Embora pouco comum, alguns fármacos são reconhecidos por terem este efeito adverso, tais como a eritropoietina, os contracetivos orais combinados (COC), a ciclosporina, o tacrolimus, a venlafaxina, os corticosteroides, a terapia antirretroviral altamente ativa, os AINE incluindo os inibidores seletivos da COX-2 (18), os inibidores da angiogénese (bevacizumab, sorafenib, sunitinib) e os agentes alquilantes (ciclofosfamida, ifosfamida) (90).
4.4.1. Eritropoietina
A eritropoietina recombinante humana tem propensão para causar hipertensão, sendo necessário monitorizar a pressão arterial dos doentes e reduzir as doses caso esta se encontre elevada. Um mecanismo possível é a vasoconstrição devido a um efeito direto no músculo liso vascular ou por aumento da produção de endotelina-1(18).
A hipertensão induzida pela eritropoietina parece ser dependente da dose e tem como fatores de risco a presença de hipertensão, o aumento rápido do hematócrito, hematócrito baixo antes da administração de eritropoietina, elevadas doses e administração intravenosa de eritropoietina, predisposição genética a hipertensão, presença de rins nativos e idade jovem. Não existe um consenso acerca do tratamento induzido pela eritropoietina (90).
4.4.2. Ciclosporina
A ciclosporina causa hipertensão na maioria dos doentes, seja qual for a sua indicação, e o uso concomitante de corticosteroides irá agravá-la. Sendo que o sistema renina-angiotensina não está envolvido nesta forma de hipertensão, os fármacos que atuam neste sistema não serão eficazes no seu controlo. Os diuréticos também não poderão ser utilizados pois podem agravar a disfunção renal. O diltiazem e o verapamilo também não devido à interação com a ciclosporina. Restam então os bloqueadores dos canais de cálcio dihidropiridínicos em primeira linha e os bloqueadores β em 2ª linha (18). A hipertensão induzida pela ciclosporina é caraterizada por perturbações no ritmo circadiano com ausência da redução noturna da pressão arterial (90).
4.4.3. Tacrolimus
O tacrolimus produz menos elevação da pressão arterial que a ciclosporina, logo a alteração de ciclosporina para tacrolimus pode ser considerada em doentes com hipertensão induzida pela ciclosporina. A hipertensão induzida pelo tacrolimus é mais fácil de controlar pois na maioria dos doentes requer apenas um agente anti-hipertensor. Normalmente baixas doses de bloqueadores de canais de cálcio são suficientes e eficazes, mas é necessário cuidado pois a interferência com o metabolismo do tacrolimus leva a que seja necessária uma redução na dose do anti-hipertensor (90).
4.4.4. Micofenolato de mofetil
A incidência de hipertensão com micofenolato de mofetil varia dependendo da dosagem, mas responde bem ao tratamento com ARA, por exemplo o losartan (90).
4.4.5. Anti-inflamatórios
A hipertensão tem sido associada aos corticosteroides, e até já foi descrita em sprays nasais e cremes tópicos. Esta hipertensão é causada tanto pelo efeito glucocorticoide como pelo mineralocorticoide (18).
A hipertensão mediada pelos glucocorticoides parece estar relacionada principalmente com o aumento da resistência vascular periférica, mais que pela capacidade
No que diz respeito aos AINE, os inibidores seletivos da COX-2 causam ligeiros aumentos na pressão arterial devido ao seu efeito na retenção de sal e água, no entanto é um efeito que raramente apresenta significância clínica. O efeito dos AINE nos doentes com hipertensão estabelecida é maior devido provavelmente à interferência com o metabolismo dos anti-hipertensores (18,91).
4.4.6. COC
As mulheres com historial de hipertensão na gravidez ou com história familiar de hipertensão têm maior probabilidade de desenvolvê-la ao tomar COC, o que sugere que haja uma predisposição genética. O estrogénio aumenta a produção de renina e os níveis de angiotensinogénio, levando assim ao aumento da pressão arterial. Tendo isto em conta foram desenvolvidos COC com reduzida quantidade de estrogénio o que levou a uma redução na incidência de hipertensão (18).
4.4.7. Venlafaxina
A hipertensão induzida pela venlafaxina é mais prevalente nos doentes idosos quando administrada em doses > 150mg (18).
4.4.8. Inibidores da angiogénese
O VEFG regula a produção de óxido nítrico pelas células endoteliais. Interferindo com este processo, seja pela ligação ao seu recetor (bevacizumab) ou pela interferência com as vias de sinalização intracelulares (inibidores da tirosina cinase) consegue-se suprimir as células de sangue cancerígenas. A hipertensão desenvolve-se quando a disponibilidade de óxido nítrico é reduzida provocando vasoconstrição, aumento da produção de endotelina, rarefação capilar e aumento da resistência periférica (90).
O início ou agravamento da hipertensão com estes agentes surge dentro de 24h após o início do tratamento, mas é tipicamente observada nas primeiras semanas, e os valores retornam aos iniciais após suspensão do tratamento (90).
Está relatado que a hipertensão induzida pelos inibidores do VEGF pode ser controlada com segurança com baixas doses de amlodipina em combinação com IECA ou ARA (90). Os bloqueadores dos canais de cálcio não dihidropiridínicos estão contraindicados nesta situação pois inibem o metabolismo destes agentes (12).
Os doentes oncológicos hipertensos ou com pré-hipertensão, ou ainda que as desenvolvam durante o tratamento, e que não foram tratados com inibidores da angiogénese, deverão ser tratados de acordo com as orientações do Joint National Committee (JNC7) (12).
Caso tenham sido tratados com agentes alquilantes, algumas evidências sugerem que os bloqueadores dos canais de cálcio podem ser mais eficazes que outros anti-hipertensores. Como os efeitos adversos da quimioterapia podem surgir mais tardiamente é necessária uma monitorização frequente e a longo prazo (90).
4.5. Tromboembolismo
4.5.1. AINE
Outro exemplo de fármacos com potencial trombótico são os AINE. O risco cardiovascular a eles associado está relacionado com o equilíbrio entre a inibição da cicloxigenase-1 (COX-1), que tem efeito pró-trombótico, e da COX-2 que tem efeito anti- trombótico (48).
Em relação aos inibidores seletivos da COX-2 (ou coxibs) as primeiras preocupações com a sua segurança surgiram com o estudo VIGOR que detetou uma maior incidência de eventos trombóticos com o rofecoxib quando comparado com o naproxeno, que foi posteriormente retirado do mercado (91).
4.5.2. Anti-inflamatórios esteroides
No que diz respeito aos anti-inflamatórios esteroides, a terapêutica anti-inflamatória com glucocorticoides pode induzir aterogénese em doentes com doenças inflamatórias. No entanto, é difícil separar os efeitos dos glucocorticoides dos da doença inflamatória que por si própria pode ser pró-aterogénica (47).
4.5.3. Fármacos usados no tratamento da osteoporose Ranelato de estrôncio
Em estudos de fase III foi determinada a incidência anual de tromboembolismo venoso em doentes tratados com este fármaco, e esta foi superior à do grupo tratado com placebo. Assim sendo, o ranelato de estrôncio está contraindicado em doentes com risco aumentado de tromboembolismo venoso (60) e outros eventos cardiovasculares. Com estas contraindicações é esperada uma redução do risco potencial associado à utilização deste fármaco (92,93).
Terapia hormonal de substituição
Quando utilizada por via oral, a terapia hormonal de substituição causa um pequeno aumento de trombose venosa e embolia pulmonar, sendo o risco maior durante o primeiro ano de utilização. Entre os fatores de risco podemos destacar a idade avançada, a obesidade e trombofilia subjacente. O tratamento transdérmico pode estar associado a riscos menores (60).
Raloxifeno
Este modulador seletivo dos recetores dos estrogénios utilizado no tratamento e prevenção da osteoporose em mulheres pós-menopáusicas, está associado ao risco aumentado
de tromboembolismo venoso, estando assim contraindicado em doentes com história de tromboembolismo venoso (60).