Luftveisinfeksjoner i spedbarnsalder og astma En litteraturstudie
Skrevet av Rachel Amland
Veileder: Wenche Nystad, Folkehelseinstituttet
Profesjonsstudiet i medisin
Kull H06, oktober 2011
Innholdsfortegnelse
Forkortelser ...3
Abstract...4
1. Innledning...5
2. Bakgrunn ...6
2.1. Hva er astma?...6
2.2. Hvordan stille diagnosen astma hos små barn? ...8
2.3 Risikofaktorer/ årsaker til utvikling av astma...11
3. Problemstilling ...13
4. Materiale og metode ...14
5. Resultater...14
6. Diskusjon ...21
7. Konklusjon...25
8. Implikasjoner ...26
9. Referanser...27
Forkortelser
ISAAC The International Study of Asthma and Allergies in Childhood GINA Global Initiative for Asthma
WHO Verdens helseorganisasjon
IgE Immunoglobulin E
RSV Respiratorisk syncytialt virus
RV Rhinovirus
ECP Eosinofilt catonisk protein
KMI Kroppsmasseindeks
Th-1-respons T hjelperceller type 1 respons Th-2-respons T hjelperceller type 2 respons
OR Odds ratio
KI Konfidensintervall
LVI Luftveisinfeksjon
NLI Nedre luftveisinfeksjon
R korrelasjon
COAST The Childhood Origin of Asthma Cohort
Abstract
Background: The role of respiratory tract infections in the development of asthma is uncertain. Studies have found evidence for both positive and negative effects of respiratory tract infections in infancy on the risk of development of asthma. The purpose of this study was to explore how respiratory infections in infancy influence the development of asthma in children.
Material and methods: This study is a non-systematic literature review based on a search in Medline with the search terms: “childhood asthma” combined with “respiratory tract
infections” and “risk factors”, limited to studies published in the period 2000 through august 2011. All studies that addressed the association I wanted to evaluate were included
independent of methodological strengths and weaknesses. Review articles were also included and 4 reference articles from the latest review article.
Results: After an evaluation of the articles identified in the primary search, 3 relevant reviews and 6 original studies were included. The original studies were 1 case- control study, 3 cohort studies and 1 twin study. They all had the main goal to explore the association between respiratory tract infections in early childhood, and the risk of development of asthma and wheeze in childhood.
Conclusion: The conclusion in most of the identified studies indicates that respiratory viral infections during infancy increases the risk of asthma in genetically susceptible children, especially lower respiratory tract infections with respiratory syncytial virus (RSV) and rhinovirus (RV).
1. Innledning
Astma er definert som en kompleks kronisk inflammatorisk luftveissykdom som er karakterisert ved variable og tilbakevendende symptomer, bronkial obstruksjon,
bronkialhyperreaktivitet og underliggende inflammasjon. Astma er den vanligste kroniske sykdommen hos barn og den ledende årsaken til morbiditet av kroniske sykdommer hos barn, målt ved fravær fra skole, antall legebesøk, og innleggelser i sykehus. Astma starter ofte tidlig i barndommen med tidligere oppstart hos gutter enn jenter. En atopisk disposisjon er til stede hos de fleste av barna over 3 år og allergen spesifikk sensitivisering er den viktigste
risikofaktoren for utvikling av astma (1). Virale luftveisinfeksjoner er den hyppigste årsaken til akutte astma anfall, og astmaforverrelser i barndommen (2). Virale luftveisinfeksjoners betydning for utvikling av astma er det usikkerhet om. Tidlige bronkiolitter kan være et tegn på sensitive luftveier, spesielt hos barn som trenger sykehusinnleggelse. Det er også foreslått at tidlige virale luftveisinfeksjoner kan trigge pulmonale og immunologiske forandringer, og der av være en kausal faktor for utvikling av astma (3,4). På den andre siden er det også evidens for at visse luftveisinfeksjoner tidlig i livet kan virke beskyttende på en utvikling av astma (5).
Astma er et raskt økende problem i den vestlige verden. Forekomsten av astma blant norske skolebarn er på 10-12 % (6). Den store internasjonale studien av astma og allergi hos barn (ISAAC) fant høyest prevalens av astma symptomer i Storbritannia, Australia og New
Zealand med 15 % affiserte barn (7). Prevalensen av astma har ikke i like stor utstrekning blitt undersøkt hos barn i aldersgruppen 1-5 år, men i en studie av amerikanske og europeiske barn mellom 1-5 år ble det rapportert gjentatte astmaliknede symptomer hos 32 % av barna. 20 % av barna hadde fått diagnosen astma (8). Studien belyser at symptomer som hoste, hvesing og tungpustenhet utgjør stor årsak morbiditet i denne aldersgruppen. Det var også store regionale forskjeller i antall barn med ”lege stilt astmadiagnose” hos barna med rapporterte
luftveissymptomer (8). En annen stor studie av Martinez og medarbeidere fant at hvesing i løpet av de tre første leveårene var forbundet med en god prognose (9). Selv om en tredje del av barna på 3 år og yngre hadde hatt luftveisinfeksjon med hvesing, hadde nesten 60 % av disse barna sluttet å hvese ved seks års alder (9). Dette leder inn på utfordringene som ligger i å stille en korrekt astmadiagnose hos barn i denne aldersgruppen, hvor luftveisobstruksjon og inflammasjon vanskelig lar seg undersøke og diagnosen baseres hovedsakelig på en
evaluering av symptomer, funn og klinisk skjønn (5). For barn under 3-5 år vil en
astmadiagnose for mange være usikker (6). Episodisk hvesing og hoste er vanlige symptomer hos små barn, og det kan være vanskelig å vurdere om symptomene skyldes astma eller ikke (7). De siste konsensusrapportene fokuserer derfor på å beskrive ulike fenotyper av hvesing med større eller mindre grad av risiko for utvikling av astma senere i barndommen. De deler disse barna grovt inn i to hovedgrupper a) virus-trigget episodisk obstruksjon, ofte gradvis avtagende frem til skolestart, b) multippeltrigger obstruksjon - utløses av allergener og irritanter i tillegg til virale infeksjoner og med større sannsynlighet for kontinuerlig symptomer over tid (6).
Hensikten med denne oppgaven er å se nærmere på hvordan luftveisinfeksjoner i de første leveårene påvirker utvikling av astma hos barn.
2. Bakgrunn
1) Hva er astma?
2) Hvordan stilles diagnosen astma hos små barn?
3) Hva vet en så lang om risikofaktorer for utvikling av astma i barneårene?
2.1. Hva er astma?
Astma er en sykdom som er definert ved sine kliniske, fysiologiske og patologiske
kjennetegn. Det som kjennetegner det kliniske bildet er episodisk tungpustenhet, spesielt på natten, sammen med hoste. Hvesing/pipelyder ved askultasjon av thorax er det vanligste funnet ved klinisk undersøkelse. Det fysiologiske kjennetegnet ved astma er episodisk luftveisobstruksjon, og det dominerende patologiske kjennetegnet er inflammasjon i luftveiene assosiert med strukturelle forandringer (5).
Astma har signifikante komponenter av arv og miljø, men siden patogenesen ved astma fortsatt er uklar, er definisjonen av astma hovedsakelig deskriptiv. I de globale retningslinjene for forebygging og behandling av astma utgitt av The Global Initiative for Asthma (GINA) er astma definert slik:
”Asthma is a chronic inflammatory disorder of the airways in which many cells and cellular elements play a role. The chronic inflammation is associated with airway hyperresponsivnes that leads to recurrent episodes of wheezing, breathlessness, chest tightness, and coughing, particularly at night and in early morning. These episodes are usually associated with widespread, but variable, airflow obstruction within the lung that is often reversible either spontaneously or with treatment”(5).
Inflammasjonskomponenten ved astma var ikke med i de tidlige definisjonene på astma. I 1961 var verdens helseorganisasjon (WHO) beskrivelse av astma slik: ”Bronkial astma er en tilstand preget av diffust utbredt forsnevring av bronkialtreet, der graden av forsnevring varierer i løpet av kort tid, enten spontant eller i følge av behandling”(10). I dag er anses luftveisinflammasjonen og luftstrømsobstruksjonen som patognomisk for astma (1).
Patofysiologi:
Inflammasjon har en sentral rolle i patofysiologien ved astma (11). Luftveisinflammasjonen ved astma er mer eller mindre kronisk selv om symptomene opptrer episodisk. Forholdet mellom alvorlighetsgraden av astma og intensiteten av inflammasjon er enda ikke forstått i sin helhet. Inflammasjonen affiserer både øvre og nedre luftveier, men de fysiologiske effektene er mest uttalt i de mellomstore bronkiene. Inflammasjonsmønsteret en ser ved astma viser seg å være likt i alle kliniske former for astma, altså ved allergisk astma, ikke-allergisk astma, og å være uavhengig av alder (5).
Et komplisert samspill mellom ulike betennelsesceller, mediatorer, og celler i
bronkialveggens epitel og underliggende vev er med å starte, og senere å vedlikeholde
betennelsesprosessen en ser ved astma. Utløsende faktorer er trolig utslipp av inflammatoriske mediatorer fra mastceller, makrofager, T-lymfocytter eller epitelceller i bronkialveggen. Slike mediatorer tiltrekker seg og aktiverer andre betennelsesceller som nøytrofile og eosinofile granulocytter. Dermed oppstår en kaskadereaksjon som fører til uttalt inflammasjon og vevskade. Resultatet blir økt luftveismotstand via følgende mekanismer:
a) bronkokonstriksjon - sammentrekning av sirkulært anordnet glatt muskulatur, er den dominerende fysiologiske reaksjonen ved astma. Ved akutt astma forverrelser skjer
bronkokontriksjon raskt og fører til en betydelig redusert luftveisradius. Akutte reaksjoner kan utløses av:
- allergener som fører til IgE- avhengig frigjøring av mediatorer fra mastceller, som virker direkte på glatt muskulatur i bronkiene.
-uspesifikke faktorer som kulde, hyperventilering, irriterende gasser, tobakksrøyk og anstrengelse
-acetylsalisylsyre eller ikke-steroide antiflogistika -psykisk stress
b) ødem og opphopning av betennelsesceller i bronkialveggen
c) bronkial hyperreaktivitet er et særtrekk ved astma. Bronkial hyperreaktivitet forårsaker bronkiekonstriksjon hos pasienter med astma som respons på fysiske, kjemiske og
farmakologiske stimuli som ville være ubetydelig for normale personer. Bronkial
hyperreaktivitet er koblet opp mot både inflammasjons- og reparasjonsprosessen i bronkiene og er delvis reversibel med inflammasjonsdempende medikamenter.
d) remodulering av mindre luftveier. Selv om reversibel luftveisobstruksjon er hovedregelen ved astma, utvikler et mindre antall pasienter kronisk astma. Årsaken antas å være kronisk langvarig inflammasjon som har fått stå ubehandlet lenge, på grunn av inadekvat behandling eller dårlig behandlingsrespons. Dette medfører remodulering av bronkioler via deponering av fibrotisk materiale rett under basalmembranen, hypertrofi og hyperplasi av glatt muskulatur, epitelceller, kjertelceller og blodårer i bronkialveggen (5,10-12).
2.2. Hvordan stille diagnosen astma hos små barn?
Det kan være vanskelig å stille diagnosen astma hos små barn (5år og yngre), fordi episodiske luftveissymptomer som hvesing og hoste også er vanlig hos barn som ikke har astma, spesielt hos barn under 3 år. Det er også vanskelig å gjøre kliniske tester av grad av
luftveisobstruksjon og inflammasjon av barn i denne aldersgruppen (1). For å kunne stille diagnosen astma hos små barn er en god anamnese essensiell, med grundig gjennom av symptomer og en grundig familieanamnese. Verifisering av luftveisobstruksjon ved klinisk undersøkelse i forbindelse med gjennombrudd symptomer anbefales (6). Tilstedeværelse av atopi eller allergisk sensitivisering øker sannsynligheten for at et barn med luftveisobstruksjon har astma (5).
Symptomer
Astma hos barn fører til gjentatte symptomer med 1) hvesing fra brystet, 2) hoste, 3) pustebesvær og tetthet i brystet.
1) Hvesing fra brystet er definert som en kontinuerlig høy frekvent musikals lyd som kommer fra brystet under ekspirasjon. Det er den vanligste respiratoriske ulyden hos barn og det er viktig å skille den fra andre respiratoriske lyder som stridor og surkling. Hvesing skyldes økt luftveismotstand forårsaket av innsnevring av de små luftveier via mekanismer som er beskrevet ovenfor.
Det er mange forskjellige årsaker til hvesing hos barn, og en har oppdaget forskjellige kliniske mønstre av hvesing.
Det vanligste kliniske mønsteret er piping/ hvesing fra brystet i forbindelse med
virusinfeksjoner hos små barn. Virusinfeksjoner forårsaket av respiratorisk syncytialt virus (RSV) og rhinovirus (RV) er assosiert med tilbakevendende episoder med hvesing gjennom barndommen (5). Epidemiologiske studier har vist at 30-50 % av barn mellom 0-5 år har hatt minst en episode med hvesing. De er referert til som ”episodic viral wheezers”. De fleste av barna vokser av seg disse symptomene før skolealder (7). Et få tall av barna med hvesing ved virale luftveisinfeksjoner i småbarnsårene fortsetter å utvikle symptomer også ved andre triggerfaktorer, slik at de har symptomer mellom akutte episoder som likner symptomene en ser hos eldre barn med atopisk astma (5,7,13).
2) Hoste skyldes trolig stimulering av sensoriske nerver via inflammasjonsmediatorer. Det kan være første og eneste tegn på astma hos barn. Samtidig er hoste en vanlig plage hos barn.
En epidemiologisk studie av hoste hos barn fant at opptil 10 % av barn før skolealder, og barn i laveste klasse trinn hadde hatt kronisk hoste uten hvesing. Selv om astma kan starte med hoste som eneste symptom, vil de fleste barn med hoste uten hvesing ikke ha astma. (7).
Hosten forårsaket av astma er tilbakevendende eller persisterende og er vanligvis ledsaget av episoder med hvesing og tungpustenhet. Nattlig hoste eller hoste ved anstrengelser, latter eller gråt og ved fravær av luftveisinfeksjon styrker mistanken om en astmadiagnose (1).
3) Tungpustenhet beskrives ofte som; vanskelig for å puste, tung pust, og kortpustenhet.(1) Den reflekterer trolig økt pustearbeid og er der med relatert til graden av luftveismotstand og hyperinflasjon. Tettheten i brystet skyldes også den økte luftveismotstanden. Tungpustenhet som oppstår ved anstrengelser, og som er tilbakevendende øker sannsynligheten for astma.
Selv om graden av tungpustenhet er subjektivt betinget og påvirkes av følelser, som for eksempel angst, bør man prøve å kartlegge hva barnet orker av daglige aktiviteter (1,10).
Anamnese
For barn fra fem år og yngre med tilbakevendende luftveissymptomer øker sannsynligheten for at luftveissymptomene skyldes astma hvis barnet har første gradsslektinger med astma (spesielt mor), og eller atopi, uttrykt som atopisk eksem, matvareallergi, og eller allergisk rhinitt (1).
Diagnostiske kriterier
Etter norske retningslinjer, basert på internasjonale retningslinjer, stilles en astmadiagnose etter følgende kriterier: Residiverende obstruktive episoder kalles astma etter; minst 3 obstruktive episoder siste året; fra og med første episode etter 2 års alder; fra og med første obstruktive episode uansett alder ved samtidig atopi eller langvarig vedvarende hoste etter gjennomgått infeksjon (6).
Det vektlegges at for barn under 3-5 år vil astmadiagnosen for mange være usikker (6).
Diagnosen stilles kun etter at man først har utelukket andre mulige årsaker til luftveissymptomene (13).
Diagnostiske verktøy
Ingen tester vil kunne diagnostisere astma med sikkerhet hos små barn, men de kan brukes som tilleggsinformasjon når man skal vurdere diagnosen (1).
Barn under 3-4 år:
Test av atopisk disposisjon ved bruk av prikk test og blodprøver med måling av eosinofile celler, eosinofilt catonisk protein (ECP) og IgE- antistoff.
Utprøving av forebyggende inhalasjonssteroider over 1-2 måneder med seponering og ny vurdering av pasienten i etterkant av dette for nærmere å kunne avklare diagnosen.
Test av lungefunksjon: Barn i denne aldersgruppen kan ikke gjennomføre spirometri som krever evne til å samarbeide, og at man kan utføre en forsert ekspiratorisk manøver. Tide- Flow-Volum undersøkelser kan støtte mistanken om astma i denne aldersgruppen, men negative funn utelukker ikke diagnosen.
Barn over 4-5 år:
Objektivisering av mistenkt diagnose er mulig ved hjelp av lungefunksjonstester.
Nitrogenoksyd i ekspirasjonsluft benyttes i økende grad som indikator på inflammasjonsgrad i bronkialtreet. Det finnes ikke standardiserte målinger for barn under 4 år, og kan derfor ikke brukes på de minste barna. Atopisk disposisjon bekreftes ved prikktest og blodprøver som hos yngre barn (1,6,14).
2.3 Risikofaktorer/ årsaker til utvikling av astma
Faktorer som påvirker risikoen for astma kan deles inn i de som forårsaker utviklingen av astma (vertsfaktorer), og de som trigger en utvikling av astma. (miljøfaktorer). Noen faktorer gjør begge deler. Mekanismene for hvordan de påvirker utviklingen astma og hvordan sykdommen kommer til uttykk er kompleks og skyldes et samspill mellom flere faktorer.
Sannsynligvis påvirkes et individs mottakelighet for astma av et samspill gener i mellom, og av et samspill mellom gener og miljøfaktorer. I tillegg har utviklingsaspekter som modningen av immunresponsen, og tidspunktet for eksponering for infeksjoner første leveår kommet frem som faktorer som kan modifisere risikoen for astma hos disponerte personer (5). Under presenterer noen risikofaktorer som er assosiert med utvikingen av astma hos barn.
Vertsfaktorer:
Genetiske: Nyere data viser at multiple gener kan være involvert i patogenesen ved astma, og ulike gener kan være involvert i ulike etniske grupper. Forskningen på gener relatert til astma har fokusert på fire hovedområder; atopi; med atopi menes en medfødt tendens til å produsere IgE-antistoffer mot vanlige allergener i omgivelsene, ekspresjon av bronkial hyperreaktivitet, genereringen av inflammasjonsmediatorer, og determineringen av ratioen mellom Th1 og Th2 immun responser (som er relevant i forhold til hygienehypotesen ved astma og allergi.) (5,10).
Kjønn: I barnealder er astma hyppigere hos gutter enn jenter. Før 14 års alder er prevalensen av astma nesten dobbelt så stor hos gutter som hos jenter. Forskjellene utvisker seg i slutten av barndommen, og hos voksne er prevalensen av astma større for kvinner enn menn.
Grunnene til denne kjønnsforskjellen er ikke klarlagt. Årsakene kan blant annet være knyttet opp mot lungestørrelsen. Ved fødsel er lungen størrelsen mindre hos gutter enn jenter. Hos voksne er det motsatt (5).
Fedme: Astma ses hyppigere hos overvektige personer (KMI>30kg/m2). Om overvekt
fremmer utvikling av astma er det usikkerhet om, men det kan skyldes kombinerte effekter av flere faktorer. Det er foreslått at overvekt kan virke inn på luftveisfunksjon blant annet
gjennom effekt på lungemekanikk og utvikling av en proinflammatorisk tilstand. Studier av betydningen av overvekt hos barn for utvikling av astma, viser varierende resultater. En kohortstudie av barn opp til 8 års alder fant assosiasjoner mellom økende KMI og økt risiko for hvesing (15). Overvekt ved 3 år var signifikant assosiert med sent innsettende hvesing (late on-set wheeze), og persisterende hvesing hos jenter og gutter (15).
Miljøfaktorer
Allergener: Sensitivisering med inhalasjonsallergener er en viktig risikofaktor assosiert med astma. Allergenene som er spesielt knyttet opp mot astma er: midd i husstøv, dyreproteiner, sopp og kakelakkallergener. Sammenhengen mellom allergeneksponering og sensitivisering hos barn er komplisert. Den avhenger av allergendosen, tidspunkt for eksponering, barnets alder og høyst sannsynlig spiller genetikk også en vesentlig rolle (1,5,10).
Luftveisinfeksjoner: Flere typer virusinfeksjoner i løpet av første leveår har blitt assosiert med utviklingen av en astmatisk fenotype. Flere langsiktige prospektive studier av barn lagt inn på sykehus med dokumentert RSV-infeksjon har vist at ca. 40 % vil fortsette å hvese eller utvikle astma senere i barndommen (5). Det er fremsatt flere hypoteser som prøver å forklare denne sammenhengen. En hypotese går ut på at virale luftveispatogener bidrar til utviklingen av astma gjennom å skade lungenes normale utvikling eller modulere immunologiske responser.
En annen belyser muligheten for at de med en predisposisjon for astma er mer disponert for å utvikle kraftigere symptomer ved RSV-infeksjon og eventuelt andre virale infeksjoner (4).
Samspillet mellom atopi og virale infeksjoner viser seg og være komplekst, hvor den atopiske disposisjonen kan influere den nedre luftveisresponsen på virale infeksjoner. Virale
infeksjoner igjen kan influere utviklingen av en allergisk sensitivisering (5). En Th2-respons til sensitivisering med inhalasjonsallergener er en viktig risikofaktor for utvikling av astma.
RSV-infeksjon har vist seg å øke risikoen for en Th2-sensitivisering til inhalasjonsallergener (16).
Hygienehypotesen som ble presentert av Strachan i 1989 foreslår at eksponering for luftveisinfeksjoner tidlig i livet påvirket barnets immunforsvar i en ikke-allergisk retning.
Hans hypotese var basert på observasjonen av at barn fra familier med mange søsken hadde
forklare observerte assosiasjoner mellom familiestørrelse, nummer i søskenflokken, deltakelse i barnehage og risiko for astma. For eksempel har små barn med eldre søsken, eller barn som går i barnehage en økt risiko for infeksjoner, men er beskyttet mot utvikling av allergiske sykdommer og astma senere i livet (5).
Forurensning: Røyking hos mor under graviditeten, og eksponering for tobakkrøyk tidlig i livet er assosiert med en økt risiko for utvikling av astma-liknede symptomer tidlig i barndommen, og redusert lungefunksjon senere i livet. Barn av mødre som røyker har fire ganger økt risiko for utvikling av bronkopulmonal obstruktiv sykdom (”wheezing disorders”) i løpet av første leveår. (1,5). Betydningen av utendørs luftforurensning for utvikling av astma er fortsatt kontroversiell. Barn oppvokst i områder med mye luftforurensning har redusert lungefunksjon, men forholdet mellom tap av lungefunksjon og utvikling av astma er ikke kjent (5).
Mors kostholdt i svangerskapet: I de senere årene har det blitt større fokus på hvordan kosthold og andre miljøfaktorer kan virke inn på utvikling av sykdom gjennom å bidra til epigenetiske forandringer (18). Det spekuleres i om mors kosthold i svangerskapet kan være med å forme genuttrykk hos barnet. Det er for eksempel funnet en sammenheng mellom økt forekomst av hvesing i spedbarnsalder og mors inntak av anbefalt kosttilskudd med folat i svangerskapet. Folat og andre vitaminer fungerer som metyldonorer og kan mulig påvirke fosteret via epigenetiske mekanismer (19).
Amming: Betydningen av amming i forhold til utviklingen av astma har vært studert grundig.
Barn som har fått morsmelkerstatning basert på kumelk, el soyaproteiner har en høyere innsidens av ”wheezing disorders” i småbarnsårene sammenliknet med de som har fått
morsmelk. Selv om amming generelt er helsemessig gunstig for barnet er det lite som tyder på at amming kan forhindre utvikling av persisterende astma. (5)
Psykososiale faktorer: Barnets omgivelser kan mulig spille en rolle i utvikling og
alvorlighetsgraden av astma. Stress i familien eller hos andre omsorgspersoner i løpet av første leveår er assosiert med en atopisk profil, hvesing i spedbarnsalder og astma ved 6 og 8 år (1).
3. Problemstilling
Formålet med denne oppgaven er å se nærmere på hvordan luftveisinfeksjoner i de første leveårene påvirker utviklingen av astma hos barn.
4. Materiale og metode
For å besvare problemstillingen om hvor vidt gjentatte luftveisinfeksjoner de første leveårene påvirker utviklingen av astma hos barn, gjorde jeg et usystematisk litteratursøk.
Jeg søkte primært i Medline på ”childhood asthma” kombinert med henholdsvis søkeordene
”respiratory tract infections”, ” risk factors” fra perioden 2000-2011. Jeg begrenset søket til
”humans”, ”english” og ”full text”.
Søk 1: ”childhood asthma” gav 178019 treff.
Søk 2:”respiratory tract infections” gav 3242 treff.
Søk 3: Kombinasjon av 1 og 2 gav 1368 treff.
Søk 4: ”risk factors” and ”childhood asthma” gav 221 treff.
Søk 5: Kombinasjon av 3 og 4 gav 12 treff.
Av disse tolv artiklene var seks av dem oversiktsartikler. Etter gjennomgang av
sammendragene ekskluderte jeg artiklene som ikke var relevante for min problemstilling. Av de gjenværende artiklene var det 3 oversiktsartikler og 2 primær artikler som var relevante.
Når jeg begrenset søket til perioden 2000-2011 baserte jeg meg på at sentrale artikler fra perioden før 2000 ville være referert til i artiklene. Jeg plukket ut fire referanseartikler som var relevante for tema, fra den nyeste oversiktsartikkelen.
Jeg inkluderte alle studier med relevans for min problemstilling, uavhengig av metodologiske styrker og svakheter, og utelukket ikke oversiktsartikler.
5. Resultater
Min ikke-systematiske litteraturgjennomgang omfatter 3 oversiktsartikler og 6 enkeltstudier.
Resultatene fra oversiktsartiklene presenterer jeg samlet, deretter presenter jeg resultatene fra hver studie enkeltvis. Resultatene fra enkelt studiene er til slutt samlet i en tabell. Alle unntatt en av artiklene som er gjennomgått, omhandlet kun luftveisinfeksjoner med virus som
risikofaktor for utvikling av hvesing og astma.
Oversiktsartikler
Oversiktsartiklene: ”Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations”, av W. Busse et al, (20) ”Respiratory Viral Infections and ”Early Asthma in Childhood” av Jae-Won Oh (21) og “Viral respiratory infection and the link to asthma” av James E. Gern (22) presenterer først hvilke virusinfeksjoner som forårsaker hvesing hos små barn. Virusene som nevnes er respiratorisk syncytialt virus (RSV), rhinovirus (RV), parainfluensa virus, metapneumovirus og ulike typer influensavirus. RSV trekkes frem som hovedårsaken til bronkiolitter og hvesing hos små barn, og utgjør 70 % av alle bronkiolitter. De belyser at det er barn under to år som er mest utsatt for å utvikle nedre luftveissymptomer ved RSV- infeksjoner, og at dette peker i retning av at en utviklingskomponent må være en viktig kofaktorer som er med å avgjøre alvorlighetsgraden av sykdommen. RV synes også å være sterkt assosiert med utvikling av persisterende hvesing og astma (20).
Artiklene trekker frem resultater som støtter hypotesen om at virusinfeksjoner hos genetisk disponerte individer på et kritisk punkt i utviklingen kan fremme utvikningen av astma. Det vektlegges at barn med gjentatte episoder med bronkopulmonal obstruksjon/hvesing, og familieanamnese eller symptomer på atopi har spesielt høy risiko for å utvikle astma.
Artiklene beskriver ulike mekanismer for hvordan virus kan påvirke utviklingen av astma;
1. Virusinfeksjoner kan indusere dannelse av mange av faktorene som regulerer luftveis- og alveoleutviklingen og kan føre til remodulering av luftveiene. På denne måten kan virale infeksjoner ha en negativ på virknings på barnets lungeutvikling.
2. Virusinfeksjonen i seg selv gir epitelialt ødem og avstøtning av celler sammen med mucus produksjon som kan føre til luftveisobstruksjon og hvesing.
3. Virus indusert epitelskade kan øke permeabiliteten til mucusmembranen og mulig fasilitere allergen kontakt med immunceller, og føre til eksponering av frie nerveender. Denne
vertsresponsen ses kun hos noen barn, og kan tyde på at denne responsen på virus indikerer en økt risiko for å utvikle astma.
Samlet viser studiene i oversiktsartiklene at virus induserte bronkopulmonal obstruksjon (respiratory tract wheezing illness) er starten på persisterende hvesing, og i mange tilfeller starten på astma i barndommen hos disponerte individer. Artiklene konkluderer i mindre grad når det gjelder mekanismene bak denne utviklingen.
Enkelt studier
En kohortstudie undersøkte forholdet mellom risikofaktorer assosiert med fattigdom, dårlig hygiene, infeksjoner og hvesing hos atopiske og ikke-atopiske barn i urbane strøk i Brasil (23). 1445 barn ble rekruttert fra en befolkningsbasert kohort i Salvador, hvor barna var rekruttert fra 0-3 års alder. Barna ble fulgt opp i et år fra de ble rekruttert med regelmessige besøk, hvor det ble samlet inn data på forekomst av diaré, hoste, tungpustenhet og feber.
Studien brukte utfallene: ”wheeze” og atopi, og eksponeringer målt i 2005 når barna var fra 4- 11 år, og data fra første året barnet ble fulgt opp. ISAAC spørreskjema ble brukt for å
kartlegge hvesing/ piping i brystet. Atopi ble verifisert ved prikk test og total og spesifikk IgE>0,70kU/L. Resultatene viste en prevalens av hvesing på 34,8 % hos de atopiske barna og på 25 % hos de ikke-atopiske barna. Atopiske barn hadde 60 % økt sannsynlighet for å ha hvesing enn ikke-atopiske barn med OR=1.60(1,26;2,04.) Det fremkommer ikke av artikkelen om dette er justerte eller ujusterte estimater. Studien fant at astma hos foreldre og hyppige luftveisinfeksjoner i barndommen økte risikoen for hvesing/piping i brystet hos både atopiske og ikke-atopiske barn. Ingen andre faktorer enn faktorene nevnt over var assosiert med hvesing hos de atopiske barna. Faktorer som var assosiert med hvesing hos de ikke-atopiske barna var hovedsakelig relatert til dårlig hygiene, infeksjoner, eller fattigdom; sjelden
rengjøring, gnagere i husholdet, deltagelse i barnehage, hyppige luftveisinfeksjoner og diaré i barndommen og lav utdannelse hos mor.
En kasus-kontrollstudie gjennomført i Ribeirao Preto i Brasil av Camara og medarbeidere ønsket å undersøke betydningen av virusinfeksjoner, allergensensitivisering, og eksponering for innendørs allergener som risikofaktorer for akutt hvesing hos barn i et subtropisk klima (24). 132 barn mellom 0-12 år, som oppsøkte akuttmottakene til byens respektive sykehus på grunn av hvesing i brystet, ble inkludert. Inklusjonskriteriet var hvesing som krevde
inhalasjon med beta-2 agonist etter vurdering av lege. I tillegg ble 65 barn i samme
aldersgruppe uten luftveissymptomer eller tidligere sykehistorie med hvesing, som oppsøkte akuttmottakene brukt som kontroller. Det ble tatt nasofaryngiale prøver for deteksjon av virus.
Atopi ble verifisert ved total og spesifikk IgE. Omsorgspersonene fylte ut spørreskjema om astma og allergi hos barnet, og i familien, og om passiv røyking, amming og boforhold.
For barna fra 0-2 år var virale infeksjoner hovedårsaken til hvesing (justert OR:
(justert OR:4,2; P=.008) Sensitivisering med inhalasjonsallergener hadde ingen signifikant betydning hos barna i denne aldersgruppen. Blant barna mellom 2 og 12 år var sensitivisering med inhalasjonsallergener viktigste risikofaktoren for hvesing (justertOR:2,7;P=0.03).
Virusinfeksjoner var ikke en signifikant risikofaktor for hvesing i denne aldersgruppen.
I en kohortstudie av barn med gjennomgått RSV-infeksjon første leveår, gjennomført av Sigurs og medarbeidere, ble det i dette tredje leddet av studien evaluert forekomsten av obstruktiv lungesykdom og allergisk sensitivisering hos barna ved 7 ½ års alder (4). Barna ble inkludert i studien i løpet av 1989 til 1990 ved at de ble plukket ut blant barn lagt inn med RSV-bronkiolitt ved Borås Cental Hospital, Sverige. 47 barn ble inkludert.
Gjennomsnittsalderen på barna var 116 dager. Kontrollgruppen på 93 barn ble rekruttert fra samme geografiske område og var lik RSV-gruppen i alder og kjønnssammensetning. Barna var like på 14 av 16 risikofaktorer for astma. Oppfølgingen av barna ved 1 og 3 år viste en signifikant høyere frekvens av astma og allergisk sensitivisering hos RSV-gruppen
sammenliknet med kontrollgruppen. Alle 140 barna ble med på del 3 av studien, som
inkluderte legeundersøkelse, allergitesting, og måling av serum IgE for vanlige matallergener og inhalasjonsallergener. Den kumulative prevalen av astma var 30 % i RSV-gruppen
sammenliknet med 3 % i kontrollgruppen (p<0.001), og kumulativ prevalens av hvesing var 68 % og 34 %. Allergisk sensitivisering ble funnet i 41 % av RSV barna og i 22 % av
kontrollbarna. Analyse av mulige risikofaktorer for astma og allergisk sensitivisering viste at RSV-bronkiolitt var assosiert med høyest risiko for utvikling av astma (OR:12,7, 95 % KI, 3,4-47.1) og allergisk sensitivisering (OR:2,4,95 % KI1,1-5,5).
Kusel og medarbeidere fulgte en region-basert kohort i vest Australia med 198 barn fra fødsel av til fem års alder (25). Alle barna hadde høy risiko for atopi gjennom at en eller begge foreldre var atopiske. Målet for studien var å undersøke mulige interaksjon mellom risikofaktorene atopi og alvorlige luftveisinfeksjon i forhold til risiko for utvikling av
persisterende hvesing og astma. Alle luftveisinfeksjoner i løpet av første leveår ble registrert og virusprøver ble tatt for virusidentifisering. Anamnese på hvesing og astma ble gjennomført årlig, og atopi; definert ved positiv prikk test for minst et allergen, ble testet ved 6 mnd, 2 år og 5 år. Resultatene viste at 18,7 % av barna hadde astma ved fem år. Signifikante prediktorer for astma ved 5 år var gjennomgått hvesende eller febril NLI (justert OR:3.81.2-11.6).
Gjennomgått hvesende NLI med RV eller RSV (justert OR:3,6;95 % KI, 1.1-11.6;P=.03). Det ble funnet en positiv assosiasjon mellom hvesende NLI med RV og hvesende NLI med RSV, men disse var ikke signifikante etter justering for konfunderende faktorer. Resultatene viste også at 28,3 % av barna hadde hvesing ved fem år. Hvesing var assosiert med hvesende NLI første leveår (justert OR:3.4;1.2-9.7,P=.02), og gjennomgått hvesende eller febrile NLI (justert OR:3,91.4-10,5, P=.007) og spesielt de forårsaket av RV el RSV (justert OR:4,1;1,3- 12.6,P=.02). Disse assosiasjonene ble kun sett hos barn som viste tidlig allergen
sensitivisering (≥ 2 år) og ikke sett hos ikke-atopiske barn eller de som ble sensitivisert etter 2 års alder.
Daniel J og medarbeidere har undersøkte risikofaktorer for utvikling av hvesing og astma i the Childhood Origin of Asthma (COAST) cohort (26). 289 barn ble inkludert fra 1998-2000.
Barna hadde minst en forelder med luftveisallergi og eller astma diagnostisert av lege. 259 barn ble fulgt prospektivt i 6 år. Etiologien og tidspunktet for spesifikke virale, hvesende luftveisinfeksjoner i løpet av tidlig barndom ble registrert. De fant opp mot 10 ganger økt risiko for astma ved 6 år hos barn med gjennomgått hvesende NLI med RV i løpet av de 3 første leveårene sammenliknet med barn uten hvesende RV NLI (OR:9.8; 95 % KI,4.3,22.0).
De fant også en økning i risikoen for astma ved 6 år hos barn med hvesende RSV NLI i løpet av de tre første leveårene (OR 2,6; 95 % KI,1.0.6,3). Moderat til alvorlig sykdom med RV uten hvesing, var ikke assosiert med økt risiko for astma ved 6 år. Allergensensitivisering uten RV hvesing i løpet av første leveår og RV hvesing i løpet av første leveår uten samtidig allergen sensitivisering var begge assosiert med økt risiko for astma ved 6 år (45 % og 39 % økning i risiko). Spedbarn med både RV hvesing og allergen sensitivisering ved 1 år hadde høyest forekomst av astma ved 6 år. (86 %). Tredje leveår hadde hvesende LVI med RV en mer uttalt effekt på astma risiko (OR:25,6) enn allergensensitivisering (OR:3,4). Nesten 90 % av barna som hadde hvesende RV-NLI tredje leveår hadde astma ved 6 år. Det fremkommer ikke klart av artikkelen om dette er justerte eller ujusterte estimater.
Thomsen og medarbeidere undersøkte assosiasjonen mellom alvorlig RSV-infeksjon og astma i et befolkningsbasert utvalg av tvillinger i Danmark (27). Data på innleggelse sykehus
grunnet RSV–infeksjon ble samlet for alle tvillinger i Danmark født mellom 1994-2000
pasientregistertet, og foreldre utfylte spørreskjemaer da tvillingene var mellom 3-9 år.
Resultatene viste at RSV hospitalisering og astma var positivt assosiert (r=0.43) og genetiske determinanter for de to sykdommene overlappet fullstendig. En modell over retningen av årsakssammenheng mellom RSV infeksjon og astma viste at en modell der astma ”fører” til RSV hospitalisering passet datamaterialet signifikant bedre enn en modell der RSV
hospitalisering ”fører” til astma, selv etter at kjønn, fødselsvekt, og mors røking under svangerskapet var tatt i betraktning. Forskerne konkluderte med at resultatene tyder på en underliggende genetisk sårbarhet for å få RSV-infeksjon og senere utvikle astma.
Studie Alder ved registrering av
hvesing og/eller astma Luftveisinfeksjoner Hvordan registrert Agens
Risiko for hvesing/piping I brystet Odds ratio (OR)
(95%KI)
Astma
Odds ratio (OR) (95%KI) Barreto 2010
Kohortstudie, 1,445 barn fra fattige bydeler i Salvador, Brasil.
Hvesing/piping i brystet rapportert ved (ISAAC) spørreskjema.
4-11 år* Foreldre rapporterte LV symptomer
gjennom 1 år. Barna var fra 0-3 år Ikke – atopiske barn:
LVI:1-7 dager: jOR: 1.54(1,01-2.36) LVI≥8dager: jOR:4.87(2.26-9,76) Atopiske barn:
LVI:1-7 dager: jOR:1.54(0.92-2.59) LVI≥8dager
jOR:2.27(0.97-5.38) Camara 2004
Kasus -kontrollstudie
Virus undersøkelse av 132 barn lagt inn m hvesing/piping i brystet vs 65 barn uten tidligere symptomer på hvesing/piping i brystet.
0-12 år Deteksjon av virusantigen fra nesesekret
Barn 0-2 år:
Hvesing assosiert m virus:
jOR:15,5(4.0-60.5) Barn:2-12år:
Hvesing assosiert m virus:
jOR:1.4(0,5-3,5) Sigurs 2000
Kohortstudie
Forekomst av obstruktiv
luftveissykdom hos 140 barn, 47 innlagt med RSV-bronkiolitt, første leveår og 93 kontrollbarn.
7 ½ år Deteksjon av RSV-antigen fra
nasofaryngialt sekret
RSV-bronkiolitt og astma:
OR:12,7(3.4-47.1)
Kusel 2006
Kohortstudie. 198 barn med høy risiko for atopi fulgt fra 0-5 år.
5 år Registrering av symptomer, lengde,
alvorlighetsgrad.
Deteksjon av virus fra nasofaryngialt sekret
Barn med atopi før 2 år:
Hvesende eller febril NLI jOR:3.9(1.4-10.5)
Hvesende NLI med RV eller RSV:jOR:4,1(1.3-12.6)
Barn atopi før 2 år: Hvesende eller febril NLI: jOR:3.8(1.2-11.6)
Hvesende NLI med RV eller RSV: jOR:
3,6(1.1-11.6)
Ingen assosiasjon funnet hos barn med atopi etter 2 år eller ikke-atopiske barn.
Thomsen 2009
Tvillingstudie, 8,280 par tvillinger.
Data på innleggelse med RSV-infeksjon er koblet opp mot informasjon om astma fra pasientregister og foreldre besvarte spørreskjemaer.
3-9 år RSV-diagnose fra sykehus RSV innleggelse og astma er positivt
assosiert. En modell hvor astma ”fører” til RSV-infeksjon passet datamaterialet signifikant bedre enn en modell der RSV- virus ”fører” til astma.
Jackson 2008
Kohortstudie. 259 barn med høy risiko for atopi fulgt fra 0-6 år.
6 år Etiologi og tidspunkt for spesifikke hvesende virale LVI registrert.
Deteksjon av virus fra nasofaryngialt sekret.
Hvesende LVI med RV hos barnet v ≤3 år: OR:9,8(4,3-22) Hvesende LVI med RSV, hos barnet v ≤3:OR:2.6(1.0-6.3).
6. Diskusjon
Konklusjonen i fleste av de gjennomgåtte enkelt studiene peker i retning av at virale luftveisinfeksjoner tidlig i barndom øker risikoen for astma hos barn med en underliggende atopisk disposisjon. RSV og RV trekkes frem som virusene med sterkest assosiasjon til utvikling av astma og persisterende hvesing i barndommen.
Søkestrategi
Artiklene i denne litteraturgjennomgangen er hentet fra mitt primære søk i Medline, og gjennomgang av de respektive artiklenes referanseliste. Hvordan en setter opp søket og valg av søkeord er helt avgjørende for hvilke treff en får i den tilgjengelige litteraturen. Kun små endringer i valg av søkeord kan gi helt andre treff. Det er viktig å være bevisst på dette, og være klar over at et søk ikke gir det fulle og hele bilde. Andre søk ville kunne fått opp andre interessante artikler på området. Jeg valgte å ta utgangspunkt i et søk ettersom det var satt av begrenset tid til arbeidet med prosjektoppgaven.
Studiedesign
Studiene i denne litteraturgjennomgangen er observasjonsstudier; 4 kohortstudier, 1 kasus- kontrollstudie og en tvillingstudie. Det eksperimentelle design, randomiserte kontrollerte studier, er gullstandarden når det gjelder å undersøke sammenheng mellom en spesifikk eksponering og et utfall. Dette designet bør velges når det er mulig ettersom problemet med konfunderende faktorer kan reduseres til et minimum. Dette designet er mye brukt innenfor klinisk forskning, men er ofte vanskelig gjennomførbart innefor epidemiologisk
årsaksforsking av etiske, praktiske og ressurskrevende grunner. Det prospektive observasjonelle design, kohortstudier, anses som det nest beste, og er et mye brukt
studiedesign innen epidemiologisk årsaksforskning. Her følger man en gruppe mennesker over tid og ser hvem som utvikler sykdom. Fordeler ved dette studiedesignet er at man kan måle eksponering før sykdom bryter ut og dermed unngå mye informasjonsfeil. En har også mulighet til å studere flere utfall samtidig. Ulempene ved en kohortstudie er at det ofte tar lang tid å gjennomføre den og at en er avhengig av mange deltakere.
Ved det retrospektive, observasjonelle designet; kasus-kontrollstudier velger en ut en gruppe personer med den aktuelle sykdommen (kasusene), trekker en gruppe personer uten sykdom fra samme befolkning (kontroller) og prøver å få frem opplysninger om i hvilken grad de to gruppene har vært utsatt for den eksponeringen vi studerer. Fordelen med kasus-
kontrollstudien er at man får et raskt svar, og ser på færre personer enn i en
kohortundersøkelse. En ulempe knyttet til dette studiedesignet er at der vanskelig å få korrekte målinger av eksponeringer tilbake i tid. En annen ulempe er knyttet opp mot om kasusene og kontrollene er representative for de syke og friske i befolkningen vi studerer (28).
Kan vi stole på resultatene?
For å kunne stole på resultatene i observasjonelle studier er det viktig å gå grundig igjennom mulige feilkilder. Feilkilder ved observasjonelle studier er tilfeldige og systematiske feil.
Det er to hovedtyper tilfeldige feil. Det ene er målefeil og den andre er en konsekvens av utvalgsstørrelsen. Om utvalget er lite spiller tilfeldighet en større rolle. Det er mulig til en viss grad å ha kontroll på de tilfeldige feilene, omfanget av målefeil av tilfeldig type kan beskrives og tilfeldige feil knyttet til utvalgsstørrelsen kan reduseres ved valg av studiedesign (28).
Av systematiske feil har en seleksjonsskjevhet, informasjonsskjevhet og konfunderende faktorer. Både tilfeldige feil og systematiske feil kan påvirke studiens validitet, og må tas høyde for når man skal vurdere om en observert assosiasjon mellom en antatt årsaksfaktor og en gitt sykdom er uttrykk for et egentlig årsaksforhold (29).
Studiepopulasjon og seleksjonsskjevhet
Hvordan studiepopulasjonen er plukket ut og satt sammen kan få betydning for resultatene og studiens eksterne validitet. Utvalget skal representere den populasjonen vi ønsker å studere.
Der det ikke gjør det kan seleksjonskjevheten påvirket resultatene. I kohortstudien
gjennomført i Salvador i Brasil er barna rekruttert fra en kohortundersøkelse som ønsket å studere helseforhold hos befolkningen i Salvador uten gode sanitære forhold. Barna i denne populasjonen vil skille seg ut på flere områder med tanke på risikofaktorer for hvesing og atopi, som var endepunktene i studien, i forhold til barn som vokser opp i andre deler av Salvador. Barna vil være ulike med tanke på familiære faktorer, og risikofaktorer de eksponert
for. Dette vil få betydning for overføringsverdien av resultatene; studiens eksterne validitet (23).
Alderssammensetningen i studiepopulasjonen vil også få betydning for resultatene. I en av kasus-kontroll-studiene er barna delt inn i grupper etter alder fra 0-2, og fra 2-12 år når forskerne har studert betydningen av luftveisinfeksjoner og allergisk sensitivisering som risikofaktorer for bronkopulmonal obstruksjon i disse gruppene (24). Spørsmålet blir om det blir riktig å putte barn med så stor variasjon i alder i samme gruppe? Mange av barna med hvesing, spesielt knyttet opp mot luftveisinfeksjoner tidlig i barndommen vokser av seg dette innen skolealder, og blant de barna som fortsetter å hvese vil en atopisk disposisjon ha større betydning (13). Stein og medarbeidere kom også til samme konklusjon i sin studie av RSV- infeksjoner tidlig i livet, og risiko for astma og hvesing ved 13 år. De fant at betydning av RSV (og andre virus) som risikofaktor for hvesing i barndommen er synkende med barnets økende alder, og ikke signifikant ved 13 år (30) Det kommer heller ikke frem noe informasjon om aldersfordelingen innen for de to gruppene (24).
Frafall er også en faktor som kan føre til seleksjonsskjevhet. I de fleste av studiene er frafallet lite, og frafallet er godt dokumentert ved at data fra barna som har falt fra har blitt
sammenliknet med de gjenværende barna for å se etter vesentlige forskjeller uten at det ble funnet (26).
Variabler og informasjonsskjevhet Eksponering
Hovedeksponeringen som er studert i alle studiene er luftveisinfeksjoner. Hvordan denne eksponeringen er registrert/ målt varierer mellom studiene. Flere av studiene har grundig beskrevet hvordan de har definert episoder med luftveisinfeksjoner, og delt de inn i kategorier etter alvorlighetsgrad. I to av kohortstudiene har pårørende kontaktet en studiekoordinator når barna har hatt luftveissymptomer, og hjemmebesøk har blitt gjennomført og prøver til
virusundersøkelse har blitt tatt. I et av studiene er kun antall luftveisinfeksjoner og lengde registrert over 1 år etter at barnet ble inkludert i studien. Barna var da fra 0-3 år. I dette studiet ses det en svakere sammenheng mellom LVI og hvesing. En mulig årsak til dette kan skyldes at det er oftest er mellom hvesende nedre luftveisinfeksjoner (bronkiolitter) og persisterende hvesing og astma en har funnet sterkest sammenheng.(4,25,26)
Endepunkter
Flere av studiene har både hvesing og astma som endepunkter. Ettersom studiene har med barn fra 0 og til 7 år, (og en studie barn opp til 12 år) blir det viktig å studere begge disse fenomenene. Som jeg har problematisert innledningsvis er det vanskelig og ofte feil å sette diagnosen astma på barn under 5 år. ERS Task Force ble opprettet i 2008 for å definere evidens- baserte retningslinjer for diagnostisering og behandling av bronkopulmonal obstruktivitet (Wheezing disorders) hos barn under 6 år. De kom frem til en inndeling av
"wheezers" i 3 kategorier med tanke på symptomvarighet:” Transient wheeze”: Symptom start før 3 års alder og som forsvinner innen 6 års alder. ”Persistent wheeze”: Symptomer som fortsetter frem til ≥ 6 års alder. ”Late-onset wheeze”: Symptomer som starter etter 3 års alder.
Hvor sist nevnte gruppe har høyest risiko for å utvikle astma (5). Kun et av studiene har brukt denne inndelingen av ”wheezing”(25).
Hovedårsaken til informasjonsskjevhet i disse studiene vil være knyttet opp mot registreringen av hvesing og astma. I mangel av en standardisert astmadiagnose er det muligheter for at diagnosene er stilt på noe ulikt grunnlag. I de fleste av studiene er astma diagnosen stilt av lege utenfor studien, eller av lege som har undersøkt barna i forbindelse med studien (4,26). Dette reduserer variasjonen i rapporterte astma tilfeller i forhold til studier der det kun er brukt spørreskjema til omsorgstakere om informasjon om hvesing og astma (23).
Informasjonsskjevet (recallbias) oppstår når registreringen av endepunktene har sammenheng med eksponeringen man studerer. I retrospektive kasus- kontrollstudier der det stilles
spørsmål om eksponeringer lang tilbake i tid kan det tenkes at foreldre med barn som har utviklet obstruktive luftveissymptomer vil kunne huske tidligere episoder hvor barnet har hatt hvesing bedre enn foreldre med barn uten obstruktive symptomer. Det samme vil gjelde for spørsmål om andre faktorer som ligger lang tilbake i tid som for eksempel amming (24).
Konfunderende faktorer og risikofaktorer
I observasjonsstudier prøver man å kontrollere for såkalte konfunderende faktorer. En konfunderende faktor er en faktor som virker inn på både eksponeringen og utfallet, og vil i disse studiene være andre faktorer som interagerer både med luftveisinfeksjoner, og hvesing og astma, som for eksempel røyking.
I flere av studiene ble det ikke funnet signifikant assosiasjon mellom etablerte risikofaktorer og hvesing og astma. Dette kan peke i retning av at studiene har for liten styrke, altså at studiepopulasjonen i de respektive studiene var for liten til å påvise en sammenheng, eller vanskeligheter med å registrere en faktor som for eksempel passiv røyking (4,24). Kun et par av studiene har tatt med røyking i svangerskapet som risikofaktor (23,27). Studier av
lungefunksjon rett etter fødsel har vist at røyking i svangerskapet har en påvirkning på lungeutviklingen til barnet, og at barn av røykende mødre har 4 ganger økt risiko for bronkopulmonal obstruktiv sykdom første leveår (5).
En mulig risikofaktor for astma som har blitt trukket frem i nyere forskning er overvekt (5).
Ingen av studiene har med kroppsmasseindeks (KMI) som mulig konfunderende faktor, men en av studiene har registrert vekt og høyde i kasus- og kontrollgruppen som bakgrunnsfaktorer (4).
7. Konklusjon
Denne usystematiske litteratur gjennomgangen gir bare et begrenset innblikk i forskningen på dette område, og gir begrensede muligheter til å trekke noen konklusjoner. Resultatene imidlertid peker i retning av at virusinfeksjoner i spedbarnsalder (infancy) påvirker utviklingen av astma hos disponerte individer. Det ser også ut som betydningen av virale luftveisinfeksjoner som risikofaktor varierer med barnets alder. Flere studier indikerer at virusinfeksjoner som inntreffer i perioden fra 0-2 års alder får størst betydning for senere utvikling av persisterende hvesing og astma (4,21). Det kan virke som lungene er spesielt sårbare for virusinfeksjoner på dette utvikingstrinnet, og infeksjoner trigger en egen vertsrespons hos disponerte personer (21).
8. Implikasjoner
I min kommende hverdag som klinikker vil en bevissthet rundt disse funnene gjøre meg mer oppmerksom når jeg får inn et lite barn på kontoret med atopi, eller som viser seg å ha en mulig atopisk disposisjon. Er det forhåndsregler en bør ta for at dette barnet skal kunne unngå mulige langvarige konsekvenser av tidlige virale luftveisinfeksjoner? Å prøve å beskytte barnet fra virale luftveispatogener vil være en vanskelig oppgave, og sannsynligvis ikke hensiktsmessig. Et viktig tiltak for et barn med en atopisk disposisjon vil være å kartlegge andre mulige risikofaktorer som barnet utsettes for, og som det er mulig for foreldre å påvirke.
Dette vil være forhold som å sørge for et sunt inneklima for barnet, forhindre at barnet utsettes for kjente risikofaktorer som passiv røyking, og informere om den mulige forebyggende effekten av amming. Et annet moment er å gi barnet god oppfølging ved eventuelle nedre luftveisinfeksjoner og ta tak i eventuelle kroniske symptomer på et tidlig tidspunkt slik at det ikke får konsekvenser for barnets naturlige utfoldelse i hverdagen.
9. Referanser
1. From the global Strategy for the Diagnosis and Management of Asthma in Children 5 years and Younger, Global Initiative for Asthma (GINA) 2009. Available from http://www.ginasthma.org.(01.10.2011)
2. Tan WC : Viruses in asthma exacerbations. Curr Opin Pulm Med 2004,11:21-26.
3. Håberg SE: Early life exposures and respiratory health in infancy.
Doktorgradavhandling. Oslo: Divisjon for Epidemiologi, Folkehelseinstituttet, Universitetet i Oslo, 2008.
4. Sigurs N, Bjarnason R, Sigurbergsson et al: Respiratory syncytial virus bronchiolitis in infancy is an important risk factor for asthma and allergy at age 7. Am J Respir Crit Care Med 2000,161: 1501-1507.
5. GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention. Updated May 2010. Available from http://www.ginasthma.org.(01.10.2011)
6. Rød G, Øymar K, Skadberg B: Astma bronkiale.(2009) I Generell veileder for pediatri. Revidert i 2010. Tilgjengelig fra www.legeforeningen.no/barnelege 7. Towshend J, Hails S, Mckean M: Diagnosis of asthma in children. BMJ 2007,
335:198-202.
8. Bisgaard H, Szefler S: Prevalence of asthma-like symptoms in young children. Pediatr Pulmonol. 2007, 42: 723–728.
9. Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al: Asthma and wheezing in the first six years of life. The group Health Medical Associates. N Engl J Med 1995, 332:133- 138.
10. Giæver P: Astma. I Lungesykdommer, Giæver P, red. Oslo: Universitetsforlaget 2008:
56-70.
11. National Asthma Education and Prevention Program: Expert panel report III:
Guidelines for the diagnosis and management of asthma. National Heart, Lung, and
Blood Institute, 2007. http://www.nhlbi.nih.gov/guidelines/asthma/asthgdln.htm (01.10.2011)
12. Langhammer A, Holmen TL: Diagnose. I Bronkial astma hos barn og unge. NSAMs handlingsprogram for allmennpraksis. Oslo: TANO 1991: 12-16.
13. British guidelines on the management of asthma 2008. Updated May 2011. British Thoracic Society. Tilgjengelig fra: http://www.brit-thoracic.org.uk/guidelines/asthma- guidelines.aspx (01.10.2011)
14. ERS TASK FORCE; Brand PLP, Baraldi E, Bisgaard H et al: Definition, assessment and treatment of wheezing disorders in preschool children: an evidence-based approach. Eur Respir J 2008, 32:1096-1110.
15. Murray CS, Canoy D, Buchan et al: Body mass index in young children and allergic disease: gender differences in a longitudinal study. Clinical Et Experimental Allergy 2011, 41: 78-85.
16. Martin JG, Siddiqui S, Hassan M: Immune responses to viral infections: Relevance for asthma. Paediatric Respiratory reviews 2006, 7S:125-127.
17. Strachan DP. Hay fever, hygiene, and household size. BMJ 1989, 299:1259-1260.
18. Vogt H.- Genetisk oppdragelse. A-magasinet 12.8.2011, 68: 10-15.
19. Håberg SE, London SJ, Stigum H et al: Folic acid supplements in pregnancy and early childhood respiratory health. Arch Dis Child 2009, 94: 180-184.
20. Busse WW, Lemanske RF, Gern JE: Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations. Lancet 2010, 376: 826-834.
21. Oh JW: Respiratory Viral Infections and Early Asthma in Childhood. Allergology International 2006, 55: 369-372.
22. Gern JE: Viral Respiratory infection and the link to asthma. Pediatr Infect Dis J 2004, 23 :78-86.
23. Barreto ML, Cunha SS, Fiaccone R et al: Poverty, dirt, infections and non-atopic wheezing in children from a Brazilian urban center. Respiratory Research 2010, 11:167-177.
24. Camara AA, Silva JM, Ferriani PL et al: Risk factors for whezzing in a subtropical environment: Role of respiratory viruses and allergen sensitization. J Allergy Clin Immunol. 2004, 113:551-557.
25. Kusel MMH, Klerk NH, Kebadze T et al: Early-life respiratory viral infections, atopic sensitization, and risk of subsequent development of persistent asthma. J Allergy Clin Immunol 2007, 119: 1105-1110.
26. Jackson DJ, Gangnon RE, Evans MD et al: Wheezing Rhinovirus Illnesses in Early Life Predict Asthma Development in High-Risk Children. Am J Respir Crit Care Med 2008, 178:667-672.
27. Thomsen SF, Sluis S, Stensballe LG et al: Exploring the Association between Severe Respiratory Syncytial Virus Infection and Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2009, 179: 1091-1097.
28. Magnus P, Bakketeig LS. Epidemiologi. Oslo: Gyldendal Norske forlag 2003.
29. Braut GS, Stoltenberg C. Epidemiologi. Store norske leksikon.
www.snl.no/.sml_artikkel/epidemiologi, (13.09.2011).
30. Stein RT, Sherrill D, Morgan JW et al: Respiratory syncytial virus in early life and risk of wheeze and allergy by age 13 years. Lancet 1999, 354: 541-545.
31. Welliver RC: RSV and chronic asthma. Lancet 1995, 346:789-790.
