3. Metode
4.7 Sosiale mediers rolle
4.7.2 Å” følge” andre personer i sosiale medier
100 Ui/l, com ou sem evidencias de icterícia, mal estar ou outros sintomas.
Maiores detalhes do protocolo podem ser encontrados no artigo “Clinical Trial for Uniform Multidrug Therapy for Leprosy Patients in Brazil (U- MDT/CT-BR): Rationale and Design”, com acesso livre no site
http://memorias.ioc.fiocruz.br (PENNA et al., 2012).
6.7 Análise dos dados
A análise inicial do banco de dados do ensaio clínico, bem como a importação de algumas das suas variáveis, foram feitas utilizando o software Epi-Info versão 3.5.3. O banco de dados final foi construído no programa estatístico do Statistical Package for the Social Sciences (SPSS®), versão 19.0. Foram estimadas as frequências absoluta e relativa das variáveis categóricas e calculada a mediana das variáveis quantitativas. Foi realizado o teste de hipótese, para comparação de proporções, por meio de estatística Qui-quadrado para variáveis de interesse; para comparação de medianas foi utilizado o teste não-paramétrico de Mann-Whitney. As análises estatísticas foram realizadas para nível de significância de 5%. Todas as análises foram realizadas no software SPSS 19.0.
6.8 Aspectos éticos
O estudo foi conduzido segundo as normas internacionais e brasileiras para pesquisas envolvendo seres humanos. A execução deste trabalho estava prevista como um dos objetivos do ensaio clínico “Estudo independente para determinar efetividade do esquema Uniforme de MDT de seis doses (U-MDT) em pacientes de hanseníase”. O protocolo de pesquisa e o Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, referentes ao ensaio clínico, foram submetidos e aprovados em três comitês de ética (UnB, CDERM e FUAM) e pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP) em 17 de fevereiro de 2006, sob o Protocolo nº 001/06. O ensaio clínico foi registrado no ClinicalTrials.gov sob o número NCT 00669643.
7 RESULTADOS
Entre março de 2007 e março de 2012, 864 pacientes, foram incluídos no estudo sendo 184 (21,3%) PB e 680 (78,7%) MB, de acordo com o número de lesões cutâneas. A maioria (78,9%) tinha idade entre 20 e 59 anos, e era do sexo masculino (59,6%). A distribuição de gêneros não foi semelhante entre os grupos paucibacilares e multibacilares; entre os primeiros (PB) 66,3% eram do sexo feminino; já entre os MB a predominou o sexo masculino, com 453 pacientes (66,6%). A tabela 1 apresenta as características gerais dos pacientes incluídos em cada grupo de tratamento.
Tabela 1 – Características gerais dos pacientes, de acordo com o grupo de tratamento
Característica Paucibacilares Multibacilares TOTAL
U-MDT R-MDT U-MDT R-MDT Idade média 41,44 36,08 42,16 41,44 Faixa etária 0 - 9 0 0,0% 3 3,3% 5 1,4% 2 0,6% 10 10 - 19 8 8,7% 13 14,1% 22 6,1% 28 8,7% 71 20 - 29 14 15,2% 17 18,5% 61 17,0% 52 16,2% 144 30 - 39 26 28,3% 19 20,7% 70 19,5% 55 17,1% 170 40 - 49 11 12,0% 17 18,5% 68 18,9% 75 23,4% 171 50 - 59 21 22,8% 17 18,5% 84 23,4% 75 23,4% 197 60 - 69 12 13,0% 6 6,5% 43 12,0% 33 10,3% 94 > 70 0 0,0% 0 0,0% 6 1,7% 1 0,3% 7 Total 92 100,0% 92 100,0% 359 100,0% 321 100,0% 864 Sexo Masculino 30 32,6% 32 34,8% 243 67,7% 210 65,4% 515(59,6%) Feminino 62 67,4% 60 65,2% 116 32,3% 111 34,6% 349(40,4%) Total 92 92 359 321 864
Foi observado um total de 10.600 registros de efeitos adversos a pelo menos um dos componentes da MDT. A pigmentação cutânea (21,7%) e xerose (16,9%) foram as queixas mais frequentes. Todos os outros sinais e sintomas oram reportados por menos de 5% dos pacientes. No que se refere à pigmentação cutânea, a maioria dos registros foi de leve (16,2%) ou moderada (5,4%). O mesmo
ocorreu com relação à xerose, com 13,6% leve e 2,8% moderada. A tabela 2 mostra a frequência dos sinais e sintomas relacionados a efeitos adversos a um ou mais dos componentes da MD
Tabela 2 - Sinais e sintomas de acordo com a intensidade Sinais e Sintomas
Ausente Leve Moderado Severo Total N % N % N % N % N % Pigmentação cutânea 8298 78,3% 1715 16,2% 572 5,4% 14 0,1% 10599 100% Xerose 8813 83,1% 1444 13,6% 297 2,8% 46 0,4% 10600 100% Prurido 10252 96,7% 280 2,6% 56 0,5% 10 0,1% 10598 100% Cefaléia 10278 97,0% 287 2,7% 34 0,3% 1 0,0% 10600 100% Palidez 10286 97,0% 284 2,7% 27 0,3% 3 0,0% 10600 100% Fadiga 10363 97,8% 214 2,0% 20 0,2% 2 0,0% 10599 100% Mialgia 10389 98,0% 184 1,7% 24 0,2% 3 0,0% 10600 100% Anorexia 10458 98,7% 118 1,1% 24 0,2% 0 0,0% 10600 100% Dispnéia 10475 98,8% 109 1,0% 16 0,2% 0 0,0% 10600 100% Náusea 10484 98,9% 97 0,9% 17 0,2% 2 0,0% 10600 100% Dor Abdominal 10485 98,9% 97 0,9% 13 0,1% 5 0,0% 10600 100% Perda de peso 10496 99,0% 92 0,9% 12 0,1% 0 0,0% 10600 100% Febre 10499 99,1% 80 0,8% 20 0,2% 0 0,0% 10599 100% Diarréia 10524 99,3% 61 0,6% 15 0,1% 0 0,0% 10600 100% Rush Cutâneo 10538 99,4% 41 0,4% 18 0,2% 1 0,0% 10598 100% Constipação 10545 99,5% 47 0,4% 8 0,1% 0 0,0% 10600 100% Eritrodermia 10548 99,5% 26 0,2% 21 0,2% 5 0,0% 10600 100% Fotodermatose 10552 99,5% 23 0,2% 24 0,2% 1 0,0% 10600 100% Depressão 10553 99,6% 37 0,3% 8 0,1% 0 0,0% 10598 100% Sangramento 10562 99,6% 27 0,3% 11 0,1% 0 0,0% 10600 100% Vômitos 10563 99,7% 26 0,2% 10 0,1% 1 0,0% 10600 100% Cianose 10575 99,8% 17 0,2% 7 0,1% 1 0,0% 10600 100% Icterícia 10579 99,8% 14 0,1% 7 0,1% 0 0,0% 10600 100%
Como se vê na tabela 3, 201 pacientes (23,3%) apresentaram alterações laboratoriais devidas a anemia (Hb<10 g/dl). Não houve diferença estatisticamente significativa entre os grupos experimental (U-MDT) e controle (R- MDT) (p = 0,2242). As figuras 1 a 4 mostram a evolução dos níveis de hemoglobina durante o tratamento, em cada grupo do estudo.
Tabela 3 - Exames Laboratoriais de acordo com os grupos de tratamento
Exam Lab PB-UMDT PB RMDT MB UMDT MB RMDT TOTAL
Hb<10 20 (23,25%) 22 (25,58%) 72 (20,63%) 87 (28,15%) 201 (23,3%) p=0,2242 40<TGO<100 20(23,25%) 17(20,23%) 103(31,40%) 96(31,78%) 236 (27,3%) p=0,5916 40<TGP<100 22(27,16%) 14(17,28%) 110(32,93%) 94(31,12%) 240 (27,7%) p=0,1780 TGO>100 2(2,29%) 1(1,16%) 8(2,28%) 7(2,25%) 18 (2,08%) p=0,9482 TGP>100 4(4,59%) 1(1,16%) 16(4,61%) 11(3,52%) 32 (3,7%) p=0,4913 Fig 11 - PB – UMDT Fig 12 PB - RMDT
Fig 13 - MB – UMDT
Fig 14 - MB - RMDT
Figs 11 a 14 – Níveis de hemoglobina durante o tratamento, por grupo do estudo
No que diz respeito à hepatotoxicidade, 236 (27,3%) e 240 (27,7%) pacientes, respectivamente, apresentaram alterações leves (entre 40Ui/l e 100Ui/l ) nos valores de TGO e/ou TGP. Em 18 pacientes o valor de TGO e em 32 pacientes o valor de TGP esteve acima de 100Ui/l em qualquer momento do tratamento. Não houve diferenças entre os grupos. As figuras 5 a 8 mostram os valores séricos de TGO e TGP durante o tratamento, em cada grupo do estudo.
Fig 15 - PB – UMDT
Fig 16 - PB - RMDT
Fig 18 - MB - RMDT
Figuras 15 a 18 – Valores séricos de TGO e TGP durante o tratamento, por grupo do estudo
Em 24 pacientes (2,8%) foi necessário interromper a dapsona, devido a efeitos adversos secundários à mesma, introduzindo-se um esquema alternativo de tratamento, segundo as normas do Ministério da Saúde (BRASIL, 2009). A causa de interrupção da dapsona foi a anemia em 16 pacientes (66,7%), dos quais três apresentaram leucopenia associada e em dois havia elevação moderada das transaminases. Para três pacientes (12,5%) a causa de interrupção da dapsona foi a presença de eritrodermia. Estes pacientes apresentavam também anemia leve associada. Um paciente apresentou sinais de metahemoglobinemia, como cianose, dispneia e fadiga. Não foram realizados exames laboratoriais para avaliar o nível de metahemoglobina no sangue. Outras causas de interrupção da dapsona foram urticária, cefaleia e alterações psiquiátricas, cada um apresentada por um paciente (tabela 4).
Houve um caso de síndrome da sulfona em um paciente masculino de dez anos de idade, que apresentou-se, no curso da segunda dose, com dermatite exfoliativa, febre, mal-estar, dispneia e hepatoesplenomegalia. Os exames laboratoriais mostraram anemia severa (Hb = 7,2g/dL), leucocitose (10900) e elevação dos níveis de TGO (672) e TGP (919). A dapsona foi imediatamente
interrompida, e o paciente recebeu tratamento hospitalar com medidas gerais e antibioticoterapia, recebendo alta recuperado. Após normalização dos parâmetros laboratoriais, passou a recebeu um esquema alternativo de tratamento, composto de rifampicina, clofazimina e ofloxacina, tendo completado seu tratamento sem intercorrências.
Tabela 4 – Causas de interrupção da multidrogaterapia
Causa N % Anemia 16 66,7% Eritrodermia 3 12,5% Metahemoglobinemia 1 4,2% Urticária 1 4,2% Cefaléia 1 4,2% Alterações psiquiátricas 1 4,2% Síndrome da sulfona 1 4,2%
8 DISCUSSÃO
Embora os efeitos adversos mais frequentes encontrados em nosso estudo tenham sido a pigmentação cutânea e a xerose, que estão relacionadas ao uso da clofazimina, ambas se apresentaram de forma leve ou moderada, e não levaram à interrupção de nenhum dos componentes da multidrogaterapia. A baixa intensidade destes efeitos adversos pode explicar os dados encontrados por Ferreira, de que a introdução da clofazimina no tratamento do grupo experimental paucibacilar não teve influência nos níveis de satisfação dos pacientes com o tratamento (FERREIRA et al., 2014).
A anemia hemolítica associada à dapsona é bem estabelecida, tendo sido reportada em vários estudos (GOULARLT et al., 2002; DEPS et al., 2007; GONÇALVES et al., 2012) . Entretanto, a comparação entre os achados dos diversos estudos é prejudicada pela variabilidade dos parâmetros clínicos e laboratoriais utilizados por cada autor para o diagnóstico de anemia. No estudo de Minas Gerais, por exemplo, apenas 21% dos pacientes tinham um hemograma pré- tratamento e 18% o repetiram durante o tratamento (GOULARLT et al., 2002). Em Vitoria, a anemia hemolítica foi definida como redução da hemoglobina para valores abaixo de 12,7 g/dl para os homens e 11,5 g/dl para as mulheres, com ou sem sintomatologia (DEPS et al., 2007). Já Gonçalves considerou para análise da gravidade da anemia hemolítica valores de hemoglobina abaixo de 10g/dl, seguindo os critérios da Organização Mundial de Saúde. (GONÇALVES et al., 2012; OMS, 2011). Para nossa análise também consideramos os critérios da Organização Mundial de Saúde e definimos anemia moderada a presença de valores de hemoglobina abaixo de 10g/dl.
Os exames laboratoriais demonstraram alterações nos níveis de hemoglobina no sangue (Hb<10g/dL) em cerca de 20% dos pacientes. Estas alterações surgiram precocemente, sendo observadas nos exames realizados no final do primeiro mês de tratamento e mantendo-se durante toda a extensão do mesmo. Não foram encontradas diferenças significativas nas concentrações de hemoglobina nos quatro braços do estudo, .
Apesar desse achado, menos de 3% dos pacientes referiu sintomas associados a anemia, como palidez, fadiga ou dispnéia, e a taxa de interrupção da
dapsona foi de 2,8%, Esta taxa está bem abaixo do relatado na literatura, pois Goulart encontrou 13,9% de interrupção em Minas Gerais e Deps encontrou 23,7% no Espírito Santo (GOULARLT et al., 2002; DEPS et al., 2007). As diferenças dos nossos achados com o reportado na literatura podem dever-se ao fato dos estudos anteriores serem retrospectivos, em contraste com o presente estudo, que por se tratar de uma coorte prospectiva proporcionou um monitoramento estrito dos pacientes, e consequente introdução precoce de medidas para controle da anemia, como o uso do acido fólico.
Nós encontramos diferenças relacionadas ao gênero de acordo com a classificação operacional dos pacientes, com as mulheres predominando entre os paucibacilares e os homens entre os multibacilares. Tais diferenças foram reportadas anteriormente na literatura (VARKEVISSER et al., 2009). Em Natal, Dupnik encontrou que o sexo feminino estava associado a maior risco de desenvolver anemia pelo uso da dapsona em pacientes de hanseníase (DUPNIK et al., 2013). Sendo assim, seria de esperar que observássemos maior freqüência de anemia entre os paucibacilares, o que não ocorreu, pois não houve diferenças significativas nas concentrações de hemoglobina nos quatro braços do estudo.
Cerca de 30% dos pacientes apresentaram alterações nos níveis séricos de transaminases, a maioria em níveis discretos, entre 40 e 100Ui/l. Estas alterações podem estar relacionadas ao uso de qualquer um dos componentes da multidrogaterapia, especialmente à rifampicina, que possui maior potencial hepatotóxico. Os achados demonstram que não houve diferenças significativas nos níveis séricos das transaminases entre os quatro grupos de tratamento do estudo. Nenhum paciente precisou interromper o uso da rifampicina ou da clofazimina.
9 CONCLUSÕES
A pigmentação cutânea e xerose, relacionadas à clofazimina, foram os efeitos adversos à multidrogaterapia mais frequentes, porem ambos se apresentaram em intensidade leve a moderada, que não levou à necessidade de interrupção do fármaco em nenhum paciente.
A anemia hemolítica, atribuída à dapsona, foi o efeito colateral de maior magnitude, e principal motivo de interrupção da multidrogaterapia. Tal dado sugere a administração diária de ácido fólico na prevenção e/ou controle de tal efeito.
Os demais efeitos colaterais, presentes em todos os grupos de pacientes submetidos à multidrogaterapia hansênica não se traduziram em incidências ou gravidades importantes, refletindo a segurança do esquema terapêutico.
A introdução da clofazimina no tratamento dos pacientes paucibacilares não aumentou a frequência de efeitos adversos.
A similaridade de efeitos indesejáveis da dapsona, clofazimina e rifampicina nos grupos controle e experimental parece indicar a viabilidade de um esquema uniforme de tratamento para todos os pacientes de hanseníase, independente de classificação clinica.
10 CONSIDERAÇÕES FINAIS
A introdução da multidrogaterapia no tratamento da Hanseníase provocou um profundo impacto na forma como lidamos com a doença, não apenas a nível de cada paciente individualmente, mas também nas políticas públicas de controle da endemia. Por outro lado, a transferência das ações de diagnóstico e tratamento da doença para a Atenção Primária de Saúde faz com a maioria dos pacientes sejam acompanhados por profissionais que muitas vezes não estão habilitados a estabelecer uma classificação e consequente tratamento adequado. Um esquema uniforme de tratamento para todos os pacientes, independente de classificação, poderia facilitar o manejo da doença por esses profissionais.
O estudo clinico “Estudo independente para determinar efetividade do esquema Uniforme de MDT de seis doses (U-MDT) em pacientes de hanseníase” tem por objetivo responder a duas questões essenciais: a) o tratamento com duração de seis meses é pelo menos tão eficaz quanto o esquema de doze meses de duração? b) a introdução da clofazimina no tratamento dos paucibacilares ocasiona aumento nos efeitos adversos neste grupo de pacientes?
Apesar do seguimento dos pacientes não estar concluído, os resultados observados até o momento apontam para uma equivalência de eficácia entre os dois esquemas terapêuticos, bem como de similaridade dos efeitos adversos entre os grupos.
A apresentação dos dados do estudo U-MDT/CT-BR na aula inaugural da London School of Tropical Medicine, em 2015, mereceu um citação de “Grande contribuição dada à humanidade” com a recomendação de um editorial destinado à Organização Mundial de Saúde para que se adote o esquema U-MDT nas ações de controle da endemia em todo o mundo.
Com isso, a implantação de um esquema uniforme de tratamento para todos os pacientes de hanseníase, independente de classificação clinica, parece se tornar mais próxima da realidade.
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Anexo A – FICHA DE AVALIAÇÃO CLÍNICA-DERMATOLÓGICA MENSAL Lesões cutâneas 1 Regressão 2 Melhora 3 Inalterado 4 Piora 1. Cor 2. Sensibilidae 3. Infliltração 4. Outro Sintomas e sinais de efeitos adversos Sinal / sintoma 1 Ausente 2 Leve 3 Moderado 4 Grave 1. Prurido 2. Xerose 3. Pigmentação 4. Rush cutâneo 5. Eritrodermia 6. Fotodermatite 7. Dor abdominal 8. Náuseas 9. Vômitos 10. Diarréia 11. Anorexia 12. Icterícia 13. Dispnéia 14. Fadiga 15. Palidez cutâneo-mucosa 16. Cianose 17. Febre 18. Sangramento 19. Mialgia 20. Cefaléia 21. Depressão 22. Outro