REPARERE – et prototypbasert forskningsprosjekt

A imunologia é o ramo da biologia responsável pelo estudo das reações que conferem resistência às doenças (KLEIN, 1990). A origem desta ciência é atribuída a Edward Jenner que, em 1796, descobriu que a vacínia2 (ou cowpox) induzia proteção contra a varíola. Este processo foi batizado de vacinação e até hoje é utilizado para a prevenção de doenças virais através da submissão de agentes causadores de doenças a sistemas saudáveis.

O sistema que defende o animal contra o ataque constante de microorganismos é chamado de sistema imunológico, composto por células, moléculas e órgãos específicos (TIZARD, 1995). No sistema imunológico existem duas linhas de defesa. A primeira é denominada sistema imune inato e é responsável pela principal proteção contra infecções, possuindo a capacidade de realizar respostas rápidas contra patógenos invasores. A segunda é denominada sistema imune adaptativo e também é muito efetiva, porém mais lenta e duradoura (DE CASTRO, 2006).

O sistema imune inato é a primeira linha de defesa do organismo, disponível a partir do nascimento do indivíduo. Suas células estão imediatamente disponíveis para o combate a uma ampla variedade de patógenos, sem exigir prévia exposição aos mesmos (DE CASTRO, 2006). Quando uma célula do sistema imune inato reconhece um patógeno, uma resposta imunológica é ativada com o intuito de eliminá-lo do organismo. Além disso, o sistema imune inato também é responsável por enviar sinais co-estimuladores para o sistema imune adaptativo, caso um ataque ao organismo seja constatado.

Como não são todos os patógenos que podem ser reconhecidos pelo sistema imune inato, estes podem ser reconhecidos apenas pelo sistema imune adaptativo. Este sistema adapta-se aos antígenos produzindo anticorpos específicos a um determinado agente infeccioso. Além disso, este sistema é capaz de desenvolver uma memória imunológica, ou

2 Agente infeccioso da varíola bovina que quando injetado no organismo humano proporciona imunidade à varíola.

seja, reconhecer o mesmo estímulo antigênico caso ele entre em contato com o organismo novamente. Dessa forma o sistema imunológico é capaz de evitar o re-estabelecimento da doença no organismo e a resposta do sistema imunológico contra o mesmo agente infectante é aperfeiçoada (DE CASTRO, 2006).

3.1.1 Medula Óssea

A medula óssea é o tecido encontrado no interior dos ossos, também conhecido popularmente por tutano, cuja função é produzir células sanguíneas: glóbulos brancos, glóbulos vermelhos e

plaquetas. A célula que origina as células sanguíneas é chamada de célula progenitora ou célula-mãe. Estas células existem em pequeno número no sangue e em maior quantidade na

medula óssea. As células-mãe se renovam automaticamente ou se diferenciam em leucócitos (glóbulos brancos) e passam por diversos estágios de maturação, antes de passarem para o sangue (DE CASTRO & TIMMIS, 2002).

As células que se diferenciam em glóbulos brancos (leucócitos) são responsáveis pela defesa do organismo contra agentes infecciosos e substâncias estranhas. Para defender o corpo adequadamente, uma quantidade suficiente de leucócitos deve estimular as respostas imunológicas apropriadas, em seguida, conter a infecção e eliminar os organismos e as substâncias prejudiciais (DE CASTRO & TIMMIS, 2002).

As moléculas de anticorpo são geradas na medula óssea através do processo de recombinação de DNA. Genes de diversas bibliotecas de genes são concatenados com o objetivo de formar uma molécula de anticorpo (DE CASTRO & TIMMIS, 2002).

3.1.2 Reconhecimento de Padrões

As células existentes no sistema imunológico (inato e adaptativo) possuem em suas superfícies moléculas receptoras capazes de reconhecer antígenos. O reconhecimento imunológico ocorre no nível molecular e é baseado na complementaridade entre a região de ligação da célula receptora e uma proporção do antígeno chamada epítopo. Anticorpos possuem apenas um único tipo de receptor (Figura 1), enquanto antígenos podem possuir mais de um epítopo e, dessa forma, um único antígeno pode ser reconhecido por diferentes anticorpos (DE CASTRO, 2006).

Figura 3.1: Reconhecimento de um antígeno (Fonte: DE CASTRO, 2006).

O reconhecimento de padrões antigênicos faz com que o sistema imunológico seja capaz de combater os agentes causadores de doenças. Quanto melhor o reconhecimento, mais eficiente será a resposta imunológica. Dessa forma, quando o sistema se recupera de uma infecção ele adquire imunidade a tal antígeno (DE CASTRO, 2006).

3.1.3 Princípio da Seleção Clonal

Quando o sistema imunológico é exposto a um antígeno que os anticorpos são capazes de reconhecer, a resposta imunológica é veloz e rapidamente se encarrega de eliminá-lo do organismo. Porém, isto somente ocorrerá caso o sistema imunológico inato seja capaz de reconhecer este antígeno ou caso o sistema imune adaptativo já tenha se deparado com este antígeno em outra ocasião.

O Princípio (ou teoria) da Seleção (ou expansão) Clonal (DE CASTRO, 2006) está associado às características básicas de uma resposta imune adaptativa a um estímulo antigênico. Ele estabelece que apenas aquelas células capazes de reconhecer um determinado estímulo antigênico irão se proliferar (Figura 3.2), sendo, portanto, selecionadas em detrimento das outras, com o objetivo de eliminar o antígeno do organismo. Estas células deverão se proliferar para produzir células em quantidade suficiente para combater a infecção.

Figura 3.2: Seleção Clonal (Fonte: DE CASTRO, 2006).

Esta proliferação resultará em células filhas (clones) que poderão sofrer mutação. As células filhas são similares aos pais, podendo possuir leves diferenças em função da mutação, mas todas devem ser capazes de reconhecer o antígeno que causou a resposta imunológica (CASTRO & TIMMIS, 2002). Um sistema de seleção garante que as células (resultantes do processo de clonagem) que melhor reconhecem o antígeno possuam um maior tempo de vida, sendo chamadas de células de memória. Este é o processo pelo qual o sistema imunológico tornar-se-á capaz de enfrentar antígenos que encontrou previamente.

3.1.4 Maturação de Afinidade

O aprendizado do sistema imunológico envolve o aumento da população e da afinidade dos anticorpos que demonstraram capacidade de reconhecer algum antígeno. Durante o tempo de vida de um ser, possuidor de um sistema imunológico, é muito provável que o mesmo seja exposto a um antígeno repetidamente. A primeira exposição a um antígeno que ativa uma resposta imunológica é tratada por poucas células, cada uma produzindo anticorpos com diferentes afinidades (DE CASTRO, 2006). A efetividade da resposta imunológica em encontros secundários é consideravelmente melhorada através do acúmulo de anticorpos de alta afinidade das infecções anteriores (Figura 3). Esta característica sugere que o sistema imunológico está constantemente melhorando a sua capacidade de reconhecer antígenos.

Figura 3.3: Maturação de afinidade a sucessivas respostas imunológicas. (Fonte: DE CASTRO, 2006). O termo maturação de afinidade é dado ao processo combinado que envolve a mutação dos receptores celulares (anticorpos) e a seleção que garante a sobrevivência das células que melhor reconhecem o antígeno. Acredita-se que esta mutação deve ser inversamente proporcional a afinidade da célula com o antígeno: quanto maior a afinidade, menor a taxa de mutação e vice-versa (CASTRO & TIMMIS, 2002; BEREK & ZIEGNER, 1993). Dessa forma, o sistema imunológico pode garantir a preservação de células de alta afinidade, ao mesmo tempo em que fornece uma alta probabilidade de gerar células melhores, a partir da célula selecionada.

Diferente da taxa de mutação, a taxa de proliferação de um anticorpo é diretamente proporcional a sua afinidade com o antígeno. Quando um antígeno estranho invade o organismo, algumas células o reconhecem com diferentes níveis de afinidades. Estas células passarão pelo processo de seleção clonal e maturação de afinidade. A quantidade de clones gerados para um anticorpo é proporcional a sua afinidade com o antígeno, ou seja, quanto maior a afinidade, maior a quantidade de clones gerados e vice-versa.