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Como visto anteriormente, existem vários dispositivos usados para a liberação de fármaco em sistemas de liberação controlada, e cada um deles é dependente de um ou mais mecanismos que controla essa liberação. O conhecimento de qual mecanismo é o dominante é muito importante para o desenvolvimento desses sistemas, uma vez que se pode prever como esse dispositivo se comportará em meios diferentes trazendo maior segurança e confiabilidade para o mesmo.

Com isso, o conhecimento dos fenômenos que influenciam na transferência de massa do sistema polímero-soluto-solvente como, por exemplo, o formato geométrico do polímero, o meio em que se encontra e o tamanho do soluto, e o desenvolvimento de modelos matemáticos que ajudam a prever essa transferência de massa tem sido amplamente estudado e publicado (NETZ

e DORFMÜLLER, 1997; LAUFFER, 1961; BRAZEL e PEPPAS, 2000; RITGER e PEPPAS, 1987; WU e ZHOU, 1998; ZHOU e WU, 1997; PEREIRA e FREITAS, 2000), sendo a teoria que abrange o fenômeno encontrado facilmente na literatura (FRISCH e STERN, 1983; COMYN, 1985; CUSSLER, 1997).

Um dos principais mecanismos estudados em sistemas de DDS é o mecanismo da difusão do soluto através do polímero para o meio. A difusão é, nesse caso, considerada a etapa limitante do processo, ou seja, mesmo que haja outros fenômenos atuando na transferência de massa, a difusão é aquela que determina a velocidade de liberação, sendo, portanto, como já mencionado, a etapa controladora.

A teoria que rege a transferência de massa é baseada na lei de Fick para difusão. De acordo com a lei de Fick, o fluxo difusivo (J) de um soluto é definido como a quantidade de soluto que passa através de um plano de referência por unidade de tempo e por unidade de área normal à direção do fluxo.

Para o estado estacionário, ou seja, independente do tempo, o fluxo difusivo J pode ser determinado pela Equação (2.8)

(2.8) x C D J ∂ ∂ − =

J é o fluxo difusivo, D é o coeficiente de difusão do soluto no meio, C é a concentração e x a distância considerada. O termo

x C ∂ ∂

representa a força motriz para que o processo de difusão ocorra espontaneamente e o coeficiente de difusão D representa a dificuldade ou facilidade do soluto em se difundir para o meio, e é uma característica própria do soluto no meio específico.

O conhecimento do coeficiente de difusão é de extrema importância no cálculo do fluxo difusivo e no perfil de concentração do soluto no meio. Para a determinação dos valores de D, geralmente são utilizados dados experimentais, pois não há nenhuma teoria geral que permite, a priori, sua estimação com precisão (CUSSLER, 1997).

Outra característica do coeficiente de difusão é que ele pode ser constante ou dependente da concentração do soluto e da temperatura, além de variar fortemente com o estado físico do meio, ou seja, o coeficiente de difusão de um soluto em meio gasoso é muito maior que em meio líquido, que por sua vez é maior que em meio sólido (COMYN, 1985; CUSSLER, 1997).

A equação de Fick também se estende para o caso em que o fluxo difusivo é dependente do tempo. Nesse caso a equação que descreve o fenômeno pode ser dado pela Equação (2.9).

(2.9) ⎟ ⎠ ⎞ ⎜ ⎝ ⎛ ∂ ∂ ∂ ∂ = x C D x J

A Equação (2.9) também é conhecida como 2a lei de Fick.

O desenvolvimento matemático que descreve a difusão do soluto em polímeros é baseado nessa equação e a complexidade desses modelos irá depender se a difusão é considerada uni, bi ou tridimensional e da forma geométrica adotada, podendo ser plana, esférica, côncava, cilíndrica, na forma de anel e etc..

É importante, também, levar em consideração o estado físico em que se encontra o polímero, isto é, se ele está no estado de borracha ou no estado vítreo. Isso se deve principalmente ao fato de que polímeros que estejam acima da temperatura de transição vítrea (Tg) respondem mais rapidamente a mudanças em sua estrutura física do que polímeros no

estado vítreo, onde as movimentações de sua cadeia ou parte dela não são suficientemente rápidas para responderem a mudanças no ambiente.

O estudo da difusão em polímeros no estado de borracha pode ser baseado em um dos dois principais modelos físicos desenvolvidos para explicar a transferência de massa em polímeros. Esses modelos são: modelos moleculares e modelos de volume livre. Ambos levam em consideração a estrutura microscópica dos polímeros no estado de borracha.

No modelo molecular é assumida a formação e "destruição" contínua e aleatória de microcavidades de tamanhos diferentes na matriz polimérica como resultado de movimentações aleatórias de segmentos do polímero. Também é levada em consideração que as moléculas que difundem no polímero podem ocasionalmente adquirir energia térmica suficiente (energia de ativação) seja por meio de colisões com segmentos do polímero na vizinhança ou por radiação para "pular" para outras cavidades vizinhas capazes de acomodarem essas moléculas.

Contudo, a movimentação difusiva só irá ocorrer se as cavidades que ficarem vazias forem ocupadas por outras moléculas do soluto. A magnitude desse fluxo irá depender da concentração de cavidades com tamanhos suficientes para receberem essas moléculas, ou melhor, para uma dada distribuição no tamanho dessas cavidades, o fluxo difusivo irá reduzir com o aumento do tamanho das moléculas do soluto (FRISCH e STERN, 1983).

redistribuição dos vazios na matriz polimérica é atribuída às flutuações na densidade local do polímero e não a alguma forma de energia de ativação, como acontece nos modelos moleculares.

Geralmente, o estudo da difusão de solutos em polímeros no estado de borracha, independente do modelo físico adotado, obedece ao mecanismo de transporte de massa baseado na lei clássica de difusão, isto é, na lei de Fick.

Por outro lado, a difusão de solutos em polímeros no estado vítreo é muito mais complexa que em polímeros no estado de borracha. Isso se deve, pelo menos em parte, à presença de microcavidades de vários tamanhos na matriz vítrea que afeta o transporte do soluto. Essas microcavidades estão "congeladas" na estrutura polimérica devido à reduzida mobilidade das cadeias e de segmentos do polímero, impedindo assim a formação de cavidades de tamanhos suficientes para acomodar o soluto.

Em vista disso, a difusão em polímeros vítreos pode ser classificada em três categorias diferentes (FRISCH e STERN, 1983):

1. Fickiana ou Caso I: quando a taxa de difusão é muito mais lenta que o tempo de relaxação da cadeia polimérica. Esse tempo de relaxação é o tempo que a cadeia leva para se acomodar, ou seja, entrar em equilíbrio com a presença do soluto ou do solvente. Essa nova configuração, devido à acomodação da cadeia, faz surgir a chamada frente de sorção no polímero.

2. Caso II: nesse caso a difusão é muito mais rápida se comparado com o processo de relaxação das cadeias, que ocorrem simultaneamente. É caracterizado pela formação da frente de sorção, que separa o núcleo vítreo da região expandida, e pelo surgimento de forças de compressão e tração entre estas duas regiões.

3. Difusão anômala ou não-Fickiana: ocorre quando os tempos da difusão e da taxa de relaxação das cadeias são comparáveis. Nesse caso, a sorção e o transporte de moléculas são afetados pela presença de microcavidades pré-existentes na matriz polimérica.

Matematicamente é possível prever em qual desses três casos vai cair o estudo da difusão do soluto em polímeros. Essa previsão pode ser dada pela cinética de sorção (η) que corresponde ao ganho inicial de massa do soluto pela amostra polimérica (RITGER e PEPPAS, 1987), dado pela Equação (2.10) (2.10) eq t _kt MM = = η n

onde Mt é o ganho de massa após o tempo t, Meq é a quantidade em massa de soluto que difundiu

para dentro ou para fora do polímero para um tempo tÆ ∞ , k é a constante de proporcionalidade que incorpora características da rede polimérica e do soluto e n é um parâmetro que depende do mecanismo segundo o qual a difusão se processa, conhecido como expoente de difusão.

Para sistemas que obedecem a lei de Fick, o parâmetro n é igual a 0,5. Para a difusão anômala o valor de n está compreendido entre 0,5 e 1,0. O limite superior, ou seja, n=1,0 corresponde ao Caso II.

Porém, a análise do expoente de difusão não é suficiente para prever em que caso a difusão irá se enquadrar. Uma outra condição necessária é a análise do coeficiente de difusão. Por exemplo, se n = 0,5 e o coeficiente de difusão não variar com as dimensões iniciais do polímero, a difusão pode ser considerada Fickiana, caso contrário a difusão pode ser tida como anômala.

Vale ressaltar que, segundo Ritger e Peppas (RITGER e PEPPAS, 1987) a análise do expoente de difusão para verificar o mecanismo de transferência de massa no sistema polímero- soluto, na liberação do soluto para o meio, só é válida, com uma boa aproximação, para os primeiros 60% de massa de soluto liberada a partir da matriz polimérica com formato plano e considerada a liberação unidimensional. E que, apesar de alguns pesquisadores usarem a análise da Equação (2.10) para outras geometrias que não a planar (por exemplo, cilíndrica e esférica), ela só permite uma boa aproximação para os 15 a 20% da massa inicial liberada.

Ainda, segundo os mesmo autores citados anteriormente, pode-se prever novos limites inferiores para o expoente n da Equação (2.10) para geometrias cilíndricas e esféricas para os primeiros 60% da massa liberada. Esses novos limites são diferentes de 0,5 para a difusão Fickiana e possuem os valores de n = 0,451 para cilindros e n = 0,432 para esferas. O limite superior para n = 1,0 ainda é válido para qualquer geometria, ou seja, o soluto pode ser liberado a taxa constante (ordem zero) em qualquer geometria.