stoffgruppen med amantadin og rimantadin (adamantaner) interfererer med
replikasjonssyklus hos influensavirus A. Den andre gruppen er nevraminidasehemmere oseltamivir og zanamivir som reduserer evnen til frisetting av virus og penetrasjon inn i celler hos både influensavirus A og B ved å hemme virusenzymet nevraminidase. Aktiviteten mot influensavirus type A omfatter alle kjente nevraminidaser, inklusive de aktuelle
fugleinfluensasubtypene H5N1 og H9N2.
Bivirkningsprofil og resistensutvikling er ulik for adamantanene og nevraminidasehemmerne og er for tiden et mindre problem for nevraminidasehemmerne.
Sosial- og helsedirektoratet har gitt Kunnskapssenteret for helsetjenester i oppdrag å
gjennomføre en metodevurdering på effekt av oseltamivir (Tamiflu®). Rapporten skulle også ta for seg kost-nytte vurderinger ved bruk av medikamentet, si noe om hvor mye som
eventuelt burde kjøpes inn og hvem i befolkningen som bør prioriteres i en pandemisituasjon.
Gjennomgangen av litteraturen ble basert på et systematisk litteratursøk og gjennomført etter internasjonalt anerkjente prinsipper. Hovedfunnet i rapporten er: "Rapporten viser at
oseltamivir reduserer graden av symptomer (feber, muskelsmerter, hoste og snue),
komplikasjoner og sykdomsvarighet når medikamentet benyttes til behandling av influensa både hos voksne, barn og risikogrupper. Forebyggende bruk beskytter mot utvikling av influensa. Bruken medfører lette til moderate bivirkninger som er forbigående." Rapporten ble overlevert oppdragsgiver i januar 2005.
Nevraminidasehemmere
Nevraminidasehemmere er sialinsyreanaloger som har vist seg å være potente og selektive hemmere av influensavirusets overflateenzym nevraminidase. Viral nevraminidase hjelper til ved frisetting av nydannede viruspartikler fra infiserte celler samt gjør viruspenetrasjon gjennom slimhinnen til epitelcelleoverflaten lettere, og muliggjør dermed virusspredning til andre celler. Replikasjon av influensavirus er hovedsakelig begrenset til overflateepitel i luftveiene.
Kliniske studier av effekt av nevraminidasehemmere har av naturlige grunner bare blitt foretatt på sykdom som skyldes vanlig interpandemisk influensa. Studiene har i grove trekk vist en reduksjon i varighet av sykdommen på 1-2 dager dersom behandling iverksettes innen 48 timer fra symptomstart. Ingen studier har vært tilstrekkelig store til å kunne påvise
eventuell effekt på dødelighet.
Studier over profylaktisk bruk av oseltamivir og zanamivir har vist en beskyttende effekt på henholdsvis 72-92 % og 70-87 %.
Det foreligger hittil bare en rapport om resistensutvikling hos en immundefekt person behandlet med zanamivir, mens for voksne personer behandlet med oseltamivir er det beskrevet at < 4 % har resistente virus og hos barn er frekvensen enda høyere, 5,5-18%. Det har ikke vært dokumentert overføring av oseltamivir-resistente virus mellom mennesker.
Nevraminidase-mutasjoner fører til funksjonelt defekt enzym og reduserer virusets
patogenisitet i dyremodeller. En av de hyppigst forekommende mutasjonene i nevraminidase, som er funnet i opp til 16 % hos barn med influensasykdom forårsaket av influensa A (H1N1) i en studie, fører til oseltamivir–resistens, men ikke til zanamivir-resistens. Denne resistente varianten har nå også blitt oppdaget i pasienter med influensa A (H5N1) som er behandlet med oseltamivir.
Nedenfor beskrives nevraminidasehemmerne oseltamivir og zanamivir.
Oseltamivir (Tamiflu®)
Oseltamivir (Tamiflu®) er godkjent i Norge for behandling av influensa hos voksne og barn over 1 år samt som profylakse til personer 13 år eller eldre. Det foreligger begrenset
dokumentasjon for profylaktisk bruk fra ett års alder.
Oseltamivir er bare til peroral bruk og leveres i kapsler og pulver til mikstur. Når oseltamivir er gitt til behandling av voksne og ungdom er de hyppigst rapporterte bivirkningene kvalme, oppkast og magesmerter, gitt som profylakse er de vanligste bivirkningene kvalme og diaré.
For barn er den hyppigste rapporterte bivirkningen oppkast, andre rapporterte bivirkninger er magesmerter, neseblødning, øreforstyrrelse og konjunktivitt.
Dosering: Se preparatomtale for Tamiflu® på www.legemiddelverket.no.
Det kreves ingen dosejustering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon. Nedsatt nyrefunksjon kan kreve dosejustering. Oseltamivir anbefales ikke til pasienter med kreatininclearance < 10 ml/min, eller til pasienter i dialyse. Eldre: Dosejustering er ikke påkrevet med mindre det er påvist alvorlig nedsatt nyrefunksjon. For dosetilpasning når kapsler skal benyttes til barn i aldersgruppen 1-12 år, må dosen tilberedes som angitt i avsnittet nedenfor. Denne
beskrivelsen er ikke gitt i preparatomtalen eller pakningsvedlegget til Tamiflu®.
Nyere undersøkelser kan tyde på at behandling med oseltamivir og probenecid i kombinasjon kan gi mulighet for redusert dosering av oseltamivir. Det er for tidlig å gi noen konkrete råd om dette ennå.
Oseltamivir (Tamiflu ®) til barn
Beredskapslageret av oseltamivir (Tamiflu ®) består av kapsler inneholdende 75 mg aktiv substans. Disse er beregnet til voksne og barn som er 13 år og eldre.
For barn i aldersgruppen 1-12 år skal det doseres etter kroppsvekt. Dette gjøres ved å løse innholdet i en kapsel i vann og ta ut passende mengde, se tabellen nedenfor.
For å gjøre dette, trenger du:
• Et desilitermål
• Vann (vanlig springvann)
• En skje
• Et 20 ml målebeger fra apoteket
• Eventuelt en skarp kniv, en skjærefjøl og en tallerken Fremstilling av barnedose fra Tamiflu® kapsler:
1. Vask hendene.
2. Trykk Tamiflu®-kapselen (gul og hvit) ut av blisterpakningen.
3. Hold kapselen slik at gul ende vender opp.
4. Dunk hvit ende forsiktig mot en bordplate e l.
5. Hold kapselen over en tallerken, et stykke papir e l for fange opp eventuelt søl.
6. Trekk den gule delen av kapselen av den hvite. Hvis den gule delen sitter fast, skjær av den gule enden av kapselen med en skarp kniv istedenfor å trekke den av.
7. Mål opp 1 desiliter vann i desilitermålet.
8. Tøm innholdet i kapselen opp i desilitermålet.
9. Rør rundt med en skje. Pass på at større korn blir knust.
10. La blandingen stå et kvarter, rør rundt av og til. Pulveret som til slutt blir liggende igjen i bunnen av desilitermålet, er stivelse (”potetmel”) og andre hjelpestoffer. Virkestoffet vil være oppløst i vannet.
11. Dagsdosen framgår av tabellen nedenfor. Mål opp riktig mengde oppløsning ved hjelp av målebegeret du fikk på apoteket. (Når målebegeret er fylt til øverste målestrek, er det 20 ml i begeret.)
Tabell M1. Dosering av oseltamivir til barn
Barnets kroppsvekt Dagsdose Mengde oppløsning som skal drikkes
(Forutsatt at innholdet i 1 kapsel er løst i 1 desiliter vann, som beskrevet over)
Opptil 15 kg 30 mg morgen
30 mg kveld
40 ml morgen 40 ml kveld
(40 ml = 2 målebegre)
15-23 kg 45 mg morgen
45 mg kveld 60 ml morgen
60 ml kveld
(60 ml = 3 målebegre)
23-40 kg 60 mg morgen
60 mg kveld
80 ml morgen 80 ml kveld
(80 ml = 4 målebegre)
Over 40 kg Voksendose
75 mg morgen 75 mg kveld
Bruk hele kapsler:
1 kapsel morgen 1 kapsel kveld
Oppløsningen av oseltamivir (Tamiflu ®) smaker bittert. For å dempe bittersmaken, kan oppløsningen f eks tilsettes solbærsaft eller annen saft barnet liker umiddelbart før oppløsningen drikkes.
Oppløsningen skal drikkes umiddelbart etter tilberedning.
Behandlingen skal pågå i fem dager.
Zanamivir
Zanamivir (Relenza®) var det første velprøvde preparatet tilhørende
nevraminidase-hemmerne. Zanamivir er godkjent i Norge til behandling av influensavirus type A og B hos voksne og barn/ungdom over 12 år, med symptomer på influensa, når en influensaepidemi er påvist i nærmiljøet.
Medikamentet appliseres lokalt på luftveisslimhinnene ved inhalasjon. Dette gir begrenset systemisk opptak i kroppen og gunstig bivirkningsprofil. De bivirkningene som ble hyppigst rapportert (med en frekvens opptil 4 %) var symptomer fra nese, hodepine, gastrointestinale symptomer, bronkitt og hoste.
Dosering: Se preparatomtale for Relenza® på www.legemiddelverket.no.
Det kreves ingen dosejustering hos eldre eller hos pasienter med nedsatt lever- eller
nyrefunksjon. Zanamivir er ikke godkjent til profylaktisk bruk i Norge, men i Singapore og Australia. Produsenten har imidlertid sendt inn en endringssøknad i Europa om utvidelse av indikasjonsteksten til å omfatte profylaktisk bruk. I USA har ”Advisory Committee on Immunization Pratices” og i Canada har “The Canadian Task Force on Preventive Health Care” nylig kommet med anbefalinger om å bruke zanamivir som kjemoprofylakse for influenza. Midlet kan utløse astma hos disponerte pasienter. Derfor skal andre legemidler til inhalasjon, for eksempel astmamedisiner, tas før zanamivir.
Amantadin og rimantadin (stoffgruppen adamantaner)
Amantadin (Symmetrel® og andre) og rimantadin (Flumadine® og andre) er kjemisk beslektede preparater som har innvirkning på replikasjonssyklus hos influensavirus A. De er ikke effektive mot influensa B eller andre luftveispatogene virus. Preparatene har ikke markedsføringstillatelse i Norge. Amantadin er godkjent i mange land på indikasjonen profylakse eller behandling av influensavirus A. Rimantadin er godkjent i for profylakse i
Frankrike og for behandling og profylakse til voksne i USA (til barn kun som profylakse).
Rimantadin har også vært brukt som middel mot influensa i flere land i Sentral- og Øst-Europa.
Rimantadin synes å være likeverdig med amantadin når det gjelder effekt på influensasykdom og har lavere bivirkningsfrekvens, især når det gjelder sentralnervøse bivirkninger. Både amantadin og rimantadin kan gi gastrointestinale bivirkninger. Resistensutvikling skjer ved amantadin/rimantadin-behandling og ikke ved kun profylaktisk bruk. Det er når profylakse og terapi med adamantanene kombineres (sykehjem, familie) at man kan få problem med
resistens. Noen av de siste humane isolatene av H5N1 er vist å være resistente mot adamantaner.
Amantadin og rimantadin gis peroralt (kapsler eller tabletter).
Dosering ved profylaktisk bruk:
Amantadin:
Voksne under 65 år og barn over 10 år: 100 mg 2 ganger daglig.
Personer 65 år: 100 mg 1 gang daglig.
Barn 1-9 år: 2-4 mg/kg/dag (maks 150 mg/dag fordelt på 2 doser).
Dosereduksjon skal foretas ved kreatininclearance <60 ml/min. eller s-kreatinin >130.
Rimantadin:
Voksne: 100 mg pr dag, fordelt på en eller to doser
Barn: I USA har ”Advisory Committee on Immunization Pratices” anbefalt at Rimantadin skal gis i en dose på 5 mg/kg/dag 1 eller 2 ganger daglig, ikke overstigende 150 mg/dag for barn i alderen 1-9 år, og barn med vekt under 40 kg.
I følge russiske studier har det vært benyttet 50 mg/dag til barn i alderen 5-15 år.
Forebygging med antivirale medikamenter Oseltamivir
Oseltamivir (Tamiflu®) er godkjent i Norge til profylakse til personer 13 år og eldre.
Oseltamivir er bare til per oral bruk og leveres i kapsler og pulver til mikstur. Profylaktisk effekt er vist hos voksne og barn over 12 år. Når profylakse ble startet innen 48 timer etter eksponering av virus, var den beskyttende effekten 74-89 %. Sikkerhet og effekt av
oseltamivir til forebygging av influensa hos barn 12 år eller yngre, er ikke fastslått. Vanligste bivirkninger er diaré, kvalme, mavesmerter og oppkast. Legemiddelet bør derfor tas sammen med mat. Andre bivirkninger er øresus, rhinoré, neseblødning, hodepine, utslett og
konjunktivitt, meget sjeldent forekommer hudreaksjoner og leversykdom.
Legemiddelform: kapsler 75 mg og pulver til mikstur 12 mg/ml for per oral bruk.
Dosering ved profylakse:
Voksne og ungdom 13 år og eldre: oseltamivir 75 mg en gang daglig i minst 7 dager (10 dager til høyrisikopasienter) etter nærkontakt med et smittet individ. Behandlingen bør initieres så snart som mulig og senest 2 dager etter påviste symptomer på influensa.
Forebygging av influensa under et epidemiutbrudd: 75 mg en gang daglig i opptil 6 uker.
Nylig vaksinerte gis profylakse til vaksinen har indusert optimal beskyttelse, vanligvis 10-14 dager.
Det kreves ingen dosejustering hos pasienter med nedsatt leverfunksjon.
Nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke nødvendig å endre doseringen for pasienter med
kreatininclearance > 30 ml/min. Anbefalt dosering ved forebygging ved kreatininclearance
>10 til ≤30 ml/min er 75 mg en gang annen hver dag eller 30 mg mikstur en gang daglig.
Oseltamivir anbefales ikke til pasienter med kreatininclearance < 10 ml/min, eller til pasienter i dialyse. Eldre: Dosejustering er ikke påkrevet med mindre det er påvist alvorlig nedsatt nyrefunksjon. Legemidlet bør tas sammen med mat.
Zanamivir
Zanamivir (Relenza ®) finnes bare til inhalasjon. Den beskyttende effekten mot
sykdomsutvikling angis å være 67-89%, for hemning av virusutskillelse 50-100 %. Som bivirkning anføres influensasymptomer, sannsynligvis relatert til sykdommen. Midlet kan utløse astma hos disponerte pasienter. Derfor skal andre legemidler til inhalasjon, for eksempel astmamedisiner, tas før zanamivir.
Zanamivir er foreløpig ikke godkjent til profylaktisk bruk i Norge, men flere studier viser at zanamivir også er effektiv til slik bruk.
Amantadin og rimantadin
Amantadin og rimantadin har vist seg effektive som profylakse mot influensa A. Ved profylaktisk bruk er effekten 75-90%. På grunn av rask resistensutvikling anbefales midlene ikke til behandling, bare brukt profylaktisk. Effekt mot fugleinfluensaviruset H5N1 er usikker.
Amantadin har bivirkninger i form av søvnløshet og nedsatt konsentrasjonsevne, spesielt hos eldre. Økt forekomst av kramper er beskrevet hos pasienter med kjent kramperisiko.
Rimantadin har færre sentralnervøse bivirkninger og kramper er ikke beskrevet for dette midlet. Utvikling av resistent virus er vanlig forekommende under sykdomsbehandling med begge midler, men er mindre uttalt ved profylaktisk bruk.
Begrensninger i bruk av midlene inkluderer manglende effekt mot influensa B, toksisitet, spesielt hos eldre, og resistensutvikling. Smitte med resistent virus fra behandlede pasienter til nærkontakter vil redusere behandlingseffekten betydelig ved masseprofylaktisk bruk i en pandemisk situasjon. I en pandemisituasjon skal denne typen legemidler bare benyttes profylaktisk.
Amantadin og rimantadin gis peroralt (kapsler eller tabletter).
Dosering ved profylaktisk bruk:
Amantadin:
Voksne under 65 år og barn over 10 år: 100 mg 2 ganger daglig.
Personer 65 år: 100 mg 1 gang daglig.
Barn 1-9 år: 2-4 mg/kg/dag (maks 150 mg/dag fordelt på 2 doser).
Dosereduksjon skal foretas ved kreatininclearance <60 ml/min. eller s-kreatinin >130.
Rimantadin:
Voksne: 100 mg pr dag, fordelt på en eller to doser
Barn: I USA har ”Advisory Committee on Immunization Pratices” anbefalt at Rimantadin skal gis i en dose på 5 mg/kg/dag 1 eller 2 ganger daglig, ikke overstigende 150 mg/dag for barn i alderen 1-9 år, og barn med vekt under 40 kg.
I følge russiske studier har det vært benyttet 50 mg/dag til barn i alderen 5-15 år.
Behandling med antivirale medikamenter Oseltamivir
Oseltamivir (Tamiflu®) er godkjent i Norge til behandling av influensa A og B til voksne og barn over 1 år. Legemiddelform: kapsler 75 mg og pulver til mikstur 12 mg/ml for per oral bruk.
Dosering ved behandling:
Voksne og ungdom 13 år eller eldre samt barn over 40 kg: oseltamivir 75 mg to ganger daglig i 5 dager. Følgende doseregimer justert etter kroppsvekt anbefales til barn 1 år eller eldre:
Barn med kroppsvekt < 15 kg: 30 mg to ganger daglig, Barn med kroppsvekt 15-23 kg: 45 mg to ganger daglig Barn med kroppsvekt 23-40 kg: 60 mg to ganger daglig.
Nedsatt nyrefunksjon: Det er ikke nødvendig å endre doseringen for pasienter med
kreatininclearance > 30 ml/min. Hos pasienter med kreatininclearance 10-30 ml/min: 75 mg en gang daglig, evt. 30 mg to ganger daglig. Oseltamivir anbefales ikke til pasienter med kreatininclearance < 10 ml/min, eller til pasienter i dialyse.
Eldre: Dosejustering er ikke påkrevet med mindre det er påvist alvorlig nedsatt nyrefunksjon.
Legemidlet bør tas sammen med mat.
Zanamivir
Zanamivir (Relenza®) er godkjent til behandling av influensa A og B til voksne og barn over 12 år. Legemiddelform: inhalasjonspulver 5 mg til peroral inhalasjon.
Dosering ved behandling:
Anbefalt dosering er 2 inhalasjoner (2 x 5 mg) 2 ganger daglig, dvs. døgndose på 20 mg i 5 dager.
Dosejusteringer til eldre pasienter eller pasienter med nedsatt nyre- eller leverfunksjon er ikke nødvendig. Effekt og sikkerhet er ikke vurdert hos barn under 12 år eller gravide. Midlet kan utløse astma hos disponerte pasienter. Andre legemidler til inhalasjon, for eksempel astma-medisiner, skal derfor tas før zanamivir.