Min ikke-systematiske litteraturgjennomgang omfatter 3 oversiktsartikler og 6 enkeltstudier.
Resultatene fra oversiktsartiklene presenterer jeg samlet, deretter presenter jeg resultatene fra hver studie enkeltvis. Resultatene fra enkelt studiene er til slutt samlet i en tabell. Alle unntatt en av artiklene som er gjennomgått, omhandlet kun luftveisinfeksjoner med virus som
risikofaktor for utvikling av hvesing og astma.
Oversiktsartikler
Oversiktsartiklene: ”Role of viral respiratory infections in asthma and asthma exacerbations”, av W. Busse et al, (20) ”Respiratory Viral Infections and ”Early Asthma in Childhood” av Jae-Won Oh (21) og “Viral respiratory infection and the link to asthma” av James E. Gern (22) presenterer først hvilke virusinfeksjoner som forårsaker hvesing hos små barn. Virusene som nevnes er respiratorisk syncytialt virus (RSV), rhinovirus (RV), parainfluensa virus, metapneumovirus og ulike typer influensavirus. RSV trekkes frem som hovedårsaken til bronkiolitter og hvesing hos små barn, og utgjør 70 % av alle bronkiolitter. De belyser at det er barn under to år som er mest utsatt for å utvikle nedre luftveissymptomer ved RSV-infeksjoner, og at dette peker i retning av at en utviklingskomponent må være en viktig kofaktorer som er med å avgjøre alvorlighetsgraden av sykdommen. RV synes også å være sterkt assosiert med utvikling av persisterende hvesing og astma (20).
Artiklene trekker frem resultater som støtter hypotesen om at virusinfeksjoner hos genetisk disponerte individer på et kritisk punkt i utviklingen kan fremme utvikningen av astma. Det vektlegges at barn med gjentatte episoder med bronkopulmonal obstruksjon/hvesing, og familieanamnese eller symptomer på atopi har spesielt høy risiko for å utvikle astma.
Artiklene beskriver ulike mekanismer for hvordan virus kan påvirke utviklingen av astma;
1. Virusinfeksjoner kan indusere dannelse av mange av faktorene som regulerer luftveis- og alveoleutviklingen og kan føre til remodulering av luftveiene. På denne måten kan virale infeksjoner ha en negativ på virknings på barnets lungeutvikling.
2. Virusinfeksjonen i seg selv gir epitelialt ødem og avstøtning av celler sammen med mucus produksjon som kan føre til luftveisobstruksjon og hvesing.
3. Virus indusert epitelskade kan øke permeabiliteten til mucusmembranen og mulig fasilitere allergen kontakt med immunceller, og føre til eksponering av frie nerveender. Denne
vertsresponsen ses kun hos noen barn, og kan tyde på at denne responsen på virus indikerer en økt risiko for å utvikle astma.
Samlet viser studiene i oversiktsartiklene at virus induserte bronkopulmonal obstruksjon (respiratory tract wheezing illness) er starten på persisterende hvesing, og i mange tilfeller starten på astma i barndommen hos disponerte individer. Artiklene konkluderer i mindre grad når det gjelder mekanismene bak denne utviklingen.
Enkelt studier
En kohortstudie undersøkte forholdet mellom risikofaktorer assosiert med fattigdom, dårlig hygiene, infeksjoner og hvesing hos atopiske og ikke-atopiske barn i urbane strøk i Brasil (23). 1445 barn ble rekruttert fra en befolkningsbasert kohort i Salvador, hvor barna var rekruttert fra 0-3 års alder. Barna ble fulgt opp i et år fra de ble rekruttert med regelmessige besøk, hvor det ble samlet inn data på forekomst av diaré, hoste, tungpustenhet og feber.
Studien brukte utfallene: ”wheeze” og atopi, og eksponeringer målt i 2005 når barna var fra 4-11 år, og data fra første året barnet ble fulgt opp. ISAAC spørreskjema ble brukt for å
kartlegge hvesing/ piping i brystet. Atopi ble verifisert ved prikk test og total og spesifikk IgE>0,70kU/L. Resultatene viste en prevalens av hvesing på 34,8 % hos de atopiske barna og på 25 % hos de ikke-atopiske barna. Atopiske barn hadde 60 % økt sannsynlighet for å ha hvesing enn ikke-atopiske barn med OR=1.60(1,26;2,04.) Det fremkommer ikke av artikkelen om dette er justerte eller ujusterte estimater. Studien fant at astma hos foreldre og hyppige luftveisinfeksjoner i barndommen økte risikoen for hvesing/piping i brystet hos både atopiske og ikke-atopiske barn. Ingen andre faktorer enn faktorene nevnt over var assosiert med hvesing hos de atopiske barna. Faktorer som var assosiert med hvesing hos de ikke-atopiske barna var hovedsakelig relatert til dårlig hygiene, infeksjoner, eller fattigdom; sjelden
rengjøring, gnagere i husholdet, deltagelse i barnehage, hyppige luftveisinfeksjoner og diaré i barndommen og lav utdannelse hos mor.
En kasus-kontrollstudie gjennomført i Ribeirao Preto i Brasil av Camara og medarbeidere ønsket å undersøke betydningen av virusinfeksjoner, allergensensitivisering, og eksponering for innendørs allergener som risikofaktorer for akutt hvesing hos barn i et subtropisk klima (24). 132 barn mellom 0-12 år, som oppsøkte akuttmottakene til byens respektive sykehus på grunn av hvesing i brystet, ble inkludert. Inklusjonskriteriet var hvesing som krevde
inhalasjon med beta-2 agonist etter vurdering av lege. I tillegg ble 65 barn i samme
aldersgruppe uten luftveissymptomer eller tidligere sykehistorie med hvesing, som oppsøkte akuttmottakene brukt som kontroller. Det ble tatt nasofaryngiale prøver for deteksjon av virus.
Atopi ble verifisert ved total og spesifikk IgE. Omsorgspersonene fylte ut spørreskjema om astma og allergi hos barnet, og i familien, og om passiv røyking, amming og boforhold.
For barna fra 0-2 år var virale infeksjoner hovedårsaken til hvesing (justert OR:
(justert OR:4,2; P=.008) Sensitivisering med inhalasjonsallergener hadde ingen signifikant betydning hos barna i denne aldersgruppen. Blant barna mellom 2 og 12 år var sensitivisering med inhalasjonsallergener viktigste risikofaktoren for hvesing (justertOR:2,7;P=0.03).
Virusinfeksjoner var ikke en signifikant risikofaktor for hvesing i denne aldersgruppen.
I en kohortstudie av barn med gjennomgått RSV-infeksjon første leveår, gjennomført av Sigurs og medarbeidere, ble det i dette tredje leddet av studien evaluert forekomsten av obstruktiv lungesykdom og allergisk sensitivisering hos barna ved 7 ½ års alder (4). Barna ble inkludert i studien i løpet av 1989 til 1990 ved at de ble plukket ut blant barn lagt inn med RSV-bronkiolitt ved Borås Cental Hospital, Sverige. 47 barn ble inkludert.
Gjennomsnittsalderen på barna var 116 dager. Kontrollgruppen på 93 barn ble rekruttert fra samme geografiske område og var lik RSV-gruppen i alder og kjønnssammensetning. Barna var like på 14 av 16 risikofaktorer for astma. Oppfølgingen av barna ved 1 og 3 år viste en signifikant høyere frekvens av astma og allergisk sensitivisering hos RSV-gruppen
sammenliknet med kontrollgruppen. Alle 140 barna ble med på del 3 av studien, som
inkluderte legeundersøkelse, allergitesting, og måling av serum IgE for vanlige matallergener og inhalasjonsallergener. Den kumulative prevalen av astma var 30 % i RSV-gruppen
sammenliknet med 3 % i kontrollgruppen (p<0.001), og kumulativ prevalens av hvesing var 68 % og 34 %. Allergisk sensitivisering ble funnet i 41 % av RSV barna og i 22 % av
kontrollbarna. Analyse av mulige risikofaktorer for astma og allergisk sensitivisering viste at RSV-bronkiolitt var assosiert med høyest risiko for utvikling av astma (OR:12,7, 95 % KI, 3,4-47.1) og allergisk sensitivisering (OR:2,4,95 % KI1,1-5,5).
Kusel og medarbeidere fulgte en region-basert kohort i vest Australia med 198 barn fra fødsel av til fem års alder (25). Alle barna hadde høy risiko for atopi gjennom at en eller begge foreldre var atopiske. Målet for studien var å undersøke mulige interaksjon mellom risikofaktorene atopi og alvorlige luftveisinfeksjon i forhold til risiko for utvikling av
persisterende hvesing og astma. Alle luftveisinfeksjoner i løpet av første leveår ble registrert og virusprøver ble tatt for virusidentifisering. Anamnese på hvesing og astma ble gjennomført årlig, og atopi; definert ved positiv prikk test for minst et allergen, ble testet ved 6 mnd, 2 år og 5 år. Resultatene viste at 18,7 % av barna hadde astma ved fem år. Signifikante prediktorer for astma ved 5 år var gjennomgått hvesende eller febril NLI (justert OR:3.81.2-11.6).
Gjennomgått hvesende NLI med RV eller RSV (justert OR:3,6;95 % KI, 1.1-11.6;P=.03). Det ble funnet en positiv assosiasjon mellom hvesende NLI med RV og hvesende NLI med RSV, men disse var ikke signifikante etter justering for konfunderende faktorer. Resultatene viste også at 28,3 % av barna hadde hvesing ved fem år. Hvesing var assosiert med hvesende NLI første leveår (justert OR:3.4;1.2-9.7,P=.02), og gjennomgått hvesende eller febrile NLI (justert OR:3,91.4-10,5, P=.007) og spesielt de forårsaket av RV el RSV (justert OR:4,1;1,3-12.6,P=.02). Disse assosiasjonene ble kun sett hos barn som viste tidlig allergen
sensitivisering (≥ 2 år) og ikke sett hos ikke-atopiske barn eller de som ble sensitivisert etter 2 års alder.
Daniel J og medarbeidere har undersøkte risikofaktorer for utvikling av hvesing og astma i the Childhood Origin of Asthma (COAST) cohort (26). 289 barn ble inkludert fra 1998-2000.
Barna hadde minst en forelder med luftveisallergi og eller astma diagnostisert av lege. 259 barn ble fulgt prospektivt i 6 år. Etiologien og tidspunktet for spesifikke virale, hvesende luftveisinfeksjoner i løpet av tidlig barndom ble registrert. De fant opp mot 10 ganger økt risiko for astma ved 6 år hos barn med gjennomgått hvesende NLI med RV i løpet av de 3 første leveårene sammenliknet med barn uten hvesende RV NLI (OR:9.8; 95 % KI,4.3,22.0).
De fant også en økning i risikoen for astma ved 6 år hos barn med hvesende RSV NLI i løpet av de tre første leveårene (OR 2,6; 95 % KI,1.0.6,3). Moderat til alvorlig sykdom med RV uten hvesing, var ikke assosiert med økt risiko for astma ved 6 år. Allergensensitivisering uten RV hvesing i løpet av første leveår og RV hvesing i løpet av første leveår uten samtidig allergen sensitivisering var begge assosiert med økt risiko for astma ved 6 år (45 % og 39 % økning i risiko). Spedbarn med både RV hvesing og allergen sensitivisering ved 1 år hadde høyest forekomst av astma ved 6 år. (86 %). Tredje leveår hadde hvesende LVI med RV en mer uttalt effekt på astma risiko (OR:25,6) enn allergensensitivisering (OR:3,4). Nesten 90 % av barna som hadde hvesende RV-NLI tredje leveår hadde astma ved 6 år. Det fremkommer ikke klart av artikkelen om dette er justerte eller ujusterte estimater.
Thomsen og medarbeidere undersøkte assosiasjonen mellom alvorlig RSV-infeksjon og astma i et befolkningsbasert utvalg av tvillinger i Danmark (27). Data på innleggelse sykehus
grunnet RSV–infeksjon ble samlet for alle tvillinger i Danmark født mellom 1994-2000
pasientregistertet, og foreldre utfylte spørreskjemaer da tvillingene var mellom 3-9 år.
Resultatene viste at RSV hospitalisering og astma var positivt assosiert (r=0.43) og genetiske determinanter for de to sykdommene overlappet fullstendig. En modell over retningen av årsakssammenheng mellom RSV infeksjon og astma viste at en modell der astma ”fører” til RSV hospitalisering passet datamaterialet signifikant bedre enn en modell der RSV
hospitalisering ”fører” til astma, selv etter at kjønn, fødselsvekt, og mors røking under svangerskapet var tatt i betraktning. Forskerne konkluderte med at resultatene tyder på en underliggende genetisk sårbarhet for å få RSV-infeksjon og senere utvikle astma.
Studie Alder ved registrering av
Kohortstudie, 1,445 barn fra fattige bydeler i Salvador, Brasil.
Hvesing/piping i brystet rapportert ved (ISAAC) spørreskjema.
4-11 år* Foreldre rapporterte LV symptomer
gjennom 1 år. Barna var fra 0-3 år Ikke – atopiske barn:
LVI:1-7 dager: jOR: 1.54(1,01-2.36) LVI≥8dager: jOR:4.87(2.26-9,76) Atopiske barn:
LVI:1-7 dager: jOR:1.54(0.92-2.59) LVI≥8dager
jOR:2.27(0.97-5.38) Camara 2004
Kasus -kontrollstudie
Virus undersøkelse av 132 barn lagt inn m hvesing/piping i brystet vs 65 barn uten tidligere symptomer på hvesing/piping i brystet.
0-12 år Deteksjon av virusantigen fra nesesekret
luftveissykdom hos 140 barn, 47 innlagt med RSV-bronkiolitt, første leveår og 93 kontrollbarn.
7 ½ år Deteksjon av RSV-antigen fra
nasofaryngialt sekret
RSV-bronkiolitt og astma:
OR:12,7(3.4-47.1)
Kusel 2006
Kohortstudie. 198 barn med høy risiko for atopi fulgt fra 0-5 år.
5 år Registrering av symptomer, lengde,
alvorlighetsgrad.
Deteksjon av virus fra nasofaryngialt sekret
Barn med atopi før 2 år:
Hvesende eller febril NLI jOR:3.9(1.4-10.5)
Hvesende NLI med RV eller RSV:jOR:4,1(1.3-12.6)
Barn atopi før 2 år: Hvesende eller febril NLI: jOR:3.8(1.2-11.6)
Hvesende NLI med RV eller RSV: jOR:
3,6(1.1-11.6)
Ingen assosiasjon funnet hos barn med atopi etter 2 år eller ikke-atopiske barn.
Thomsen 2009
Tvillingstudie, 8,280 par tvillinger.
Data på innleggelse med RSV-infeksjon er koblet opp mot informasjon om astma fra pasientregister og foreldre besvarte spørreskjemaer.
3-9 år RSV-diagnose fra sykehus RSV innleggelse og astma er positivt
assosiert. En modell hvor astma ”fører” til RSV-infeksjon passet datamaterialet signifikant bedre enn en modell der RSV-virus ”fører” til astma.
Jackson 2008
Kohortstudie. 259 barn med høy risiko for atopi fulgt fra 0-6 år.
6 år Etiologi og tidspunkt for spesifikke hvesende virale LVI registrert.
Deteksjon av virus fra nasofaryngialt sekret.
Hvesende LVI med RV hos barnet v ≤3 år: OR:9,8(4,3-22) Hvesende LVI med RSV, hos barnet v ≤3:OR:2.6(1.0-6.3).