Konklusjonen i fleste av de gjennomgåtte enkelt studiene peker i retning av at virale luftveisinfeksjoner tidlig i barndom øker risikoen for astma hos barn med en underliggende atopisk disposisjon. RSV og RV trekkes frem som virusene med sterkest assosiasjon til utvikling av astma og persisterende hvesing i barndommen.
Søkestrategi
Artiklene i denne litteraturgjennomgangen er hentet fra mitt primære søk i Medline, og gjennomgang av de respektive artiklenes referanseliste. Hvordan en setter opp søket og valg av søkeord er helt avgjørende for hvilke treff en får i den tilgjengelige litteraturen. Kun små endringer i valg av søkeord kan gi helt andre treff. Det er viktig å være bevisst på dette, og være klar over at et søk ikke gir det fulle og hele bilde. Andre søk ville kunne fått opp andre interessante artikler på området. Jeg valgte å ta utgangspunkt i et søk ettersom det var satt av begrenset tid til arbeidet med prosjektoppgaven.
Studiedesign
Studiene i denne litteraturgjennomgangen er observasjonsstudier; 4 kohortstudier, 1 kasus-kontrollstudie og en tvillingstudie. Det eksperimentelle design, randomiserte kontrollerte studier, er gullstandarden når det gjelder å undersøke sammenheng mellom en spesifikk eksponering og et utfall. Dette designet bør velges når det er mulig ettersom problemet med konfunderende faktorer kan reduseres til et minimum. Dette designet er mye brukt innenfor klinisk forskning, men er ofte vanskelig gjennomførbart innefor epidemiologisk
årsaksforsking av etiske, praktiske og ressurskrevende grunner. Det prospektive observasjonelle design, kohortstudier, anses som det nest beste, og er et mye brukt
studiedesign innen epidemiologisk årsaksforskning. Her følger man en gruppe mennesker over tid og ser hvem som utvikler sykdom. Fordeler ved dette studiedesignet er at man kan måle eksponering før sykdom bryter ut og dermed unngå mye informasjonsfeil. En har også mulighet til å studere flere utfall samtidig. Ulempene ved en kohortstudie er at det ofte tar lang tid å gjennomføre den og at en er avhengig av mange deltakere.
Ved det retrospektive, observasjonelle designet; kasus-kontrollstudier velger en ut en gruppe personer med den aktuelle sykdommen (kasusene), trekker en gruppe personer uten sykdom fra samme befolkning (kontroller) og prøver å få frem opplysninger om i hvilken grad de to gruppene har vært utsatt for den eksponeringen vi studerer. Fordelen med
kasus-kontrollstudien er at man får et raskt svar, og ser på færre personer enn i en
kohortundersøkelse. En ulempe knyttet til dette studiedesignet er at der vanskelig å få korrekte målinger av eksponeringer tilbake i tid. En annen ulempe er knyttet opp mot om kasusene og kontrollene er representative for de syke og friske i befolkningen vi studerer (28).
Kan vi stole på resultatene?
For å kunne stole på resultatene i observasjonelle studier er det viktig å gå grundig igjennom mulige feilkilder. Feilkilder ved observasjonelle studier er tilfeldige og systematiske feil.
Det er to hovedtyper tilfeldige feil. Det ene er målefeil og den andre er en konsekvens av utvalgsstørrelsen. Om utvalget er lite spiller tilfeldighet en større rolle. Det er mulig til en viss grad å ha kontroll på de tilfeldige feilene, omfanget av målefeil av tilfeldig type kan beskrives og tilfeldige feil knyttet til utvalgsstørrelsen kan reduseres ved valg av studiedesign (28).
Av systematiske feil har en seleksjonsskjevhet, informasjonsskjevhet og konfunderende faktorer. Både tilfeldige feil og systematiske feil kan påvirke studiens validitet, og må tas høyde for når man skal vurdere om en observert assosiasjon mellom en antatt årsaksfaktor og en gitt sykdom er uttrykk for et egentlig årsaksforhold (29).
Studiepopulasjon og seleksjonsskjevhet
Hvordan studiepopulasjonen er plukket ut og satt sammen kan få betydning for resultatene og studiens eksterne validitet. Utvalget skal representere den populasjonen vi ønsker å studere.
Der det ikke gjør det kan seleksjonskjevheten påvirket resultatene. I kohortstudien
gjennomført i Salvador i Brasil er barna rekruttert fra en kohortundersøkelse som ønsket å studere helseforhold hos befolkningen i Salvador uten gode sanitære forhold. Barna i denne populasjonen vil skille seg ut på flere områder med tanke på risikofaktorer for hvesing og atopi, som var endepunktene i studien, i forhold til barn som vokser opp i andre deler av Salvador. Barna vil være ulike med tanke på familiære faktorer, og risikofaktorer de eksponert
for. Dette vil få betydning for overføringsverdien av resultatene; studiens eksterne validitet (23).
Alderssammensetningen i studiepopulasjonen vil også få betydning for resultatene. I en av kasus-kontroll-studiene er barna delt inn i grupper etter alder fra 0-2, og fra 2-12 år når forskerne har studert betydningen av luftveisinfeksjoner og allergisk sensitivisering som risikofaktorer for bronkopulmonal obstruksjon i disse gruppene (24). Spørsmålet blir om det blir riktig å putte barn med så stor variasjon i alder i samme gruppe? Mange av barna med hvesing, spesielt knyttet opp mot luftveisinfeksjoner tidlig i barndommen vokser av seg dette innen skolealder, og blant de barna som fortsetter å hvese vil en atopisk disposisjon ha større betydning (13). Stein og medarbeidere kom også til samme konklusjon i sin studie av RSV-infeksjoner tidlig i livet, og risiko for astma og hvesing ved 13 år. De fant at betydning av RSV (og andre virus) som risikofaktor for hvesing i barndommen er synkende med barnets økende alder, og ikke signifikant ved 13 år (30) Det kommer heller ikke frem noe informasjon om aldersfordelingen innen for de to gruppene (24).
Frafall er også en faktor som kan føre til seleksjonsskjevhet. I de fleste av studiene er frafallet lite, og frafallet er godt dokumentert ved at data fra barna som har falt fra har blitt
sammenliknet med de gjenværende barna for å se etter vesentlige forskjeller uten at det ble funnet (26).
Variabler og informasjonsskjevhet Eksponering
Hovedeksponeringen som er studert i alle studiene er luftveisinfeksjoner. Hvordan denne eksponeringen er registrert/ målt varierer mellom studiene. Flere av studiene har grundig beskrevet hvordan de har definert episoder med luftveisinfeksjoner, og delt de inn i kategorier etter alvorlighetsgrad. I to av kohortstudiene har pårørende kontaktet en studiekoordinator når barna har hatt luftveissymptomer, og hjemmebesøk har blitt gjennomført og prøver til
virusundersøkelse har blitt tatt. I et av studiene er kun antall luftveisinfeksjoner og lengde registrert over 1 år etter at barnet ble inkludert i studien. Barna var da fra 0-3 år. I dette studiet ses det en svakere sammenheng mellom LVI og hvesing. En mulig årsak til dette kan skyldes at det er oftest er mellom hvesende nedre luftveisinfeksjoner (bronkiolitter) og persisterende hvesing og astma en har funnet sterkest sammenheng.(4,25,26)
Endepunkter
Flere av studiene har både hvesing og astma som endepunkter. Ettersom studiene har med barn fra 0 og til 7 år, (og en studie barn opp til 12 år) blir det viktig å studere begge disse fenomenene. Som jeg har problematisert innledningsvis er det vanskelig og ofte feil å sette diagnosen astma på barn under 5 år. ERS Task Force ble opprettet i 2008 for å definere evidens- baserte retningslinjer for diagnostisering og behandling av bronkopulmonal obstruktivitet (Wheezing disorders) hos barn under 6 år. De kom frem til en inndeling av
"wheezers" i 3 kategorier med tanke på symptomvarighet:” Transient wheeze”: Symptom start før 3 års alder og som forsvinner innen 6 års alder. ”Persistent wheeze”: Symptomer som fortsetter frem til ≥ 6 års alder. ”Late-onset wheeze”: Symptomer som starter etter 3 års alder.
Hvor sist nevnte gruppe har høyest risiko for å utvikle astma (5). Kun et av studiene har brukt denne inndelingen av ”wheezing”(25).
Hovedårsaken til informasjonsskjevhet i disse studiene vil være knyttet opp mot registreringen av hvesing og astma. I mangel av en standardisert astmadiagnose er det muligheter for at diagnosene er stilt på noe ulikt grunnlag. I de fleste av studiene er astma diagnosen stilt av lege utenfor studien, eller av lege som har undersøkt barna i forbindelse med studien (4,26). Dette reduserer variasjonen i rapporterte astma tilfeller i forhold til studier der det kun er brukt spørreskjema til omsorgstakere om informasjon om hvesing og astma (23).
Informasjonsskjevet (recallbias) oppstår når registreringen av endepunktene har sammenheng med eksponeringen man studerer. I retrospektive kasus- kontrollstudier der det stilles
spørsmål om eksponeringer lang tilbake i tid kan det tenkes at foreldre med barn som har utviklet obstruktive luftveissymptomer vil kunne huske tidligere episoder hvor barnet har hatt hvesing bedre enn foreldre med barn uten obstruktive symptomer. Det samme vil gjelde for spørsmål om andre faktorer som ligger lang tilbake i tid som for eksempel amming (24).
Konfunderende faktorer og risikofaktorer
I observasjonsstudier prøver man å kontrollere for såkalte konfunderende faktorer. En konfunderende faktor er en faktor som virker inn på både eksponeringen og utfallet, og vil i disse studiene være andre faktorer som interagerer både med luftveisinfeksjoner, og hvesing og astma, som for eksempel røyking.
I flere av studiene ble det ikke funnet signifikant assosiasjon mellom etablerte risikofaktorer og hvesing og astma. Dette kan peke i retning av at studiene har for liten styrke, altså at studiepopulasjonen i de respektive studiene var for liten til å påvise en sammenheng, eller vanskeligheter med å registrere en faktor som for eksempel passiv røyking (4,24). Kun et par av studiene har tatt med røyking i svangerskapet som risikofaktor (23,27). Studier av
lungefunksjon rett etter fødsel har vist at røyking i svangerskapet har en påvirkning på lungeutviklingen til barnet, og at barn av røykende mødre har 4 ganger økt risiko for bronkopulmonal obstruktiv sykdom første leveår (5).
En mulig risikofaktor for astma som har blitt trukket frem i nyere forskning er overvekt (5).
Ingen av studiene har med kroppsmasseindeks (KMI) som mulig konfunderende faktor, men en av studiene har registrert vekt og høyde i kasus- og kontrollgruppen som bakgrunnsfaktorer (4).