d’autres cellules dendritiques ou de cellules endothéliales et d’activer efficacement des lymphocytes T (425). Cette voie permet la présentation à la fois du complexe intact CMH/peptide du donneur et du CMH du soi présentant un peptide du donneur, par une même cellule. Ceci permet aux lymphocytes T CD8 avec une allospécificité directe de recevoir l’aide de lymphocyte T CD4 qui ont une allospécificité indirecte. L’acquisition de telles molécules semble se faire par contact cellulaire (426) ou via le relargage puis la capture d’exosomes (427, 428). Récemment, Peche et al. ont montré que l’administration de tels exosomes (possédant le CMH/peptide du donneur) induit la tolérance d’une allogreffe cardiaque chez le rat (429). Cependant, le rôle exact de la présentation semi- directe dans le processus de rejet reste encore à éclaircir.