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Tal como referido anteriormente, a reação de Biginelli, por ser considerada uma reação multicomponente, é dotada de grande flexibilidade e versatilidade, permitindo obter uma vasta biblioteca de compostos com uma rapidez significativa, fazendo com que seja uma ferramenta conveniente para a obtenção de compostos heterocíclicos.

Classicamente, esta reação ocorre em meio acídico e portanto esse foi o primeiro passo dado neste estudo, utilizando-se como catalisador o HCl a 37%, como já havia sido reportado noutros estudos [40,41]. Em todas as reações em que se utilizou o referido ácido verificou-se por TLC a formação de uma mancha de um produto principal com absorção UV significativa a 254 nm. Nas TLCs, muito frequentemente, observou-se uma mancha que se pensa ser respeitante ao aldeído, podendo, por isso, suspeitar-se que o aldeído não era completamente consumido no decorrer da reação.

De acordo com o mecanismo reacional assumido por Kappe [29], o meio acídico é necessário para que ocorra um passo de desidratação na reação entre o aldeído e a ureia/tioureia para assim se formar o ião N-acilimínio, um intermediário da reação em causa, que acaba por levar à formação do núcleo dihidropirimidinona.

Relativamente às variações testadas no estudo, nomeadamente dos componentes aldeído, beta-cetoéster e ureia/tioureia necessários para a reação de Biginelli, sabe-se que o grupo beta-cetoéster é o componente mais flexível, visto que é permitido utilizar outros compostos análogos, mantendo-se esta reatividade, sendo que o aldeído é o componente que pode sofrer menos alterações uma vez que o mecanismo da reação está intrinsecamente ligado à transformação do grupo carbonilo presente no aldeído [31]. Após terem sido testadas várias combinações e antes da caracterização estrutural dos produtos isolados, podia considerar-se que a combinação que permitia melhor rendimento é a combinação ureia e ftaldialdeído, rendimento este que se aproxima dos obtidos em estudos similares realizados anteriormente

em substratos esteroides [40,41]. No entanto, os dados da caracterização estrutural (secção seguinte) mostraram que, excepto na reação com ureia e ftaldialdeído, se formou testosterona em vez dos heterociclos esperados. Assim sendo, ocorreu hidrólise do éster do propionato de testosterona nas condições acídicas da reação. Posteriormente, é de equacionar testar a reação em condições anidras, para evitar esta reação de hidrólise.

Um dado que parecia curioso inicialmente é que, com o uso de propionato de testosterona, a reação ocorria e formava-se um produto principal, no entanto, ao utilizar a testosterona, mantendo as mesmas condições reacionais, verificou-se uma fraca reatividade deste substrato, dado que por TLC não se observa a presença de uma mancha de produto significativa como acontece para o derivado propionato. Contudo, após se verificar que se formava o produto de hidrólise do substrato e não o heterociclo, este resultado passou a fazer algum sentido, embora pareça contrariar os resultados descritos anteriormente para esta reação em substratos esteroides [40,41].

Com as condições reacionais 1, ou seja, a reação realizada em meio acídico e à temperatura ambiente, apesar de ser seletiva e permitir a obtenção de rendimentos moderados a bons, revelou-se muito demorada, chegando a durar mais de 72 horas. Uma forma racional para tentar diminuir o tempo de reação é aumentar a temperatura reacional podendo ser realizada em condições de refluxo, como descrita originalmente por Pietro Biginelli [29]. No presente trabalho, a reação executada à temperatura de 80ºC revelou, por TLC, a formação de um produto principal com aspeto e Rf similar ao observado nas reações efetuadas à temperatura ambiente, verificando-se o consumo total do substrato em apenas 7 horas. Este parâmetro, bem como o rendimento reacional de 53,7% (assumindo a formação de heterociclo), correspondem, aproximadamente, ao descrito anteriormente por Dutta et al [32]. Contudo, também nestas condições se observou a formação de testosterona como produto principal. Nos últimos anos, tem-se dado uma atenção considerável à utilização de radiação micro- ondas em síntese orgânica permitindo obter produtos de uma forma rápida e menos tóxica. Este tipo de condições serve como potenciador reacional por aumentar em muito a temperatura reacional. As reações multicomponente baseadas em condensações em que se use, por exemplo, compostos 1,3-dicarbonilícos são particularmente suscetíveis à potenciação por radiação micro-ondas [43].

Uma vez que a reação se mostrou mais rápida a refluxo, esta forma de fornecer calor ao meio reacional foi testada num substrato esteroide, mantendo-se as condições reacionais já testadas anteriormente neste estudo. Concluiu-se que, de facto, ocorreu reação através da observação da TLC, que revelava a formação de um produto principal semelhante ao obtido com aquecimento térmico. Verificou-se, ainda, que não ocorreu o consumo total de substrato, pondo-se a hipótese de a reação necessitar de mais tempo sob radiação micro- ondas para este consumo ser completo. O rendimento reacional obtido foi de 72,7%

(assumindo a formação de heterociclo), o que se aproxima com valores obtidos em estudos já publicados [44]. Contudo, também nestas condições voltou a observar-se a formação de testosterona como produto principal.

Como explicado anteriormente, a utilização de reagentes “verdes” que não sejam tóxicos nem carcinogénicos é uma preocupação cada vez mais presente em síntese orgânica. Nesse âmbito, os derivados de bismuto tornam-se muito atrativos tendo sido aplicados nos mais variados tipos de reações [33], entre as quais a reação de Biginelli [34,35,38]. Neste tipo de reação, os derivados de bismuto, desempenham, mecanísticamente, o papel de catalisadores (Figura 8), já que, graças às suas propriedades eletrónicas, estes possuem uma orbital vazia que pode receber eletrões e funcionar como estabilizador de um intermediário reacional [45], contribuindo para a formação do típico produto final, as DHPMs.

Como não existiam estudos que avaliassem a utilidade de catalisadores de bismuto na reação de Biginelli com compostos esteroides o que se fez no presente trabalho foi isso mesmo. Por análise das várias TLC efetuadas para acompanhar o evoluir desta reação, pode concluir-se que, com este tipo de substrato, o catalisador triflato de bismuto não se mostrou efetivo. Uma possível explicação pode residir na fraca reatividade da cetona do substrato esteroide.

Figura 8- Elucidação do possível mecanismo reacional com catalisadores derivados de bismuto[45].