Discussion

A hipertensão é a doença cardiovascular mais comum que se tem conhecimento hoje em dia e está associada à pressão arterial elevada. A pressão arterial pode ser definida como o produto do débito cardíaco – quantidade de sangue que o coração consegue bombear (fluxo sanguíneo) – pela resistência vascular periférica (GILMAN, 1996). A resistência vascular

periférica se refere a resistência à passagem de sangue através das arteríolas pré-capilares, ou seja, está relacionada com a maior dilatação ou contração desses pré-capilares.

A hipertensão é definida de forma convencional como a pressão sangüínea maior ou igual a 140/90mmHg. Isto serve para caracterizar um grupo de pacientes com riscos de doenças cardiovasculares relacionadas à hipertensão.

Entretanto, do ponto de vista da promoção da saúde, deve-se observar que o risco de doenças cardiovasculares fatais e não-fatais nos adultos é mais baixo com pressões inferiores a 120/80mmHg. Esses riscos aumentam progressivamente com níveis mais elevados da pressão sangüínea (GILMAN, 1996).

A hipertensão arterial, quando persistente, danifica os vasos sangüíneos renais, cardíacos e cerebrais e resulta em aumento na incidência de insuficiência renal, cardíaca, de acidente vascular cerebral (AVC), infarto do miocárdio, etc. (GOLDMAN e AUSIELLO, 2005).

Apesar dos riscos da hipertensão, ainda não se conhece de forma clara a causa dessa anomalia. Em geral, a elevação da pressão arterial é causada por uma combinação de várias anormalidades. Evidências epidemiológicas indicam que a herança genética, o estresse psicológico e fatores ambientais e dietéticos podem, talvez, contribuir para o desenvolvimento da hipertensão.

A avaliação inicial da hipertensão deve enfocar três objetivos (GOLDMAN e AUSIELLO, 2005): 1- monitoramento da pressão arterial; 2- avaliação do risco cardiovascular global do paciente e 3- detecção de pistas evidenciando causas potencialmente identificáveis de hipertensão. Os dados clínicos iniciais necessários para atingir esses objetivos são obtidos através de uma história e um exame clínico meticuloso, exames de sangue e de urina e um eletrocardiograma. Em alguns pacientes, a monitoração ambulatorial da pressão arterial e um ecocardiograma fornecem dados adicionais úteis sobre o ônus tempo-integral da pressão arterial sobre o sistema cardiovascular (GOLDMAN e AUSIELLO, 2005).

O tratamento da hipertensão deve persistir por toda a vida, pelo fato de, até hoje, essa doença não ter cura. No entanto, geralmente pode ser controlada por modificações no estilo de vida do paciente e com o uso de medicamentos. O objetivo é a redução na pressão arterial e nas anormalidades metabólicas associadas para se reduzir o risco de doenças cardiovasculares e renais, sem comprometer a qualidade de vida do paciente (GOLDMAN e AUSIELLO, 2005).

Como a terapia anti-hipertensiva geralmente não é dirigida para uma causa específica, ela, necessariamente, tem de interferir nos mecanismos fisiológicos normais que regulam a pressão arterial. A terapia anti-hipertensiva é administrada a um paciente assintomático, ao qual ela não proporciona alívio direto de qualquer desconforto. Com efeito, o benefício da redução da

pressão arterial consiste em prevenir a ocorrência de doenças e a morte em algum momento do futuro. A tendência humana natural de atribuir maior peso a uma inconveniência e ao desconforto presentes do que a qualquer benefício futuro possível representa um importante problema na terapia anti-hipertensiva, que é oferecer uma terapia farmacológica eficaz e consistente durante muitos anos num esquema que o paciente deverá seguir (KATZUNG, 2006).

O tratamento farmacológico da hipertensão é feito com o uso de agentes anti- hipertensivos. Essas drogas atuam nos mecanismos que interferem a regulação da pressão arterial. Uma classificação útil desses fármacos consiste em dividí-los de acordo com o principal local regulador ou mecanismo sobre o qual atuam (KATZUNG, 2006; GILMAN, 1996), e podem ser visto na Tabela 2.3.

Como a pressão arterial é o produto do débito cardíaco pela resistência vascular periférica, ela pode ser reduzida pelas ações dos fármacos na resistência periférica e/ou no débito cardíaco. Os fármacos reduzem o débito cardíaco inibindo a contratibilidade miocárdica ou reduzindo a pressão de enchimento ventricular. A redução da pressão de enchimento ventricular é obtida através de ações no tônus venoso ou no volume sangüíneo através de efeitos renais. Os agentes podem, ainda, reduzir a resistência periférica atuando na musculatura lisa para provocar o relaxamento dos vasos de resistência ou interferindo com a atividade dos sistemas que produzem a contração desses vasos (GILMAN, 1996).

Dos agentes anti-hipertensivos citados na Tabela 2.3, os antagonistas dos receptores β- adrenérgicos, ou bloqueadores β, têm recebido muita atenção clínica em virtude de sua eficácia no tratamento da hipertensão, cardiopatia isquêmica e certas arritmias. (GILMAN, 1996).

Os bloqueadores β se subdividem em cardioseletivos e não cardioseletivos de acordo com a atividade bloqueadora β-2. Os bloqueadores β atuam bloqueando os receptores β encontrados em várias partes do corpo, incluindo coração, cérebro e vasos sanguíneos. Quando esses receptores presentes no coração são bloqueados, os batimentos cardíacos diminuem e o coração bate com menos força, reduzindo a pressão sangüínea. Eles também reduzem a energia usada pelo coração para bombear o sangue pelo organismo, reduzindo assim a necessidade de oxigênio por esse órgão (http://www.clinicalanswers.nhs.uk).

Os antagonistas dos receptores β-adrenérgicos previne a ação de duas substâncias químicas – noradrenalina e adrenalina – que são produzidos naturalmente pelo organismo e são responsáveis, entre outras funções, pelas reações do organismo em situações de estresse, como, por exemplo, o aumento da força e da taxa de batimentos cardíacos.

Tabela 2.3: Classificação dos tipos de anti-hipertensivos e seus principais mecanismos de ação.

Categorias Ação

Diuréticos

Reduzem a pressão arterial através da depleção do sódio corporal, diminuição do volume sangüíneo e, talvez, outros mecanismos.

Agentes Simpaticoplégicos (Simpatolíticos)

Baixam a pressão arterial através da redução da resistência vascular periférica, inibição da função cardíaca e aumento do acúmulo venoso de sangue nos vasos de capacitância (os dois últimos reduzem o débito cardíaco). Dentre os agentes simpáticos pode-se citar, entre outros, os agentes de ação central, bloqueadores ganglionares, antagonistas β-adrenérgicos (bloqueadores β) e os antagonista α- adrenérgicos.

Vaso Dilatadores Diretos

Reduzem a pressão ao relaxar os músculos lisos vasculares, dilatando, assim, os vasos de resistência e, em graus variáveis, aumentando também a capacitância.

Agentes que Bloqueiam a Produção ou a Ação da Enzima Conversora da Angiotesina

Reduzem a resistência vascular periférica e (potencialmente) o volume sangüíneo.

O atenolol é um fármaco que pertence ao grupo dos bloqueadores β caridoseletivos e pode ser usado no tratamento anti-hipertensivo por reduzir a pressão sangüínea, no tratamento contra a angina (“dor no peito”) por aliviar seus sintomas, como tratamento da arritmia por regular os batimentos cardíacos e como tratamento de infarto do miocárdio (http://www.sunderland.ac.uk).

Quimicamente o atenolol pode ser descrito como (RS)-4-(2-hidroxi-3- isopropilaminopropoxi) fenilacetamida. É um composto com massa molar de aproximadamente

266, relativamente polar, hidrofílico e com carga positiva em pH’s acima do pH fisiológico, ±7,3 (JACOBSEN, 2001). Sua fórmula estrutural está representada na Figura 2.13.

Figura 2.13: Fórmula estrutural do atenolol.

A absorção do atenolol após a administração oral é consistente, mas incompleta (aproximadamente 40-50%), com picos de concentração plasmática que ocorrem 2-4 horas após a administração da dose. Os níveis sanguíneos de atenolol são consistentes e sujeitos à pequena variabilidade. Não há metabolismo hepático significativo e mais de 90% da quantidade absorvida alcançam a circulação sistêmica inalterada. A meia-vida plasmática é cerca de 6 horas, mas pode se elevar na presença de comprometimento renal grave, uma vez que os rins são a principal via de eliminação (http://www.ccs.ufsc.br).

Em virtude de seu mecanismo de ação comum, as drogas anti-hipertensivas, incluindo o atenolol, tendem a produzir um espectro semelhante de toxicidade, causando efeitos colaterais tais como diarréia, náusea, depressão, cansaço, colite isquêmica, trombose, etc. (CHO e SHIN, 2004), principalmente se for administrada de forma oral.

Para evitar o desconforto desses efeitos colaterais, o desenvolvimento de dispositivos de liberação controlada desses anti-hipertensivos é vantajoso pela possibilidade em minimizar esses problemas, visto que a concentração da droga na corrente sangüínea tende a manter-se em um nível controlável por um período de tempo maior, sem o risco de haver picos excessivos na concentração da droga.

Alguns pesquisadores (CHO e SHIN, 2004; SHIN e CHOI, 2003; KIM e SHIN, 2004) propuseram o uso de uma matriz polimérica composta de etileno-vinil acetato para a liberação transdérmica do atenolol, obtendo resultados que permitem concluir, pelo menos preliminarmente, a viabilidade do uso dessa matriz polimérica para esse fim.

Vazquez et al. (VÁZQUEZ et al., 1996) e Singh et al. (SINGH et al., 2006) também propuseram o uso de matrizes poliméricas para a liberação controlada do atenolol. A primeira propôs o uso do hidroxipropilmetilcelulose, enquanto o segundo propôs a otimização de um dispositivo de liberação composto pelo Carbopol®, usando a metodologia de resposta de

superfície. Ambos os trabalhos obtiveram resultados positivos quanto ao objetivo e quanto à metodologia usada para a proposta sugerida.

Porém, outra forma de administração do atenolol estudada, sem ser por meio de matrizes poliméricas, foi pesquisada por Jacobsem (JACOBSEN, 2001). Nesse estudo, Jacobsem propõem o uso da Iontophoresis, que pode ser definida como a facilitação do transporte de compostos, em particular compostos com carga elétrica, através de membranas com a aplicação de uma diferença de potencial elétrico na membrana. O uso dessa técnica promoveu uma maior facilidade no transporte do atenolol em células in vitro, permitindo sua viabilidade no uso da liberação oral-bucal.

Já Zderic e colaboradores (ZDERIC et al., 2002) propuseram o uso do ultra-som (Sonophoresis) para aumentar a absorção do atenolol e de outros anti-hipertensivos pela córnea, no tratamento do glaucoma. O princípio dessa técnica é o mesmo que na Iontophoresis, só que o transporte da droga é facilitado pela aplicação do ultra-som ao invés de uma diferença de potencial elétrico.

Apesar das vantagens dos dispositivos de DDS e da variedade de drogas anti- hipertensivas existentes, não é muito comum o tratamento da hipertensão utilizando uma única droga, principalmente nos casos de hipertensão moderada e grave. O fato desses grupos de fármacos atuarem por diferentes mecanismos permite a associação de drogas de dois ou mais grupos com um aumento da eficiência e, em alguns casos, diminuição da toxicidade (KATZUNG, 2006).