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Especificações descritas na Farmacopeia Brasileira (1988) preconizam que, para comprimidos cuja massa nominal seja superior a 250 mg, pode ser tolerada uma variação de 5% no valor declarado, não podendo ser toleradas mais que 2 unidades fora do limite especificado. Porém, nenhuma unidade posológica poderá estar acima ou abaixo do dobro da porcentagem indicada (10%) (Farmacopeia Brasileira, 1988).

Variações no peso médio podem desencadear, além da inconstância de doses, problemas durante a produção das formas farmacêuticas orais sólidas (FFOS). O fluxo inadequado do material a ser comprimido, causando preenchimento insuficiente das matrizes e/ou heterogeneidade no preenchimento das mesmas, é uma das principais causas das variações de massa. Em decorrência da alteração do peso médio, comprimidos com massas diferentes e, em consequência, com falta de uniformidade de conteúdo de dose, podem ser originados. Assim, flutuações nas concentrações dos fármacos, gerando doses sub ou sobreterapêuticas podem acontecer causando prejuízos ao tratamento. Outros inconvenientes podem ocorrer em casos de produção em grande escala, por exemplo, durante o acondicionamento (blistagem) em equipamentos automatizados, controlados pelo peso dos comprimidos. Alguns fatores que desencadeiam as variações no peso médio podem ser: elevado tamanho de partículas, distribuição heterogênea das partículas, morfologia irregular e fluxo insuficiente do material a comprimir (Aulton, 2007; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009). Os valores encontrados para o peso médio são dados na Tabela 4.7.

Para comprimidos de 500 mg, a variação do peso médio deve compreender-se entre 475 e 525 mg. Entre os lotes testados, foi reprovado o de número 2 (preparado na presença de 48%p/p de BNWC como excipiente). Tal não conformidade pode decorrer de erros de pesagem e enchimento da matriz, uma vez que ambos os

processos foram feitos manualmente. O coeficiente de variação (CV) máximo observado foi de 5,51% para o lote 1. O peso médio é um parâmetro de qualidade relacionado ao controle em processo, portanto, cabe às empresas definirem as especificações de DP e CV, caso a caso*1. Assim, os valores encontrados podem ser considerados adequados, uma vez que, a maioria dos lotes atendeu à especificação do peso médio.

TABELA 4.7. Valores obtidos no ensaio de peso médio realizados nos comprimidos obtidos a partir dos beads BNWC

1 2 3 4 Peso médio (mg) (± *DP) 512,40 (±0,03) 534,79 (±0,01) 516,83 (±0,02) 515,58 (±0,02) **_{CV (%) 5,51 2,19 4,42 3,24}

*DP = desvio padrão; **CV = coeficiente de variação (desvio padrão relativo); n = 20 comprimidos.

A resistência mecânica dos comprimidos está associada com a resistência dos mesmos à fratura e ao atrito, parâmetros importantes durante a manufatura, transporte, armazenagem e administração da forma farmacêutica. Dois testes podem ser realizados para avaliá-la: a friabilidade e a dureza.

A friabilidade é um ensaio capaz avaliar a perda de massa que pode ocorrer em função do atrito, fricção, rolamento ou queda das unidades posológicas, durante as rotações aos quais são submetidas no friabilômetro. De acordo com a literatura, são toleradas perdas de pós com valores inferiores a 1,5% em relação à massa de 10 unidades (Farmacopeia Brasileira, 1988). Os comprimidos encontram-se sujeitos ao atrito nos diversos equipamentos envolvidos no processo produtivo, não devendo ocorrer quebras e/ou perdas de pós. O mesmo não deve ocorrer durante

1_{*Comunicação pessoal de Margareth R. C. Marques, M. Sc., Ph.D., Sr. Scientist, Dept. of Standards Development, U.}

armazenagem, transporte e distribuição (Aulton, 2007; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009). A força de quebra (denominada dureza) de um comprimido mede sua resistência ao esmagamento. A análise envolve a aplicação de uma carga no comprimido e a medida da força necessária para fraturá-lo. A força mecânica pode ser aplicada axial ou diametralmente, sendo diretamente proporcional ao logaritmo da força de compressão e, inversamente proporcional à porosidade do comprimido, ou seja, é uma função linear da densidade relativa dos comprimidos. A dureza é um atributo de interesse tanto para o processo de compressão, no qual pode ser empregada como parâmetro indicativo para o ajuste e calibração dos equipamentos, como para a qualidade do produto acabado (Kuentz & Leuenberger, 2000; Aulton, 2007; Swarbrick, 2007; Niazi, 2009). A dureza mínima preconizada pela Farmacopeia Brasileira é de 30 N (Farmacopeia Brasileira, 1988).

Em regra, quanto maior a força de compressão, maior a acomodação dos pós na matriz, maior os pontos de contato no material a comprimir e menor a porosidade no comprimido. Assim, há uma tendência ao aumento da dureza e do tempo de desagregação dos mesmos. Por outro lado, uma dureza baixa pode ser considerada medida indireta da ineficiência do processo de compactação e consolidação dos pós nos comprimidos, apesar de não haver especificações claras para o valor da mesma. Comprimidos mais duros podem ser mais dificilmente ejetados da compressora, porém, podem apresentar menor friabilidade (Niazi, 2009). Os resultados de dureza e friabilidade são mostrados na Tabela 4.8.

Durante a compressão das amostras 1 (contendo 32%p/p de BNWC como formador de matriz) percebeu-se os fenômenos denominados capping (descabeçamento) e laminação (fraturas diametrais), indicando a ocorrência de relaxamento do granel que ocasionou, provavelmente, elevada porosidade nos comprimidos. De fato, as matrizes da amostra 1 foram as que apresentaram menor

dureza (41,00 N) e maior porcentagem de perda de pós (1,54%). Na tentativa de corrigir o problema da amostra 1 optou-se por aumentar o tempo de compressão, uma vez que o processo foi realizado em equipamento excêntrico alternativo, de somente um estágio e com força de 60 kN. Neste contexto, o tempo de compactação foi alterado para 1 minuto para a Fórmula 2. As fórmulas 3 e 4 foram submetidas a um tempo de compressão de 2 minutos. Para todas, houve um aumento da dureza assim como redução da friabilidade.

TABELA 4.8. Valores obtidos nos ensaios de dureza e friabilidade dos comprimidos preparados com BNWC 1 2 3 4 *_{Dureza (N)} CV (%) 41,00 (14,54) 111,50 (10,54) 128,50 (10,60) 164,50 (8,70) **_Friabilidade (%) 1,54 0,13 0,13 0,11

*Dureza: n = 20 comprimidos; **Friabilidade: n = 10 comprimidos.

Em baixas forças de compressão, maior o tempo necessário para rearranjo e consolidação do material na matriz (Swarbrick, 2007; Haware et al., 2010). Compressoras modernas, especialmente as rotativas, trabalham em dois estágios: um de pré-compressão (20 kN) seguida da compressão propriamente dita (entre 60 e 100 kN). Uma vantagem das compressoras rotativas é que as mesmas operam com elevada velocidade e exercem pressão em ambas as faces dos comprimidos, promovendo densificação mais homogênea (Palmieri et al., 2005; Swarbrick, 2007). Portanto, além da força máxima de compressão, a velocidade dos ciclos de compressão, bem como o tempo de compressão, são parâmetros que exercem influência nas propriedades finais dos comprimidos (Aulton, 2007; Swarbrick, 2007).