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Kapittel 5. Gjennomføring av eksamen og veiledet praksis
9.1.ALELOS E GENÓTIPOS
9.1.1.CARACTERIZAÇÃO DA POPULAÇÃO EM ESTUDO-Quadro 2
Conforme apresentado no Quadro-2, foram estudados 114 doentes asmáticos da consulta de Alergologia do CHLN-HSM EPE, com asma controlada e não controlada.70 do sexo feminino e 44 sexo masculino, com idades entre 7 e 86 anos( x±SD: 41±18) 110 caucasianos e 4 não caucasianos; 98 atópicos e 16 não atópicos; 45 com asma não controlada e 69 com asma controlada.
Foram comparados com um grupo de 50 dadores de sangue saudáveis. 45 sexo feminino; 5 sexo masculino, com idades compreendidas :19-78 anos. ( x±SD: 50±13).
CONTROLO ASMÁTICOS GÉNERO n % n % F 45 90,0 70 61,4 M 5 10,0 44 38,6 IDADE <15 - 0,0 11 9,6 >=15 e <=30 5 10,0 27 23,7 >30 45 90,0 76 66,7 RAÇA caucasiana 110 96,5 não caucasiana 4 3,5 ALERGIA Sim 98 86,0 não 16 14,0 ASMA ncontrol 45 39,5 control 69 60,5
74
9.1.2. COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS GENOTÍPICAS E ALÉLICAS POR GRUPO- Quadro 3
Conforme apresentado no Quadro-3, pelo teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências genotípicas quando comparadas controlos e asmáticos p=0,270.
A frequência do alelo 1 no grupo de asmáticos é de 0,43; do alelo 2 é 0,57. A frequência do alelo 1 no grupo controlo é 0,39; do alelo 2 é 0,61. Pelo teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências alélicas quando comparadas controlos e asmáticos p=0,581.
Frequências genotípicas Frequências Alélicas n(%) Hp1-1 Hp 2-1 Hp 2-2 Hp*1 Hp*2 Controlos 50 5(10%) 29(58%) 16(32%) 0,39 0,61 Asmáticos 114 22(19,3%) 54(47,4%) 38(33,3%) 0,43 0,57
Valor de p 0,270 0,581
75
9.1.3 .COMPARAÇÃO DO RISCO DE ASSOCIAÇÃO DE UM GENÓTIPO ENTRE CONTROLO E ASMÁTICOS - Quadro 4
Conforme apresentado no Quadro-4, pelo teste estatístico de regressão logística não há diferenças estatisticamente significativas na associação de risco (OR) com os genótipos estudados quando comparados controlos com asmáticos p>0,05.
Genótipos Controlos n=50(%) Asma n=114(%) OR IC Valor de p 2.2 16(32%) 38(33,3%) 1 2.1 29(58%) 54(47,4%) 0,784 [0,375;1,640] 0,645 1.1 5(10%) 22(19,3%) 1,853 [0,597;5,753] 0,420
Quadro 4: COMPARAÇÃO DO RISCO DE ASSOCIAÇÃO DE UM GENÓTIPO ENTRE CONTROLO E ASMÁTICOS
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9.1.4 . COMPARAÇÃO DO RISCO DE ASSOCIAÇÃO DE UM GENÓTIPO ENTRE ASMAS CONTROLADAS E NÃO CONTROLADAS- Quadro 5
Conforme apresentado no Quadro-5, pelo teste estatístico de regressão logística não há diferenças estatisticamente significativas na associação de risco (OR) com os genótipos estudados quando comparados asmas controladas com não controladas p>0,05.
Genótipos Hp Asma controlada n=69 Asma não controlada n=45 OR IC Valor de p 2.2 22 16 1 2.1 34 20 0,809 [0,346;1,889] 0,784 1.1 13 9 1,051 [0,382;3,651] 0,856
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9.1.5 . COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS NOS ASMÁTICOS POR GÉNERO - Quadro 6
Conforme apresentado no Quadro-6, pelo teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências genotípicas quando comparados controlos e asmáticos p=0,144. GENÓTIPO SEXO MASCULINO n=44(%) SEXO FEMININO n=70(%) Valor de p Hp1-1 12(27,3%) 10(14,3%) 0,144 Hp 2-1 21(47,7%) 33(47,1%) Hp 2-2 11(25%) 27(38,6%)
78
9.1.6 . COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS NOS ASMÁTICOS POR GRUPO ETÁRIO - Quadro 7
Conforme apresentado no Quadro-7, pelo teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências genotípicas quando comparadas por grupo etário p=0,390. GENÓTIPO IDADE<15 n=11(%) >=15 IDADE <=30 n=27(%) IDADE>30 n=76(%) Valor de p Hp1-1 4(36,4%) 5(18,5%) 13(17,1%) 0,390 Hp 2-1 6(54,5%) 12(44,4%) 36(47,4%) Hp 2-2 1(9,1%) 10(37,0%) 27(35,5%)
Quadro 7:COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS GENOTÍPICAS NOS ASMÁTICOS POR GRUPO ETÁRIO
9.1.7. COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS POR ALERGIA NOS ASMÁTIICOS - Quadro 8
Conforme apresentado no Quadro-8, pelo Teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências genotípicas quando comparadas asmáticos alérgicos e não alérgicos p=0,091.
79 GENÓTIPO ALERGIA-SIM n=98(%) ALERGIA-NÃO n=16(%) Valor de p Hp1-1 22(22,4%) 0(0%) 0,091 Hp 2-1 44(44,9%) 10(62,5%) Hp 2-2 32(32,7%) 6(37,5%)
Quadro 8:COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS POR ALERGIA NOS ASMÁTIICOS
9.1.8. COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS POR ASMA CONTROLADA E NÃO CONTROLADA - Quadro 9
Conforme apresentado no Quadro-9, pelo teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências genotípicas quando comparadas asmáticos controlados e não controlados p=0,877.
GENÓTIPO ASMA CONTROLADA n=69(%) ASMA NÃO CONTROLADA n=45(%) Valor de p Hp1-1 13(20,0%) 9(18,8%) 0,877 Hp 2-1 34(44,4%) 20(49,3%) Hp 2-2 22(35,6%) 16(31,9%)
Quadro 9: COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS POR ASMA CONTROLADA E NÃO CONTROLADA
80
9.1.9. COMPARAÇÃO DAS FREQUÊNCIAS DE GENÓTIPOS POR RAÇA NOS ASMÁTIICOS - Quadro 10 Conforme apresentado no Quadro-10, pelo teste estatístico do Qui-Quadrado não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição das frequências genotípicas quando comparadas caucasianos e não caucasianos p=0,545.
GENÓTIPO CAUCASIANOS n=110(%) NÃO- CAUCASIANOS n=4(%) Valor de p Hp1-1 22(20,0%) 0(0%) 0,545 Hp 2-1 51(46,4%) 3(75,0%) Hp 2-2 37(33,6%) 1(25,0%)
81
9.2.ENDÓTIPO/FENÓTIPO INTERMÉDIO: Níveis de Haptoglobina 9.2.1.CONTROLOS
9.2.2.ASMÁTICOS
9.2.3. COMPARAÇÃO ENTRE CONTROLOS E ASMÁTICOS
9.2.CARACTERIZAÇÃO POR NÍVEIS SÉRICOS DE Hp(mg/dL) DA POPULAÇÃO EM ESTUDO- Quadro -11
Conforme apresentado no Quadro-11, na população controlo(n=50) os níveis séricos de Hp no grupo controlo foram : minímo :
40,10, máximo: 293,00 e x± SD:137,87±51,40;
os níveis séricos de Hp no grupo de asmáticos foram : minímo :9,00, máximo: 320,00 e x± SD:125,13±50,95.
n MINIMO MÁXIMO SD
CONTROLO 50 40,10 293,00 137,87 51,40
ASMÁTICOS 114 9,00 320,00 125,13 50,95
82
9.2.1.a NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO NO GRUPO CONTROLO - Figura 21 e Quadro 12
Conforme apresentado na Figura 21 e Quadro 12 , pelo teste estatístico de ANOVA depois de verificados os pressupostos da normalidade e da homogeneidade das variâncias verificou-se que, não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por genótipo no grupo controlo p=0,196.
Figura 21: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO NO GRUPO CONTROLO
83
GENÓTIPO n Minimo Máximo SD
1.1 haptoglobina 5 149,00 186,00 175,80 15,78 2.1 haptoglobina 29 40,10 293,00 136,54 53,46 2.2 haptoglobina 16 47,80 224,00 128,40 51,48
Quadro 12: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO NO GRUPO CONTROLO
9.2.1.b. NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO NO GRUPO CONTROLO - Figura 22 e Quadro 13
Conforme apresentado na Figura 22 e Quadro 13, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que, não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por grupo etário no grupo controlo p=0,338.
84
Figura 22: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO NO GRUPO CONTROLO
Idade n Minimo Máximo x SD
>=15 IDADE <=30 5 97,00 157,00 127,76 23,08
>30 45 40,00 293,00 138,99 53,67
85
9.2.2.a - NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO NOS ASMÁTICOS - Figura 23 e Quadro 14
Conforme apresentado na Figura 23 e Quadro 14, pelo teste estatístico de ANOVA depois de verificados os pressupostos da normalidade e da homogeneidade das variâncias verificou-se que,há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por grupo etário no grupo de asmáticos p=0,000. Depois de efectuados os testes pos-Hoc verificou-se que era significativamente diferente nos níveis de Haptoglobina dos que expressam os genótipos Hp 2-2 ( mais baixos)e os outros genótipos (Hp 1-1 e Hp2-1-mais elevados) (p=0,000).
Figura 23: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO NOS ASMÁTICOS
Genótipos
p=0,000
86
Genótipo n Minimo Máximo SD
1.1 haptoglobina 22 47,00 238,00 146,09 47,36 2.1 haptoglobina 54 45,00 320,00 137,37 49,58 2.2 haptoglobina 38 9,00 209,00 95,60 41,93
Quadro 14- NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO NOS ASMÁTICOS
9.2.2.b - NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS - Figura 24 e Quadro 15
Conforme apresentado na Figura 24 e Quadro 15, pelo teste estatístico de ANOVA depois de verificados os pressupostos da normalidade e da homogeneidade das variâncias verificou-se que,há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por grupo etário no grupo de asmáticos p=0,003. Depois de efectuados os testes pos-Hoc verificou-se que era significativamente diferente entre o grupo etário<15 e >30anos (p=0,008).
87
Figura 24: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS
Idade n Minimo Máximo x SD
<15 haptoglobina 11 45,00 161,00 87,45 38,89 >=15 e <=30 haptoglobina 27 9,00 238,00 111,00 48,43 >30 haptoglobina 76 27,00 320,00 135,60 50,05
Quadro 15: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS
88
9.2.2.c - NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS - Figura 25 e Quadros 16 e,17 e 18.
Conforme apresentado na Figura 25 e Quadro 16, pelo teste estatístico de ANOVA depois de verificados os pressupostos da normalidade e da homogeneidade das variâncias verificou-se que, não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por genótipo no grupo etário<15 anos nos asmáticos p=0,996.
Pelo Teste estatístico de ANOVA, Figura 25 e Quadro 17, depois de verificados os pressupostos da normalidade e da homogeneidade das variâncias verificou-se que,há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por genótipo no grupo etário≥15 e ≤ 30 anos nos asmáticos p=0,02. Depois de efectuados os testes pos-Hoc verificou-se que era significativamente diferente nos níveis de Haptoglobina dos que expressam os genótipos Hp 2-2 ( mais baixos)e os genótipos Hp 1-1 (p=0,002) e Hp2-1 (p=0,034) (mais elevados) .
Pelo Teste estatístico de ANOVA, Figura 25 e Quadro 18, depois de verificados os pressupostos da normalidade e da homogeneidade das variâncias verificou-se que,há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por genótipo no grupo etário>30 anos nos asmáticos p=0,000. Depois de efectuados os testes pos-Hoc verificou-se que era significativamente diferente nos níveis de Haptoglobina dos que expressam os genótipos Hp 2-2 ( mais baixos)e os genótipos Hp 1-1 (p=0,001) e Hp2-1 (p=0,000) (mais elevados) .
89
Figura 25: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS
Idade<15 n Minimo Máximo x SD
1.1 haptoglobina 4 47,00 161,00 86,25 52,82
2.1 haptoglobina 6 45,00 160,00 100,6 46,8
2.2 haptoglobina (89mg/dL)
1
Quadro 16 : NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS
p=0,002 p=0,029 p=0,001 p=0,000 p>0,05 Genótipo
90
Idade>=15 e <=30 n Minimo Máximo x SD
1.1 haptoglobina 5 109,0 238,0 158,0 55,06
2.1 haptoglobina 12 80,0 168,0 121,7 30,9
2.2 haptoglobina 10 9,00 134,0 74,7 38,18
Quadro 17: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS
Idade>30 n Minimo Máximo x SD
1.1 haptoglobina 13 110,00 200,00 159,92 27,53 2.1 haptoglobina 36 71,00 320,00 150,83 50,51 2.2 haptoglobina 27 27,00 209,00 103,59 41,97
Quadro 18: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO ETÁRIO NOS ASMÁTICOS
9.2.2.d. NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR RAÇA NOS ASMÁTICOS - Figura 26 e Quadro 19
Conforme apresentado na Figura 26 e Quadro 19, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por raça no grupo de asmáticos(p=0,363).
91
Figura 26: NÌVEIS DE HAPTOGLOBINA POR RAÇA NOS ASMÁTICOS
Raça n Minimo Máximo x SD
cauc haptoglobina 110 9,00 320,00 124,30 50,75 ncauc haptoglobina 4 71,00 209,00 148,00 58,75
Quadro 19: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR RAÇA NOS ASMÁTICOS
92
9.2.2.e. NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GÉNERO NOS ASMÁTICOS - Figura 27 e Quadro 20
Conforme apresentado na Figura 27 e Quadro 20, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por género no grupo de
asmáticos(p=0,288).
Figura 27: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GÉNERO NOS ASMÁTICOS
p>0,05
93
Género n Minimo Máximo x SD
F haptoglobina 70 9,00 320,00 129,17 53,36 M haptoglobina 44 27,00 238,00 118,70 46,73
94
9.2.2.f. - NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR EXISTÊNCIA DE ALERGIA NOS ASMÁTICOS - Figura 28 e Quadro 21
Conforme apresentado na Figura 28 e Quadro 21, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por existência ou não de alergia no grupo de asmáticos(p=0,388).
Figura 28: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR EXISTÊNCIA DE ALERGIA NOS ASMÁTICOS
95
Alergia
n
Minimo Máximo
x
SD
sim
haptoglobina
98
9,00
320,00
126,80
51,83
não
haptoglobina
16
43,00
174,00
114,87
45,27
96
9.2.2.g. - NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR NÍVEL DE CONTROLO DA ASMA - Figura 29 e Quadro 22
Conforme apresentado na Figura 29 e Quadro 22, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatisticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina por nível de controlo da asma(p=0,264).
Figura 29: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR NÍVEL DE CONTROLO DA ASMA
97
Caso
n
Minimo Máximo
x
SD
ncontrol haptoglobina
45
33,00
320,00
131,75
56,64
control
haptoglobina
69
9,00
207,00
120,81
46,79
Quadro 22: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR NÍVEL DE CONTROLO DA ASMA
9.2.3.a - COMPARAÇÃO DOS NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA ENTRE CONTROLOS E ASMÁTICOS -Figura 30 e Quadro 23
Conforme apresentado na Figura 30 e Quadro 23, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina entre o grupo controlo e
asmáticos(p=0,144).
Figura 30: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO
98
n
x
SD
haptoglobina CONTROLO
50
137,86
51,39
ASMATICOS
114
125,13
50,95
Quadro 23: : NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO
9.2.3.b - COMPARAÇÃO DOS NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO -Figura 31 e Quadro 24
Conforme apresentado na Figura 31 e Quadro 24, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina entre o grupo controlo e asmáticos para o genótipo Hp1-1(p=0,184).
Pelo Teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina entre o grupo controlo e asmáticos para o genótipo Hp2-1(p=0,944).
Pelo Teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que, há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina entre o grupo controlo e asmáticos para o genótipo Hp 2-2(p=0,018).
99
Figura 31: NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO
Genótipo
n
x
SD
1.1
haptoglobina
CONTROLO
5
175,80
15,78
ASMATICOS
22
146,09
47,36
2.1
haptoglobina
CONTROLO
29
136,54
53,46
ASMATICOS
54
137,37
49,58
2.2
haptoglobina
CONTROLO
16
128,40
51,48
ASMATICOS
38
95,60
41,93
Quadro 24: : NIVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GENÓTIPO E POR GRUPO
p=0,018 p>0,05
p>0,05
100
9.2.3.c -COMPARAÇÃO DOS NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO E POR GRUPO DE CONTROLO E ASMÁTICOS Figura 32 e Quadro 25
Conforme apresentado na Figura 32 e Quadro 25, pelo teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina entre o grupo controlo e asmáticos para o grupo etário≥15 e ≤ 30 anos(p=0,459).
Pelo Teste estatístico de t de Student depois de verificados os pressupostos da normalidade verificou-se que,não há diferenças estatísticamente significativas na distribuição dos níveis de Haptoglobina entre o grupo controlo e asmáticos para o grupo etário> 30 anos(p=0,727).
Figura 32: NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO E POR GRUPO DE CONTROLO E ASMÁTICOS
p>0,05
101
Idade
n
x
SD
>=15 e <=30 haptoglobina CONTROLO
5
127,76
23,08
ASMATICOS
27
111,00
48,43
>30
haptoglobina CONTROLO
45
138,98
53,67
ASMATICOS
76
135,60
50,05
Quadro 25: : NÍVEIS DE HAPTOGLOBINA POR GRUPO ETÁRIO E POR GRUPO DE CONTROLO E ASMÁTICOS
102
10.DISCUSSÃO E CONCLUSÃO
A distribuição das frequência alélicas Hp*1 e Hp*2 e das frequências genotípicas (Hp 1-1 , Hp 2-1 , Hp 2-2 ) não apresenta diferenças estatísticamente siginificativas entre o grupo de doentes asmáticos e grupo controlo (p>0,05):Quadro3.
Neste grupo de doentes estudados não observámos relação entre a susceptibilidade genética dada pelos polimorfismos da Hp e a doença asmática alérgica,como foi anteriormente referida por outros autores10, o que pensamos poder estar relacionado com as diferenças na população de doentes estudados ( nesse caso foi estudada uma população de 291 crianças com asma e 1956 indivíduos no grupo controlo).
Na história recente de evolução do genoma humano e a pressão exercida pela interacção agente- hospedeiro pode levar à associação entre determinados perfis genéticos e o fenótipo distante- doença (asma bronquica p.ex.)1.
Os diferentes genótipos também não parecem estar associados ao risco de se ter asma brônquica quando comparados com o grupo controlo:Quadro 4 , ou da asma poder estar ou não controlada, e portanto ser de maior gravidade dentro do grupo de asmáticos (p>0,05):Quadro 5.
Dentro dos asmáticos, a distribuição de genótipos também não é estatísticamente diferente entre sexo masculino e feminino: Quadro 6 , por grupo etário: Quadro 7 , alérgicos e não alérgicos: Quadro 8, não-controlados e controlados: Quadro 9 e por raça: Quadro 10 (p>0,05).
103
A associação entre genótipo e endótipo/fenótipo intermédio, neste caso marcador bioquímico: níveis de Hp,aproxima a susceptibilidade genética individual da doença ( Figura 33).
Figura 33: Relação genótipo com os fenótipos aos vários níveis biológicos
A Hp como proteína de fase aguda4,8,20 pode estar envolvida não só na etiopatogenia como na resposta à terapêutica da asma bronquica.A maior parte da Hp é produzida no fígado e outra parte tem origem tecidular, estando os seus níveis dependentes por um lado da depuração feita pelo CD163 e por outro das variantes genotípicas ,associadas aos receptores dos glucocorticóides, TNFα, IL-6, sintase do óxido nítrico, entre outros.
No grupo controlo não há diferenças estatísticamente significativa dos níveis de Haptoglobina por genótipo Figura 21 e Quadro 12 e por grupo etário (p>0,05): Figura 22 Quadro 13.
Stress oxidativo Hp 1.1 Hp2.1 Hp 2.2 Haptoglobina (Hp) sCD163 CD163 Hiper reactividade bronquica NO exalado Inflamação alérgica(Th2) ASMA BRONQUICA ALÉRGICA Bioquímicos Imunogenéticos Fénótipos Genótipos Intermédios (marcador subclínico/ endótipo) Distante Factores
ambienciais Factores Ambientais
Asma Brônquica Alergica e não alergica Stress oxidativo Hp 1.1 Hp2.1 Hp 2.2 Haptoglobina (Hp) sCD163 CD163 Hiper reactividade bronquica NO exalado Inflamação alérgica(Th2) ASMA BRONQUICA ALÉRGICA Bioquímicos Imunogenéticos Fénótipos Genótipos Intermédios (marcador subclínico/ endótipo) Distante Factores
ambienciais Factores Ambientais
Asma Brônquica Alergica e não alergica
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Em comparação com o grupo controlo verificou-se que os asmáticos têm sempre níveis mais baixos de Hp sendo essa diferença apenas significativa nos genótipos Hp2-2: Figuras 30-32 Quadros 23-25.
Este dado vem de encontro ao que outros autores107 já defenderam, de que nos asmáticos e na doença respiratória em geral, os níveis de Hp estaria mais baixos do que nos indivíduos saudáveis , e que esta proteina pode actuar como antagonista natural da activação do sistema immune. Por outro lado os macrófagos de indivíduos com genótipo Hp2-2 têm menor expressão de CD163, o que facilita a acção oxidante do ferro-hémico e pode também condicionar os níveis de Hp circulante.
Estando estes doentes a fazer terapêutica anti-asmática, a expressão local da Hp pode estar alterada pela acção dos glucocorticóides108 , e outros fármacos anti-asmáticos.
Nos asmáticos os níveis de Hp não apresentam diferenças estatísticamente significativas entre asma controlada e não controlada: Figura- 29 e Quadro- 22 (p>0,05), alérgicos e não alérgicos : Figura-28 e Quadro- 21 (p>0,05), sexo masculino e feminino: Figura- 27 e Quadro- 20 (p>0,05), por raça: Figura- 26 e Quadro- 19 (p>0,05), mas é estatisticamente diferente entre idade> 30 anos e <15 anos : Figura- 24 e Quadro 15 ( p<0.05).
Nos asmáticos os níveis de Hp apresentam diferenças estatísticamente significativas por genótipo (p=0,000) Figura-23 e Quadro14.
Os Hp 2-2 apresentam níveis mais baixos de proteína circulante quando comparados com Hp 2-1 e Hp 1-1:Figura- 25 e Quadros 16,17,18, e a diferença é estatísticamente significativa (p=0.000 ). Em doentes com idade ≥15 anos os níveis de Hp são diferentes por genótipo (p<0.05): 1-1 e 2-1 diferem do 2-2. Em doentes com idade <15 anos os níveis de Hp não são diferentes entre os genótipos(p>0,05). Numa análise pos-hoc o genótipo Hp 2-2 mostrou-se um factor independente associado aos níveis mais baixos de Hp, assim como a idade. Os indivíduos mais jovens têm níveis mais baixos , que poderá estar relacionado com a duração da doença asmática e a necessidade de mais tempo para se expressar o endótipo/fenótipo intermédio que se associa à doença asmática.
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Muitos autores têm referido que o genótipo Hp1-1 está associado a níveis mais elevados de Hp e a um perfil Th2, enquanto que os genótipo Hp2-2 se associa com níveis de Hp mais baixos e um perfil Th11,8,10.
A Hp como proteína de fase aguda aumenta após a libertação de IL-6, TNF-α, glucocorticóides e catecolaminas. Esta relação entre o polimorfismo genético da Hp e o fenótipo intermédio/endótipo (níveis de Hp) nos indivíduos com mais tempo de evolução da doença, apresentando os que expressam alelo 1, níveis mais elevados de Hp, poderá traduzir uma resposta mais intensa ao stress, com maior produção de PFA como a Hp, que possam interferir de forma diferente no sistema imune inato e condicionar uma diferente polarização da resposta imune adaptativa na asma alérgica.
As células dendríticas derivam de um percursor comum às células macrofágicas, fazem parte do sistema mononuclear fagocítico,e são responsáveis pela apresentação do antigénio às células T naive.Durante a apresentação do Ag as Dcs perante um ambiente de citocinas e outras proteínas polarizadoras Th2( como a Hp1-1 que polariza os macrófagos para M2, e outras citocinas como a IL-4 polarizadoras de resposta Th2) reforçam a polarização Th2 enquanto as nTregs e iTregs inibem a capacidade apresentadora de antigénio das Dcs e diferenciação Th2 ( associada à presença de IL-4) ou Th1( associada à presença de IL-12)109.
As Dcs derivadas dos macrófagos, podem induzir resposta imune adaptativa mas pouco se sabe àcerca da diferenciação e polarização a determinado ambiente pró-inflamatório110 (como aquele que pode ser proporcionado pelos diferentes polimorfismos da Hp).
Os monócitos, são células periféricas circulantes percursoras das Dcs mieloides (DC1s)- na presença de GM-CSF e IL-4,e percursoras de macrófagos na presença de M-CSF.As Dcs mieloides/MDDCs /Dc1, são polarizadoras Th1( através da IL-12).
As Dcs plasmocitóides (pDc ou Dc2s) são distintas das Dcs mieloides e podem ser polarizadoras