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Dos meios de administração de proteínas citados anteriormente, as rotas orais ainda são os mais aceitáveis clinicamente. Porém, no caso da insulina, menos de 0.1% da insulina ingerida oralmente atinge a corrente sangüínea intacta, devido às condições severas de pH do estômago, que desnatura a proteína. Além disso, uma barreira de mucosa existente no intestino impede que a insulina seja absorvida no tempo necessário (FOSS et al., 2004).

Em vista disto, várias estratégias são empregadas para suprir os problemas da rota oral- gastrointestinal para insulina. Métodos comuns são: facilitadores de transporte da insulina através da mucosa do intestino; revestimento polimérico para proteger a insulina das condições severas do estômago e também para promover uma adesão às paredes do intestino; uso de inibidores de enzimas proteolíticas; ou o uso combinado de um ou mais destas estratégias (CARINO e MATHIOWITZ, 1999).

Essa procura de novas rotas de administração de insulina tem o objetivo de reduzir ou até acabar com a necessidade de injeções diárias. A combinação destas rotas, juntamente com o uso de sistemas de liberação controlada de medicamentos, mais especificamente, mecanismos auto- reguladores, ou inteligentes, estão sendo muito empregados. Esse tipo de mecanismo tem a capacidade de adaptar a taxa de liberação de insulina em resposta às mudanças de concentração de glicose no sangue, mantendo-a dentro da faixa normal de concentração. Para esse tipo de sistema a estabilidade e o tempo de resposta do mecanismo são muito importantes e essenciais, pois apenas os sistemas estáveis poderão assegurar a confiabilidade do tratamento, e uma rápida resposta às mudanças no meio pode assegurar o controle de liberação de insulina durante a variação da concentração de glicose (CHU et al., 2004).

Muitos desses mecanismos auto-reguladores baseiam-se na reação da glicose no sangue com a enzima glicose oxidase. Esta enzima pode ser imobilizada em polímeros que formam o dispositivo de liberação. A reação da enzima com a glicose produz ácido glucônico que causa uma diminuição no pH do microambiente do dispositivo. Se o polímero usado for pH-sensível e um polibásico, a redução no pH causará um aumento da repulsão eletrostática entre as cadeias do polímero, levando à sua expansão e, conseqüentemente, a liberação de insulina. Caso o polímero pH-sensível usado for um poliácido a redução no pH causará a protonação dos grupos carboxílicos e a redução da repulsão eletrostática entre os grupos ácidos e entre os grupos ácidos e os íons da solução, contraindo assim o sistema, devido à força elástica exercida pela cadeia ser maior que as forças de repulsão eletrostática. Este último tipo de dispositivo é muito usado em membranas contendo a enzima glicose oxidase e um poliácido que, ao sofrer a protonação abrirá os poros da membrana permitindo uma maior difusão da insulina para fora do dispositivo (http://www.devicelink.com; CHU et al., 2004; ZHANG e WU, 2004; ZHANG et al., 2004b). Outra forma de liberação de insulina baseada na reação da glicose com a glicose-oxidase é o estudado por Brown e colaboradores (BROWN et al., 1996), onde um sistema composto de partículas de insulina, juntamente com a glicose-oxidase, é incorporada em uma matriz polimérica de etileno-vinil acetato. Nesse sistema, quando a glicose entra no dispositivo ocorre a reação da enzima com o açúcar causando a redução no pH do microambiente da matriz. Essa queda no pH aumenta a solubilidade da insulina e, conseqüentemente, há um aumento da liberação da mesma através da matriz polimérica. Uma restrição de tais dispositivos é que não podem ser usados por via oral.

O uso de polímeros contendo um poliácido como monômero também é muito pesquisado em DDS para insulina usando a rota oral-gastrointestinal como rota de administração. Esses dispositivos, contendo o poliácido seja na forma gel ou de compósito, tem a capacidade de

proteger a insulina das condições severas do estômago evitando assim sua desnaturação. Ou seja, como em pH’s baixos o poliácido forma complexos devido à redução da repulsão eletrostática, ocasionando a contração da cadeia polimérica, a insulina fica protegida no interior do dispositivo que impede a penetração do suco gástrico e das enzimas para seu interior. Ao chegar na região do intestino, onde o pH local é maior que o pH do estômago, na faixa de 5 a 7,5, o dispositivo expande devido à repulsão eletrostática da cadeia polimérica, liberando a insulina no trato intestinal. Alguns dos poliácidos usados nesse tipo de dispositivo são o ácido acrílico e o ácido metacrílico (NAKAMURA et al., 2004, WHITEHEAD et al., 2004; NHO et al., 2005; FOSS et al., 2004, MORISHITA et al., 2002).

Exemplo desse tipo de dispositivo é o estudado por Ramkinsson-Ganorkar e colaboradores (RANKINSSON-GANORKAR et al., 1999), onde foi verificado a influência da massa molar de um copolímero pH/termossensível para a regulação e liberação de insulina. Nesse estudo foi observado que dependendo da massa molar do copolímero em questão, a liberação da proteína é controlada pela dissolução da matriz (baixa massa molar), ou pelo grau de expansão da matriz e pela difusão da droga (massa molar mais alta). Ainda, com os resultados obtidos, pode-se prever o local onde a droga irá ser liberada em maior quantidade.

Apesar de muitos sistemas de liberação de fármacos já serem comercializados e usados no dia a dia, eles ainda podem ser considerados novos pelo fato de que, cada vez mais, é necessário o desenvolvimento de novos tratamentos terapêuticos e de dispositivos para que estes sejam eficazmente aplicados ao paciente, com o mínimo de efeito colateral. Sem contar que, por exemplo, há pessoas que necessitam de dispositivos especiais para que possam tomar o medicamento via oral. Para essas pessoas, o desenvolvimento de novas drogas com sistema de dissolução e dispersão rápida se faz necessária. Nesse sistema a droga se desintegra e se dissolve rapidamente na boca do paciente, acelerando a sua absorção. Esse tipo de tratamento também é importante para pessoas com dificuldade de engolir comprimidos sólidos tradicionais, no uso pediátrico e para aquelas pessoas com difícil acesso a água (GARCIA, 2002).