Factor Analysis and Cognitive Maps

RENAL CRÔNICA.

Pacientes com Insuficiência Renal Crônica e que realizam hemodiálise exibem uma elevada taxa de mortalidade (cerca de 20%), causada principalmente por complicações ateroscleróticas, incluindo o infarto do miocárdio e a trombose (ZIMMERMANN et al., 1999; YEUN et al., 2000; GRAIG et al., 2002, KOTANKO, 2008).

Embora fatores de risco cardiovasculares tradicionais (fumo, idade avançada, dislipidemia, hipertensão, dentre outros) sejam comuns em pacientes com IRC, eles não são suficientes para explicar a alta prevalência de doença aterosclerótica nesta condição (STENVINKEL e ALVESTRAND, 2002). Evidências demonstram que a inflamação crônica, um fator de risco não-tradicional que é frequentemente observado nestes pacientes, pode causar problemas cardiovasculares (STENVIKEL e ALVESTRAND, 2002; PERSSON E PERSSON et al., 2008). As causas da inflamação são variadas e podem resultar de infecções, estresse oxidativo, desnutrição, função deficiente do sistema imune, tipo de acesso vascular e super produção de citocinas pró-inflamatórias (FRANEK et al., 2006, KAYSEN et al., 2009).

A inflamação sistêmica crônica exerce, portanto, um papel importante na patogênese da aterosclerose, já que favorece a exacerbação do processo inflamatório local no endotélio e a progressão das lesões ateroscleróticas (LIBBY et al., 2002; FRANEK et al., 2006).

A periodontite, infecção crônica de baixa intensidade dos tecidos de suporte dos dentes, é causada pelo acúmulo subgengival de bactérias predominantemente anaeróbias gram-negativas em indivíduos susceptíveis, e pode contribuir para a inflamação sistêmica (KSHIRSAGAR et al., 2009). Isto ocorre por que os patógenos periodontais são capazes de invadir a circulação sistêmica, liberar endotoxinas ou estimular uma resposta da fase aguda pelo fígado (LOOS et al., 2000; RAHMATI et al., 2002; D’AIUTO et al., 2004B; CHUN et al.; 2005; KSHIRSAGAR et al., 2009).

A resposta inflamatória local à presença de bactérias gram-negativas ou seus produtos no periodonto é caracterizada pela infiltração do tecido de células inflamatórias, incluindo os

neutrófilos, macrófagos e linfócitos. Os macrófagos ativados liberam diversos mediadores inflamatórios como a Interleucina-1 e -6, o fator de necrose tecidual alfa (TNF- ) e a prostaglandina E2 (PGE2) (IDE et al., 2004). Além de estarem envolvidas na destruição do

periodonto, estas citocinas pró-inflamatórias podem diretamente induzir a formação das proteínas da fase aguda pelo fígado com subseqüentes efeitos na saúde sistêmica (NOACK et al., 2001; GRAIG et al., 2002; BUHLIN et al., 2003).

A resposta da fase aguda é um processo inespecífico decorrente de processos infecciosos, traumas ou malignidades. O objetivo é a remoção do agente causador e a promoção da cicatrização tecidual. Os componentes da resposta da fase aguda incluem a febre, neutrofilia, gliconeogênese, alteração do metabolismo lipídico, ativação do sistema complemento e das vias de coagulação, alterações hormonais e indução das proteínas da fase aguda (GRAIG et al., 2002).

As proteínas da fase aguda são aquelas cujas concentrações sistêmicas podem aumentar ou diminuir em resposta a inflamação, incluindo proteínas do complemento, da coagulação e do sistema fibrinolítico, anti-proteases, proteínas de transporte e mediadores inflamatórios (GRAIG et al., 2002). A maioria destas proteínas é sintetizada pelo fígado em resposta às citocinas pró-inflamatórias IL-1, IL-6, TNF- e Interferon- . Diante de um processo inflamatório, as concentrações da PCR e fibrinogênio aumentam, enquanto as concentrações da albumina e transferrina diminuem (GRAIG et al., 2003; KAYSEN et al., 2009).

Dentre os marcadores inflamatórios plasmáticos, a proteína C-reativa (PCR) é considerado o marcador mais sensível da fase aguda em resposta a processos infecciosos e/ou inflamatórios diversos (LACSON e LEVIN, 2004; D’AIUTO et al., 2004B; SUN et al., 2009). A determinação da concentração plasmática dessa proteína ajuda clinicamente a avaliar a presença, a extensão e a atividade do processo inflamatório e a monitorar a evolução e a resposta terapêutica (D’AIUTO et al., 2004B).

De acordo com Bezerra et al. (2008), a PCR está presente em pequenas quantidades (<0,5mg/dl) no sangue de pessoas normais, mas sua concentração pode aumentar de cem a mil vezes na vigência de processos inflamatórios. Começa a ser secretada cerca de 6 horas após a instalação do quadro inflamatório e, a partir daí, as concentrações duplicam a cada 8 horas, atingindo o pico por volta das 50 horas. Enquanto persistir a inflamação, elevadas concentrações serão encontradas no organismo. Na ausência de estímulo crônico, normaliza-

se em 3 a 4 dias. No entanto, em estados inflamatórios crônicos, as concentrações de PCR podem permanecer altas indefinidamente. Nos métodos de análise rotineiros, o limite de detecção é de 0,4 a 0,5mg/dl, enquanto que se empregando os métodos ultra-sensíveis é possível detectar níveis de PCR a partir de 0,09mg/dl.

A Proteína C-reativa é um membro da família das pentraxinas que se liga a fosfoetanolamina e a fosfocolina das membranas celulares. Quando ligada, a PCR pode ativar a cascata do sistema complemento. Receptores para a PCR estão presentes nos macrófagos, monócitos e neutrófilos. Uma vez ligada, a PCR pode também marcar membranas celulares danificadas para a fagocitose, tanto em células do hospedeiro quanto em bactérias, além de aumentar a expressão endotelial da VCAM, ICAM e Selectina-E (LACSON e LEVIN, 2004; GRAIG, 2008).

A concentração plasmática da PCR vem sendo utilizada como preditor de eventos ateroscleróticos em populações saudáveis ou renais (YEUN et al., 2000), encontrando-se elevada em indivíduos com doença periodontal (CHUN et al., 2005; SALZBERG et al., 2006; TONETTI et al., 2007, GRAIG et al., 2007; PERSSON e PERSSON, 2008).

Análise dos níveis sanguíneos da PCR e da IL-6 de 84 pacientes saudáveis, portadores de periodontite agressiva, comparados a 65 controles, revelou que os indivíduos do primeiro grupo apresentavam níveis altos destes marcadores inflamatórios e em consequência, poderiam potencialmente aumentar o risco de eventos cardiovasculares adversos (SUN et al., 2009). Loos et al. (2000) e Noack et al. (2001) sugeriram que a elevação destes marcadores causada pela periodontite estaria associada ao aumento da atividade inflamatória nas lesões ateroscleróticas.

Após acompanhar 91 pacientes sob tratamento de hemodiálise por um período de 34 meses, Yeun et al. (2000) verificaram alta incidência de óbitos por doenças ateroscleróticas associadas a concentrações elevadas da proteína C-reativa. Zimmermann et al. (1999), ao avaliaram a incidência de óbitos em 280 pacientes em hemodiálise durante um período de 02 anos, observaram que 72 pacientes faleceram, a maioria (58%) por problemas cardiovasculares associados a níveis elevados da PCR. Kshirsagar et al. (2009) e Chen et al. (2011) obtiveram resultados semelhantes. Diversas publicações demonstram ainda que a periodontite poderia contribuir para a inflamação sistêmica nesta população através da elevação plasmática desse marcador inflamatório (RAHMATI et al., 2002; FRANEK et al., 2006; GRAIG et al., 2007; BUHLIN et al., 2007; BAYRAKTAR et al., 2009).

Em trabalho recente, envolvendo uma amostra representativa de doentes renais crônicos que participaram do estudo NHANES III nos Estados Unidos da América, Ioannidou et al. (2011) avaliaram a influência da doença periodontal sobre os níveis da PCR. Dos 2155 pacientes com doença renal, 427 (12,3%) foram diagnosticados com periodontite. Entre os pacientes que exibiam um quadro de periodontite, 41,8% apresentaram níveis elevados da proteína C reativa comparados a 27,1% que não eram portadores dessa condição periodontal. Nadeem et al. (2009), também observaram que 52,2% dos pacientes com periodontite severa exibiam concentrações elevadas da proteína C reativa.

A liberação de citocinas pró-inflamatórias na corrente sanguínea em resposta a presença de processos inflamatório-infecciosos no organismo representa um mecanismo comum para o desenvolvimento de doenças coronárias e também para o estabelecimento de quadros de desnutrição. As concentrações de IL-6 e TNF-α, tanto podem causar hipoalbuminemia, quanto podem estar envolvidas com o estabelecimento da disfunção endotelial (PERUNIC-PEKOVIC et al., 2008; KAYSEN et al., 2009). Kshirsagar et al. (2007) examinaram a relação entre a periodontite e as concentrações plasmáticas de albumina e PCR em 154 pacientes em hemodiálise. Os pesquisadores observaram que a periodontite severa estava associada com baixos níveis de albumina e que este fato poderia contribuir para a morbidade e mortalidade desses indivíduos. Segundo Chen et al. (2006), um grande número de pacientes dialíticos com periodontite severa apresenta quadro de desnutrição associado à inflamação sistêmica, expresso através da elevação da proteína C reativa.

O prognóstico do paciente após o transplante renal também pode ser influenciado pelos níveis da PCR no período pré-transplante. Kruger et al. (2010) relatam que, além da relação com eventos cardiovasculares adversos, a presença de nível elevado de PCR antes do transplante é um fator de risco para a rejeição do rim recém-transplantado.

Resultados de algumas pesquisas de intervenção em pacientes saudáveis têm demonstrado redução dos marcadores plasmáticos da inflamação após a realização de tratamento periodontal (MATILLA et al., 2002; D’AIUTO et al., 2004A; D’AIUTO et al., 2004c; D’AIUTO et al., 2005; MONTEBUGNOLI et al., 2005; YAMAZAKI et al., 2005; HINGORANI et al., 2008; MARCACCINI et al., 2009).

D’aiuto et al. (2004a) investigaram o efeito do terapia periodontal não-cirúrgica nos níveis de IL-6 e PCR em 94 indivíduos com periodontite acompanhados por um período de 6 meses. Ao final do estudo, observou-se uma redução significativa das concentrações

plasmáticas destes marcadores, indicando uma associação positiva entre a periodontite e a inflamação sistêmica. Resultados semelhantes foram obtidos por esses mesmo autores (D’AIUTO et al., 2005), ao compararem o impacto do tratamento periodontal padrão ao intensivo sobre as concentrações plasmáticas de PCR, IL-6 e LDL após 2 meses, em 65 indivíduos com periodontite severa generalizada.Ambos os tipos de tratamento foram efetivos em diminuir a carga inflamatória sistêmica. Marcaccini et al. (2009) também observaram uma redução nos níveis de PCR e IL-6, 3 meses após a realização do tratamento periodontal em 25 indivíduos com periodontite comparados a 20 indivíduos controles.

No trabalho de Ide et al. (2003), não foi encontrada alteração nos níveis de PCR e IL- 6 após seis semanas da conclusão do tratamento periodontal em 24 indivíduos com periodontite crônica comparados a 15 controles, o que levou os autores a afirmarem que a concentração sistêmica dos marcadores inflamatórios não estava relacionada com o estado periodontal dos indivíduos. Já Tonettii et al. (2007) observaram redução dos parâmetros periodontais analisados e grande melhora da disfunção endotelial após seis meses da realização do tratamento periodontal em 61 indivíduos com periodontite severa em relação aos 59 controles. No entanto, não encontraram associação desses resultados com a redução das concentrações plasmáticas da proteína C-reativa e da IL-6.

A influência do tratamento periodontal sobre os níveis de PCR-US, IL-6 e TNF-α também foi avaliado por Yamazaki et al. (2005) em 24 pacientes com periodontite de severidade variando de moderada a grave, comparados ao grupo controle constituído por 21 pacientes sem doença periodontal. Os dados obtidos indicaram a redução da concentração da PCR-US, sendo consistente com a melhora da saúde periodontal, mas esta redução não foi estatisticamente significante.

São escassos os estudos que avaliam a influência do tratamento periodontal sobre a saúde sistêmica dos doentes renais crônicos. Artese et al. (2011) verificaram a resposta ao tratamento periodontal não-cirúrgico em 21 pacientes pré-dialíticos e 19 controles saudáveis com periodontite. A avaliação dos parâmetros periodontais e sistêmicos foram realizados no exame inicial e 03 meses após o tratamento. Os dois grupos exibiram melhora significante e similar em todos os parâmetros periodontais, apesar da deficiência imunológica do primeiro grupo, com efeito positivo na taxa de filtração glomerular de cada indivíduo analisado.

A melhora da saúde períodontal de 36 doentes renais crônicos em pré-diálise também foi semelhante à do grupo controle constituído por 20 indivíduos saudáveis, após 90 dias da

conclusão do tratamento periodontal não-cirúrgico por Carvalho et al. (2011). Entretanto, não foram observadas alterações significativas nos parâmetros hematológicos e bioquímicos analisados, tais como nível de ferritina, índice de saturação da transferrina e número global de leucócitos, para os pacientes renais. Foi observada somente uma tendência ao aumento do número de hemáceas para os renais, ao contrário do que foi observado no grupo controle.

O impacto do tratamento periodontal nos níveis sanguíneos de PCR-US, IL-6 e Prohepcidina em 36 indivíduos pré-dialíticos e 20 saudáveis com periodontite crônica foi avaliado por Vilela et al. (2011). Os resultados demonstraram a redução significante dos níveis plasmáticos dos marcadores avaliados em ambos os grupos após um período de 03 meses. Diante desses dados, os autores concluíram que o tratamento periodontal bem sucedido representa um importante meio de reduzir a carga inflamatória sistêmica dos doentes renais crônicos.

Apenas foi encontrado um trabalho na literatura que avaliou o efeito do tratamento periodontal sobre os níveis da PCR em pacientes dialíticos (KADIROGLU et al., 2006). Os resultados obtidos pelos autores revelaram redução das concentrações do marcador inflamatório cerca de um mês após a intervenção. Desse modo, os pesquisadores concluíram que a periodontite podia ser considerada como importante fonte de inflamação crônica em indivíduos em hemodiálise.

Uma vez que a prevalência da doença renal crônica vem aumentando nos últimos anos, e as condições de saúde bucal desses pacientes têm se mostrado precárias, influenciando até o estado de saúde sistêmico, como já foi demonstrado em vários trabalhos, torna-se necessária a realização de estudos longitudinais que avaliem o impacto do tratamento periodontal sobre a saúde dessa população de pacientes e que contribuam para alertar os profissionais da área médica sobre a necessidade de uma maior assistência odontológica para estes indivíduos.

3. PROPOSIÇÃO

Este estudo se propôs a avaliar o efeito do tratamento periodontal não-cirúrgico sobre o nível sanguíneo da proteína c-reativa ultrassensível (PCR-US), um marcador inflamatório utilizado como preditor de complicações ateroscleróticas, em indivíduos com Insuficiência Renal Crônica em fase de pré-transplante, no intuito de demonstrar a influência das doenças periodontais na saúde sistêmica deste grupo especial de pacientes.