juni Nr. 740 2013

O papel protector anti-oxidante dado pela Hp é dependente de genótipo; a proteína codificada pelo genótipo Hp 1-1 confere poder anti-oxidante superior ao da Hp 2-2

Para além do papel anti-oxidante, a Hp tem um importante papel imunoregulador, através do receptor CD163 nos macrófagos M2, e do perfil de citocinas libertado após endocitose do complexo Hp-Hb.

A Hp é também um excelente supressor da proliferação T. Os macrófagos activados pela fagocitose do complexo Hp2-2-Hb através do receptor CD163 desviam a resposta Thelper para um perfil Th1 enquanto os macrófagos activados pela fagocitose do complexo Hp1-1-Hb produzem citocinas Th2.

O balanço desta resposta celular T é particularmente importante no espaço extravascular, através da expressão local de Hp, minimizando a lesão tecidular.

No espaço extravascular, as DCs, respondem a sinais de alerta (stress oxidativo entre outros) e interagem com antigénios/alergénios8,9,11.

A imunidade inata é o grande orquestrador da resposta imunológica e manutenção da tolerância. A activação do sistema immune inato mediado pelos alergénios é feito através de actividade proteolítica, ligação a receptores de reconhecimento padrão, mimetismo molecular com complexos sinalizadores moleculares dos TLRs, actividade ligante com lípidos e potencial oxidativo.

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A asma alérgica é uma doença inflamatória em que predomina um tipo de resposta Th2 das vias aéreas. A asma aparece como uma falha nos mecanismos imunoreguladores a nível do epitélio respiratório.

Segundo a hipótese “da higiene”12, a ausência de estimulação da via Th1 da resposta imune adaptativa, iria implicar uma prevalência da resposta adaptativa Th2.

Os avanços na área da Imunologia vêm focalizar a atenção no papel central da Imunidade inata como grande “orquestrador” da resposta imunológica e da manutenção da tolerância11.

Esta activação do sistema immune inato através das células apresentadoras de antigénio (APCs) em que intervêm a a Hp e o receptor CD163 ( marcador dos macrófagos M2) pode ser considerado um factor adicional na polarizaçãoTh2 da resposta alérgica, tal como fazem os alergénios.Podendo activar o sistema imune inato das mucosas induzindo um influxo celular que origina uma polarização Th212.

A Hp é uma potente proteína anti-inflamatória capaz de inibir a explosão respiratória e aumentar o cálcio intracelular nos neutrófilos. Suprime a proliferação T, B e modula os macófagos. Suprime a função linfocitária na resposta a mitogénios.Interfere na resposta Th1 que produzem IL-2, IFN gama e forte resposta IgG favorecendo a resposta celular, enquanto os TH2 produzem IL-4, 5,6,10, 13 e IgE predominando a resposta humoral e eosinofilica.

Para alguns autores a Hp modula o balanço Th1/Th2.Smark demonstrou o papel imunoregulador das PFA102,103. No caso da Hp além da interacção com os macrófagos da via alterna através do receptor CD163, também suprime a síntese de TNF alfa. Para alguns autores a Hp além de se ligar ao CD163 também se liga a neutófilos, macrófagos, células NK, células B através do CD11b/CD18 e CD22.

O receptor CD163 dos monócitos-macrófagos , funciona como receptor que se liga e internaliza o complexo Hb-Hp. A Hp é um excelente supressor da proliferação das células T. Os macrófagos activados pela fagocitosedo Hp2-2:Hb através do receptor CD163 desviam a resposta para um perfil Th1 enquanto os macrófagos activados pela fagocitose do complexo Hp1-1:Hb, desviam para uma resposta Th2.

O balanço desta resposta T é particularmente importante no espaço extravascular, através da expressão local de Hp, minimizando a lesão tecidular.

No espaço extravascular as células dendríticas respondem a sinais de alerta(strees oxidativio, p .ex.) e interagem com alergénios/antigénios.

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A ligação do complexo Hb-Hp ao CD163 é dependente de cálcio e de alta afinidade .A Hb liga-se com maior afinidade a Hp 2-2 mas este é menos eficiente no clearing da Hb devido ao facto de serem proteínas com maior peso molecular.

Após internalização do complexo Hp-Hb, a Hb é metabolizada e o heme tóxico é convertido em metabolitos pela heme-oxigenase.

O CD163 é expresso exclusivamente em células da linhagem monócito. O CD163 é sintetizada como um glicoproteína de 130 kDa cadeia simples, transmembranar pertencente à superfamília dos receptores capturadores da superfamília rica em cisteína (SRCR), consistindo em 9 segmentos capturadores extracelulares ricos em cisteína e uma pequena cauda citoplasmática existindo em 3 variantes.tem alguma homologia com CD5, CD6. O mRNa e proteina do CD163 são induzidos pelos glucocorticoides IL6 e IL-10. Em contraste TNF alfa, IFN gama e LPS actuam como moduladores negativos da expressão de CD163. Apesar de estarem presentes na superfície dos macrófagos, o derramamento contínuo da porção extracelular leva a grandes quantidades de receptor solúvel no plasma que constitui um estímulo inflamatório.

A função primordial do CD163 é a remoção dos complexos Hp-Hb, no entanto também tem um papel na sinalização intracelular. A activação do CD163 na superfície celular leva a uma cascata sinalizadora dependente da tirosina-cinase resultando na mobilização de cálcio, síntese de trifosfato inositol e secreção de Il-6 e GM-CSF. Outros estudos implicam a caseina cinase II(CKII) que leva à secreção de IL-6 e que a proteína cinase C (PKC) pode ter um papel na sinalização mediada pelo CD163. IL-6 e IL-10 aumentam Hp e CD163. A regulação de CD163 por agentes pro- inflamatórios e anti-inflamatórios após ligação ao CD163 sugere que este possa ter um papel na imunomodulação e papel anti-inflamatório

Sendo a Hp um ligando para os mastócitos/macrófagos pode ter um papel importante no processo de activação destas células (Hp1- perfil Th2 e níveis mais elevados de Hp sérica, e Hp2 -perfil Th1 e níveis mais baixos de Hp sérica).

A haptoglobina (Hp), uma alfa2-sialoglicoproteina10 (proteína de fase aguda), conhecida pela sua capacidade de se ligar à hemoglobina (Hb) livre, formando um complexo com a Hemoglobina, fazendo a lise em globina e grupo heme. O grupo heme, por sua vez, dissocia-se em bilirrubina e ferro livre. Depois da Haptoglobina se ligar à Hb, parte é captada pelo fígado que recicla o Ferro, o heme e os aminoácidos contidos na hemoglobina. Existem duas vias de escoamento do complexo Hp-Hb. O 1º é no hepatócito (90%) e o 2º através do receptor CD163 3nos monócitos-macrófagos .

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A proteína Hp é composta de subunidades α e β , as cadeias β não sofrem variação genética, o mesmo não se passando com as cadeias α .O locus da haptoglobina no cromossoma 16q22, é polimórfico para a cadeia α6. Assim, a cadeia α da Hp é polimórfica com 2 alelos major, co- dominantes: Hp*1 e Hp*2, originando 3 variantes genotípicas: Hp1-1 (dímero), Hp2-1 (polímero linear), Hp2-2 (polímero cíclico). Cada uma das formas fenotípicas , tem diferente afinidade para a hemoglobina, diferente resistência ao stress oxidativo e diferente papel imunoregulador. Além do seu papel antioxidante, a haptoglobina, estabelece uma função imunoreguladora, através do receptor CD 163 dos macrófagos, e do perfil de citocinas libertados após endocitose do complexo. Sabe-se também que durante uma reacção alérgica, se produz muita hemoglobina livre que se liga à haptoglobina. O alelo 1- Hp*1- tem maior poder anti-oxidante; por outro lado o alelo 2- Hp*2 - está associado a maior stress oxidativo.

Mais recentemente, comprovou-se que o gene da Haptoglobina se expressa nos macrófagos alveolares e nos eosinófilos do pulmão em que exista doença inflamatória.

Sabendo que o polimorfismo genético da Haptoglobina (Hp), pode ser um factor polarizador da resposta Th2 dos doentes asmáticos atópicos, pois os macrófagos activados pela fagocitose do complexo Hp2-2:Hb, através do receptor CD163, desviam a resposta T helper para um perfil Th1, enquanto os macrófagos activados pelo complexo Hp1-1:Hb geram citocinas Th21, pretende-se avaliar a relação que existecom a asma e o controlo desta doença.

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