Bakgrunn: Røyking er en risikofaktor for en rekke sykdommer, blant annet kreft, lungesykdommer og hjerte- og karsykdommer. I Norge er det ca 21 % av befolk- ningen som røyker daglig. Tiltak for røykeslutt deles vanligvis inn i veiledning og medikamentell støttebehandling. I Norge fi nnes det to re-septpliktige lege- midler til bruk ved røykeslutt, vareniklin (Champix® eller Chantix®) og bupropi- on (Zyban®). I tillegg fi nnes det en rekke nikotinerstatningspreparater som ikke er reseptbelagt. På oppdrag fra Helsedirektoratet har vi oppsummert tilgjenge- lig forskning om effekt og sikkerhet av legemidler til røykeslutt. Metode: Vi har oppsummert tilgjengelig forskning om effekt og sikkerhet av legemidler til røykeslutt. Vi har vurdert sammenligninger mellom ulike legemidler og mellom legemidler og placebo. Kunnskapsoversikten er tenkt brukt som en del av dokumentasjonsgrunnlaget for nye nasjonale faglige retningslinjer for røy- keslutt i primærhelsetjenesten. Resultat: Vi har oppsummert resultater fra tre systematiske oversikter av høy kvalitet og 26 randomiserte kontrollerte studier.
Legemidler til røykeslutt
Rapport fra Kunnskapssenteret nr 8–2010
Systematisk kunnskapso versikt
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Postboks 7004, St. Olavsplass
N-0130 Oslo (+47) 23 25 50 00
www.kunnskapssenteret.no
Rapport: ISBN 978-82-8121-336-4 ISSN 1890-1298
nr 8–2010
prevalens eller kontinuerlig røykfrihet) etter 12, 24 og 52 uker samt bivirkninger (alvorlige bivirkninger, kvalme, vektøkning, søvnløshet, hode- pine, unormale drømmer, tretthet, psykiske symptomer, angst og svimmelhet).
Konklusjon: • Legemidler til røykeslutt fører trolig til at fl ere er røykfrie etter 52 uker sammenlignet med placebo. • Vareniklin fører til at fl ere er røykfrie etter 52 uker sammenlignet med bupropion. • Vi kan ikke avgjøre om det er forskjell mellom ulike nikotinerstatningspreparater når det gjelder oppnådd røykfrihet. • Kombinert bruk av to nikotinerstatningspreparat fører muligens til at fl ere slut- ter å røyke enn ved bruk av ett preparat. • Legemidlene synes å gi fl ere bivirk- ninger enn placebo. • Dokumentasjonen er for mangelfull til at vi kan avgjøre om legemidlene fører til alvorlige bivirkninger.
(fortsettelsen fra forsiden)
Tittel Legemidler til røykeslutt English title: Drugs for smoking cessation
Institusjon Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Ansvarlig John-Arne Røttingen, direktør
Forfattere Ingvil Sæterdal
Tove Ringerike
Jan Odgaard-Jensen
Ingrid Harboe Gunhild Hagen
Aasmund Reikvam
Marianne Klemp
ISBN 978-82-8121-336-4 ISSN 1890-1298
Rapport Nr 8–2010 Prosjektnummer 535
Rapporttype Systematisk kunnskapsoppsummering Antall sider 48 (177 med vedlegg)
Oppdragsgiver Helsedirektoratet
Nøkkelord Røykeslutt, nikotinerstatningspreparat, nikotin, vareniklin, bupropion Sitering Sæterdal I, Ringerike T, Odgaard-Jensen J, Harboe I, Hagen G,
Reikvam A, Klemp, M. Legemidler til røykeslutt. Rapport fra Kunnskapssenteret nr 8-2010. Oslo: Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten, 2010.
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten fremskaffer og formidler kunnskap om effekt av metoder, virkemidler og tiltak og om kvalitet innen alle deler av helsetjenesten. Målet er å bidra til gode beslutninger slik at brukerne får best mulig helsetjenester. Senteret er formelt et forvaltningsorgan under Helsedirektoratet, uten myndighetsfunksjoner.
Kunnskapssenteret kan ikke instrueres i faglige spørsmål.
Kunnskapssenteret tar det fulle ansvaret for synspunktene som er uttrykt i rapporten
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten Oslo, april 2010
2 Hovedfunn
Hovedfunn
Røyking er en risikofaktor for en rekke sykdommer, blant annet kreft, lungesykdommer og hjerte- og karsykdommer. I Norge er det ca 21 % av befolkningen som røyker daglig. Tiltak for røykeslutt deles vanligvis inn i veiledning og medikamentell støttebehandling. I Norge finnes det to re- septpliktige legemidler til bruk ved røykeslutt, vareniklin (Champix® eller Chantix®) og bupropion (Zyban®). I tillegg finnes det en rekke nikotiner- statningspreparater som ikke er reseptbelagt.
Vi har oppsummert tilgjengelig forskning om effekt og sikkerhet av lege- midler til røykeslutt. Vi har vurdert sammenligninger mellom ulike lege- midler og mellom legemidler og placebo. Kunnskapsoversikten er tenkt brukt som en del av dokumentasjonsgrunnlaget for nye nasjonale faglige retningslinjer for røykeslutt i primærhelsetjenesten.
Vi har oppsummert resultater fra tre systematiske oversikter av høy kvali- tet og 26 randomiserte kontrollerte studier. Våre endepunkt har vært røyk- frihet (målt som 7-dagers punktprevalens eller kontinuerlig røykfrihet) etter 12, 24 og 52 uker samt bivirkninger (alvorlige bivirkninger, kvalme, vektøkning, søvnløshet, hodepine, unormale drømmer, tretthet, psykiske symptomer, angst og svimmelhet).
Konklusjon:
• Legemidler til røykeslutt fører trolig til at flere er røykfrie etter 52 uker sammenlignet med placebo.
• Vareniklin fører til at flere er røykfrie etter 52 uker sammenlignet med bupropion.
• Vi kan ikke avgjøre om det er forskjell mellom ulike nikotinerstat- ningspreparater når det gjelder oppnådd røykfrihet.
• Kombinert bruk av to nikotinerstatningspreparat fører muligens til at flere slutter å røyke enn ved bruk av ett preparat.
• Legemidlene synes å gi flere bivirkninger enn placebo.
• Dokumentasjonen er for mangelfull til at vi kan avgjøre om legemidle- ne fører til alvorlige bivirkninger.
Legemidler til røykeslutt ---
Hva slags rapport er dette?
Systematisk kunnskaps- oversikt
En systematisk kunnskaps- oversikt er resultatet av å inn- hente, kritisk vurdere og sam- menfatte relevante forsknings- resultater ved hjelp av for- håndsdefinerte og eksplisitte metoder.
---
Hva er inkludert?
- Tre systematiske oversikter - 26 randomiserte kontrollerte studier
---
Hva er ikke inkludert?
- Systematiske oversikter og randomiserte kontrollerte studier som ikke oppfyller ink- luderingskravene
---
Hvem står bak denne rapporten?
Kunnskapssenteret på oppdrag fra Helsedirektoratet
---
Når ble den laget?
Søk etter studier ble avsluttet Mai, 2009.
Sammendrag
BAKGRU NN
Røyking er en risikofaktor for en rekke sykdommer, blant annet kreft, lungesyk- dommer og hjerte- og karsykdommer. I Norge er det ca 21 % av befolkningen som røyker daglig. Tiltak for røykeslutt deles vanligvis inn i veiledning og medikamentell støttebehandling. I Norge finnes det to reseptpliktige legemidler til bruk ved røyke- slutt, vareniklin (Champix® eller Chantix®) og bupropion (Zyban®). I tillegg fin- nes det en rekke nikotinerstatningspreparater som ikke er reseptbelagt.
På oppdrag fra Helsedirektoratet har vi oppsummert tilgjengelig forskning om effekt og sikkerhet av legemidler til røykeslutt. Vi har vurdert sammenligninger mellom ulike legemidler og mellom legemidler og placebo. Kunnskapsoversikten er
tenkt brukt som en del av dokumentasjonsgrunnlaget for nye nasjonale faglige ret- ningslinjer for røykeslutt i primærhelsetjenesten.
MET ODE
Vi søkte etter systematiske oversikter i relevante bibliografiske databaser i mai 2009. Søket ble begrenset til perioden fra 01. januar 2007 t.o.m. 14. mai 2009. I til- legg søkte vi systematisk etter randomiserte kontrollerte studier (RCT) i perioden fra 01. januar 1995 t.o.m. 28. april 2009. Legemiddelfirmaene som markedsfører de ak- tuelle legemidlene i Norge ble bedt om å sende inn litteratur relevant for vår prob- lemstilling. To personer gjennomgikk alle titler og sammendrag (abstracts) og valgte ut artikler uavhengig av hverandre. Vi bestilte relevante systematiske oversikter og primærartikler i fulltekst, kvalitetsvurderte de etter sjekklister, sammenstilte resul- tatene og graderte den samlede dokumentasjonen.
Vi oppsummerte resultater for effekt og sikkerhet av legemidlene for følgende ende- punkt:
• Røykfri etter 12, 24 eller 52 uker (målt som 7 dagers punktprevalens og/eller kontinuerlig røykfrihet)
• Alvorlige bivirkninger (for eksempel død, hendelser som fører til sykehusinn- leggelse, uførhet, kreft, emosjonell labilitet, brystsmerter)
4 Sammendrag
• Bivirkninger (kvalme, vektøkning, søvnløshet, hodepine, unormale drømmer, tretthet, psykiske symptomer (for eksempel angst, uro, depresjon), svimmel- het)
Analysene for legemidlene sammenlignet med placebo hentet vi fra de inkluderte systematiske oversiktene. Vi utførte egne analyser for legemidlene sammenlignet med hverandre basert på resultater fra de randomiserte kontrollerte studiene.
Populasjonen var personer som røyker, og vi utførte også egne analyser for ung- dommer og for personer med ulike sykdommer.
RESULTAT
Litteratursøket etter systematiske oversikter identifiserte 62 referanser. Tre av refe- ransene oppfylte inklusjonskriteriene og er inkludert i rapporten. Litteratursøket etter randomiserte kontrollerte studier identifiserte 1932 referanser. Tjueto av refe- ransene oppfylte inklusjonskriteriene og er inkludert i rapporten. Vi inkluderte to studier fra dokumentasjonen som vi mottok fra legemiddelfirmaene. Videre fant vi to studier ved gjennomgang av systematiske oversikter, slik at totalt antall inkluder- te randomiserte kontrollerte studier ble 26.
Legemidler til røykeslutt versus placebo:
Røykfrihet etter 24 til 52 uker:
• Nikotinerstatningspreparat fører trolig til at flere er røykfrie etter 24 til 52 uker sammenlignet med placebo.
• Bupropion fører trolig til at flere er røykfrie etter 24 til 52 uker sammenlignet med placebo.
• Vareniklin fører til at flere er røykfrie etter 24 til 52 uker sammenlignet med placebo.
Bivirkninger:
• Oversiktene antyder at det er flere bivirkninger forbundet med legemidlene enn ved placebo. Det er uavklart om legemidlene fører til alvorlige bivirkning- er.
Legemidler til røykeslutt direkte sammenlignet med hverandre:
Kontinuerlig røykfrihet etter 52 uker:
• Dokumentasjonen er av for lav kvalitet til at vi kan avgjøre om det er forskjeller mellom bupropion og nikotinerstatningspreparater.
• Det er muligens flere som er røykfrie ved bruk av vareniklin enn ved nikotin- plaster.
• Vareniklin fører til at flere er røykfrie enn bupropion.
Bivirkninger:
• Bupropion gir muligens lavere vektøkning enn nikotinerstatningspreparater, det er muligens færre som opplever unormale drømmer, men det muligens er flere som opplever søvnløshet.
• Vareniklin fører muligens til mer kvalme, tretthet og svimmelhet enn nikotin- plaster.
• Vareniklin fører til mindre søvnløshet og trolig til større vektøkning enn bupropion, og trolig til mer kvalme. Det er muligens liten eller ingen forskjell når det gjelder hodepine, tretthet, angst og svimmelhet
Nikotinerstatningspreparater sammenlignet med hverandre Kontinuerlig røykfrihet etter 52 uker:
• Kun for nikotinplaster sammenlignet med nikotinplaster kombinert med niko- tinnesespray har vi statistisk signifikante resultater i favør av kombinasjonen etter ett år. Andre sammenligninger viser ingen statistisk signifikante forskjel- ler etter ett år eller det mangler dokumentasjon for våre endepunkt i studiene.
For noen sammenligninger har vi ikke funnet studier.
Bivirkninger:
• Dokumentasjonen om bivirkninger er mangelfull. Vektøkning var den bivirk- ningen som de fleste av studiene har rapportert, men resultatene viser at det muligens er liten eller ingen forskjell mellom de ulike nikotinerstatningspre- paratene.
DISKUSJON
Selv om effektestimatene for røykfrihet viser at alle legemidlene er effektive er det imidlertid viktig å merke seg at ca 10 % av deltakerne har sluttet å røyke etter 1 år ved å bruke placebo, mens henholdsvis ca 16 %, 18 % og 26 % har sluttet ved bruk av nikotinerstatningspreparater, bupropion og vareniklin. Dette betyr at ca 80 % fort- satt røyker selv etter bruk av legemiddel til røykeslutt.
Legemidlene synes å gi flere bivirkninger enn placebo. Imidlertid er dokumentasjo- nen for bivirkninger gjennomgående av lav eller veldig lav kvalitet, noe som gjør re- sultatene usikre. Det kan også være vanskelig å avgjøre om bivirkningene er en følge av legemidlene eller en følge av bortfall av nikotin (fysisk avhengighet). Det vil være behov for registrering av bivirkninger for å fange opp sjeldne bivirkninger.
Dersom legemidlene gir en tilnærmet lik effekt og bivirkningsprofil vil valg av lege- middel avhenge av pris, røykernes preferanser for reseptbelagte versus ikke- reseptbelagte legemidler og hvilke legemidler de evt. har prøvd tidligere. Det bør også undersøkes om legemidler til røykeslutt har bedre virkning enn for eksempel mosjon og samtaleterapi.
6 Sammendrag
KON KLU SJON
• Legemidler til røykeslutt fører trolig til at flere er røykfrie etter 52 uker sammen- lignet med placebo.
• Vareniklin fører til at flere er røykfrie etter 52 uker sammenlignet med bupro- pion.
• Vi kan ikke avgjøre om det er forskjell mellom ulike nikotinerstatningspreparater når det gjelder oppnådd røykfrihet.
• Kombinert bruk av to nikotinerstatningspreparat fører muligens til at flere slut- ter å røyke enn ved bruk av ett preparat.
• Legemidlene synes å gi flere bivirkninger enn placebo.
• Dokumentasjonen er for mangelfull til at vi kan avgjøre om legemidlene fører til alvorlige bivirkninger.
Innhold
FORORD 9 PROBLEMSTILLING 10 INNLEDNING 11
Andel og fordeling av røykere i Norge 11
Røyking som risikofaktor for sykdommer 11
Røyk og avhengighet 12
Legemidler for røykeslutt 13
Kliniske endepunkt 14
Hvordan lese resultatene i denne rapporten 14
METODE 16 Litteratursøk 16 Inklusjonskriterier 17 Artikkelutvelging 18
Analysering av data 18
Gradering av dokumentasjonen om effekt 19
Presentasjon av resultatene i denne rapporten 20
RESULTAT 21
Litteratursøk etter systematiske oversikter 21
Legemidler til røykeslutt sammenlignet med placebo 22 Litteratur søk etter randomiserte kontrollerte studier 26 Legemidler til røykeslutt direkte sammenlignet med hverandre 28 Bupropion sammenlignet med nikotinerstatningspreparater 29
Vareniklin sammenlignet med nikotinplaster 30
Vareniklin sammenlignet med bupropion 32
Nikotinerstatningspreparater sammenlignet med hverandre 34 Nikotinerstatningspreparater kombinert med bupropion 35 Ulike kombinasjoner av nikotinerstatningspreparater for ulike populasjoner 36 DISKUSJON 38 Hovedfunn 38 Dokumentasjonsgrunnlaget 39 KONKLUSJON 41
8 Innhold
Behov for videre forskning 41
Implikasjoner for klinisk bruk 42
REFERANSER 43
VEDLEGG 1 SØKESTRATEGIER 49
VEDLEGG 2 SKJEMA FOR RELEVANS- OG
KVALITETSVURDERING AV STUDIER 55
Skjema for relevansvurdering av randomiserte kontrollerte studier 55 Skjema for kvalitetsvurdering av systematiske oversikter 56 VEDLEGG 3 TABLE OF EXCLUDED SYSTEMATIC REVIEWS 58 VEDLEGG 4 TABLE OF EXCLUDED STUDIES 60 VEDLEGG 5 CHARACTERISTICS OF INCLUDED SYSTEMATIC REVIEWS 62 VEDLEGG 6 SUMMARY OF FINDINGS TABLES – DRUGS VERSUS PLACEBO 64 VEDLEGG 7 CHARACTERISTICS OF INCLUDED RANDOMIZED CONTROLLED TRIALS AND RISK OF BIAS ASSESSMENT 66 VEDLEGG 8 NIKOTINERSTATNINGSPREPARATER
SAMMENLIGNET MED HVERANDRE 91
VEDLEGG 9 NIKOTINERSTATNINGSPREPARATER KOMBINERT
MED BUPROPION 106
VEDLEGG 10 ULIKE KOMBINASJONER AV
NIKOTINERSTATNINGSPREPARATER FOR ULIKE
POPULASJONER 111
VEDLEGG 11 ANALYSER 118
Bupropion sammenlignet med nikotinerstatningspreparater 119
Vareniklin sammenlignet med nikotinplaster 123
Vareniklin sammenlignet med bupropion 127
Nikotinerstatningspreparater sammenlignet med hverandre 132 Nikotinerstatningspreparater kombinert med bupropion 152 Ulike kombinasjoner av nikotinerstatningspreparater for ulike populasjoner 162
KEY MESSAGES (IN ENGLISH) 173
EXECUTIVE SUMMARY (IN ENGLISH) 174
Forord
Nasjonalt kunnskapssenter for helsetjenesten fikk i oppdrag fra Helsedirektoratet å oppsummere tilgjengelig forskning om legemidler til røykeslutt. Kunnskapsopp- summeringen er tenkt brukt som en del av dokumentasjonsgrunnlaget for nye na- sjonale faglige retningslinjer for røykeslutt i primærhelsetjenesten.
Prosjektgruppen har bestått av:
• Ingvil Sæterdal, Kunnskapssenteret
• Tove Ringerike, Kunnskapssenteret
• Jan Odgaard-Jensen, Kunnskapssenteret
• Ingrid Harboe, Kunnskapssenteret
• Gunhild Hagen, Kunnskapssenteret
• Åsmund Reikvam, Kunnskapssenteret
Oppdraget fra Helsedirektoratet inkluderte også en vurdering av legemidlenes kost- nadseffektivitet. Dette er besvart i rapporten skrevet av Hagen G, Wisløff T og Klemp, M. Cost-effectiveness of varenicline, bupropion and nicotine replacement therapy for smoking cessation, Report from the Norwegian Knowledge Centre for the Health Services 2010.
Takk for ekstern fagfellevurdering som ble utført av Eli Heggen, Ullevål universitets- sykehus. Takk til Rigmor Berg og Brynjar Landmark for intern fagfellevurdering.
Denne rapporten er ment å hjelpe beslutningstakere i helsetjenesten til å fatte velinformerte beslutninger som kan forbedre kvaliteten i helsetjenestene. I møtet med den enkelte pasient må forskningsbasert dokumentasjon ses i sammenheng med andre relevante forhold, pasientenes behov og egne kliniske erfaringer.
Gro Jamtvedt Avdelingsdirektør
Marianne Klemp Seksjonsleder
Ingvil Sæterdal Prosjektleder
10 Problemstilling
Problemstilling
I denne kunnskapsoppsummeringen adresserer vi følgende problemstillinger:
Er det forskjell i effekt mellom legemidler til røykeslutt og placebo?
Er det forskjell i effekt mellom legemidler til røykeslutt?
Er det forskjell mellom legemidler til røykeslutt når det gjelder bivirkninger?
Innledning
ANDEL OG FORDELING AV RØYKERE I NORGE
Andelen røykere i Norge (prevalensen) har gått ned de senere årene. Tall fra 2008 viser at det er ca 21 % av den norske befolkningen som oppgir at de røker daglig. I tillegg kommer 9-10 % som røyker av og til. Andelen som røyker varierer med alder og kjønn (fig. 1) (1).
Figur 1: Aldersspesifikk prevalens av røyking blant norske kvinner og menn, oppgitt i pro- sent(1)
Røyking varierer også med utdanningsnivå. Røyking er mer utbredt blant personer med lav utdanning sammenlignet med personer med høyere utdanning (1). Røyking er i tillegg identifisert som en av de sterkest medvirkende faktorene til sosioøkono- miske forskjeller i dødelighet og forventet levetid med fravær av sykdom (2).
RØYKING SOM RISIKOFAKTOR FOR SYKDOMMER
Røyking er en sterk risikofaktor for en rekke sykdommer, blant annet kreft, lunge- sykdommer og hjerte-og karsykdommer, med påfølgende økt risiko for tidlig død. I 2003 kunne 16 % av alle dødsfall tilskrives røyking, 19 % blant menn og 12 % blant kvinner (3). Hjerte- og karsykdom utgjorde om lag halvparten av dødsfallene. De
12 Innledning
øvrige dødsfallene fordelte seg på lungekreft, andre kreftsykdommer og andre syk- dommer, for eksempel KOLS, se figur 2.
Figur 2: Ulike sykdommers andel av røykerelatert dødelighet blant norske kvinner og menn (4)
Folkehelseinstituttet har beregnet potensielt tapte leveår som følge av røyking. Disse viser at i gjennomsnitt tapte hver person som døde av røyking 11 leveår sammenlik- net med forventet gjenstående levetid fra Statistisk sentralbyrås dødelighetstabeller.
Hvert år dør nærmere 7000 nordmenn av røyking. Til sammen utgjør dette 72 483 potensielt tapte leveår for røykedødsfallene i 2003 (41 216 leveår for menn og 31 267 leveår for kvinner) (3).
En rapport fra det svenske folkehelseinstituttet estimerer at røyking kostet det svenske samfunnet 8 267 millioner svenske kroner i 2001 (5). Dette tallet består av både kostnader til helsetjenester og kostnader knyttet til produksjonsbortfall.
RØYK OG AVHENGIGHET
Ved røyking opptas nikotin raskt i blodbanen. Etter inhalasjon når nikotin hjernen innen 10-20 sekunder. Nikotins halveringstid er ca. 2 timer. Nikotin virker på niko- tin acetylkolinreseptorer og øker nivået av flere signalstoffer i hjernen. Blant annet vil økt mengde dopamin virke på belønningssystemet i det mesolimbiske system og resultere i effekter som oppleves som positive, som eufori og relaksasjon, men sam- tidig gir dette grunnlag for utvikling av nikotinavhengighet (6).
Amerikanske helsemyndigheter klassifiserer tobakksavhengighet som en kronisk sykdom. Ofte kreves det gjentatte intervensjoner og mange forsøk for å oppnå røy- keslutt. De fleste røykere (73 %) har minst et mislykket forsøk på røykeslutt bak seg (7). Effektiv forebygging er derfor viktig. Røykere som forsøker å slutte må forholde seg til psykiske, adferdsmessige og fysiske sider knyttet til avhengighet og abstinens (8).
LEGEMIDLER FOR RØYKESLUTT
Røykeslutttiltak kan deles inn i to hovedområder, veiledning og medikamentell be- handling (9). På det norske markedet finnes det nå to reseptbelagte legemidler, va- reniklin og bupropion, som har indikasjonen røykeslutt. I tillegg finnes det en rekke nikotinerstatningspreparater i form av tyggegummi, sugetabletter, sublingvaltablet- ter, plaster og inhalator som ikke er reseptbelagt. Vareniklin og bupropion var i 2008 registrert med henholdsvis 30 620 og 3 875 brukere (10), mens nikotinerstat- ningspreparater var det tredje mest solgte reseptfrie legemidlet (i norske kroner med apotekenes utsalgspris) (11).
Nikotinerstatningspreparater
Nikotinerstatningspreparater, med handelsnavn som Nicorette® og Nicotinell, fin- nes i mange former og styrker. De skal redusere sluttplagene ved å tilføre kroppen nikotin. Det er vanlig å kombinere de ulike produktene, for eksempel plaster i kom- binasjon med tyggegummi. Nikotinerstatning anbefales bare brukt i en begrenset periode og bør også trappes ned i løpet av bruksperioden. Legemidlene selges uten resept og er tilgjengelige i apotek og varehandelen (12).
Nikotinerstatningspreparater baseres på venøst opptak av nikotin, og dette skjer langsommere enn arterielt opptak. Ved bruk av nikotinpreparater i form av nasal og oral tilførsel (nesespray, tyggegummi, inhalator og sublingvaltabletter (tabletter som smelter under tungen) eller sugetabletter nås lavere nikotinnivå i hjernen enn ved røyking, men effekten varer lenger (minutter). Ved transdermal applikasjon (plas- ter) blir dette enda mer markert, med virkning over timer. Nikotinerstatningsprepa- ratene vil redusere abstinenssymptomene når røykere avstår fra å røyke. Imidlertid elimineres ikke symptomene fullstendig, sannsynligvis fordi de raske og høye niko- tinnivåene som er karakteristisk ved tobakksrøyking, og som gir nikotinkick, ikke oppnås ved bruk av erstatningspreparater (13).
Bupropion
Bupropion ble lansert som et antidepressivt virkende medikament. Bupropion, med handelsnavn Zyban®, har nå markedsføringstillatelse som røykesluttpreparat hos voksne. Bupropion hemmer reopptak av dopamin og noradrelin i sentralnervesys- temet, og virkningen antas å være mediert via adrenerge og/eller dopaminerge me- kanismer. I tillegg har det vært diskutert om bubpropion har ikke-kompetitiv effekt på nikotinreseptor (α3β4 nAch), og dette kan være relevant ved røykeslutt (14).
Vareniklin
Vareniklin, med handelsnavn Champix® eller Chantix®, virker som en partiell ago- nist på nikotin acetylkolin-reseptor (α4β2 nAch). Aktivering av reseptoren gir do-
14 Innledning
paminfrigjøring i det mesolimbiske systemet. Vareniklin har høyere affinitet til re- septoren og blokkerer nikotinets evne til reseptoraktivering. Samtidig sørger vare- niklins agonistiske aktivitet for lavt til moderat dopaminstimulering. Dette skal gi redusert røyketrang og lette røykeslutt samtidig som belønnings- og forsterkereffek- ten av røyking (nikotin) reduseres. Vareniklin er indisert for røykeslutt hos voksne.
Kjente bivirkninger
Røykeslutt både med og uten bruk av legemidler er assosiert med ulike symptomer.
Det kan være vanskelig å skille symptomene som skyldes legemiddelet fra sympto- mer som skyldes at kroppen ikke lenger får nikotin. Alle legemidlene som kan benyt- tes ved røykeslutt kan gi bivirkninger. De står beskrevet i preparatomtalene og pak- ningsvedleggene. Bivirkningsprofilen varierer litt fra legemiddel til legemiddel. De inkluderer kvalme, hodepine, søvnløshet, forstoppelse og andre mage- og tarm- symptomer, utslett, irritabilitet og adferdsendringer.
KLINISKE ENDEPUNKT
I kliniske studier rapporteres røykeslutt ofte som røykfrihet ved f. eks. uke 12, 24 og 52 etter studiestart målt som 7 dagers punktprevalens eller kontinuerlig røykfrihet.
Syv dagers punktprevalens er et mål på om deltakeren har røkt i løpet av de siste syv dagene før kontroll. Kontinuerlig røykfrihet er et mål på om deltakeren har vært røykfri etter den bestemte røykesluttdagen og frem til kontroll. Røykeslutt verifise- res ofte med at utåndet karbonmonoksid er lavere enn 10 ppm. Røykeslutt kan også måles ved å undersøke kotininnivået i blod, urin og spytt.
I denne rapporten har vi oppsummert resultater for røykeslutt, alvorlige bivirkning- er og andre bivirkninger som kvalme, vektøkning, søvnløshet, hodepine, unormale drømmer, tretthet, psykiske symptomer (eks. angst, uro, depresjon) og svimmelhet.
HVORDAN LESE RESULTATENE I DENNE RAPPORTEN
I denne rapporten har vi hentet resultater for sammenligninger mot placebo fra sys- tematiske oversikter. Resultatene for dikotome utfall (hendelser som enten skjer el- ler ikke skjer, rene ja eller nei spørsmål) ble i de systematiske oversiktene rapportert som relativ risiko (RR). Dette angir sannsynligheten for at utfallet skal skje i inter- vensjonsgruppen dividert med sannsynligheten for at utfallet skal skje i en gruppe som får en annen behandling. Risikoen for at noe skal skje beregnes som antall som får utfallet dividert med alle som fikk behandlingen. Dersom effektestimatet med tilhørende konfidensintervall inneholder verdien 1 (en) vil det si at det ikke er statis- tisk signifikant forskjell mellom behandlingene.
Analyser av resultater for sammenligning av legemidlene direkte med hverandre har vi utført selv. For dikotome utfall oppgir vi disse resultatene som odds ratio (OR).
Odds beregnes om antall som får utfallet dividert med antall som ikke får utfallet.
OR blir dermed en ratio mellom oddsen for at noe hender i intervensjonsgruppen dividert på oddsen for at tilsvarende skjer hos gruppen som fikk en annen behand- ling. Generelt vil OR gi nummerisk noe høyere verdier enn RR, men også for OR er det slik at dersom effektestimatet med tilhørende konfidensintervall inneholder ver- dien 1 (en) vil det si at det ikke er statistisk signifikant forskjell mellom behandling- ene.
Både RR og OR sier noe om sannsynligheten for at den ene behandlingen er bed- re/verre enn den andre. Det som ikke tydelig fremgår er hvor hyppig utfallet faktisk skjer i hver av behandlingene. For å se hvor stor andel som oppnår utfallet, for ek- sempel det å være røykfri etter 52 uker, må man se risikoen eller oddsen i hver be- handlingsgruppe for seg. Dette er hos oss fremstilt i meta-analysene som finnes i vedlegg 11. I tillegg er det i resultattabellene i rapporten en kolonne som angir antatt risiko for at noe skal skje hos pasienter behandlet med kontrollbehandlingen dersom 1000 pasienter behandles og en kolonne med tilhørende risiko dersom 1000 pasien- ter får behandling med legemiddelet under utprøving (her vises også usikkerheten knyttet til resultatet ved at resultatet også oppgis som et spenn (95 % konfidensin- tervall)).
16 Metode
Metode
For en detaljert beskrivelse av Kunnskapssenterets arbeidsform henviser vi til vår metodebok (15)
LITTERATURSØK
Vi utførte et systematisk litteratursøk etter systematiske oversikter (SR) i følgende databaser:
• The Cochrane Library:
Cochrane Database of Systematic Reviews (CDSR) Database of Abstracts of Reviews of Effects (DARE)
• DARE via Centre for reviews and Dissemination (CRD)
• Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid MEDLINE(R) 1950 til 2009 uke 20
• EMBASE 1980 til 2009 uke 20
Vi begrenset søket til perioden fra 01. januar 2007 t.o.m. 14. mai 2009 (dato søket ble utført). Søket ble avgrenset fordi vi bare ville inkludere nye systematiske oversik- ter.
I tillegg søkte vi systematisk etter randomiserte kontrollerte studier (RCT) i følgende databaser fra 01. januar 1995 t.o.m. 28. april 2009 (dato søket ble utført). Søket ble avgrenset til fem år før bupropion fikk markedsføringstillatelse for indikasjon røyke- slutt i Norge.
• The Cochrane Library:
Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL)
• Ovid MEDLINE(R) In-Process & Other Non-Indexed Citations and Ovid MEDLINE(R) 1950 to week 17
• EMBASE 1980 til 2009 uke 17
Forskningsbibliotekar Ingrid Harboe planla og utførte samtlige søk. De fullstendige søkestrategiene er vist i vedlegg 1.
Legemiddelfirmaene som markedsfører de aktuelle legemidlene i Norge ble bedt om å sende inn litteratur relevant for vår problemstilling som vi ikke hadde identifisert ved vårt litteratursøk.
Vi gjennomgikk også de inkluderte systematiske oversiktene for å identifisere pri- mærstudier utover de vi identifiserte i søket etter randomiserte kontrollerte studier.
INKLUSJONSKRITERIER
Vi inkluderte studier som var publisert i fulltekst og som oppfylte følgende kriterier:
Studiedesign:
Systematiske oversikter: Vi inkluderte den mest oppdaterte systematiske oversikten av høy kvalitet for hver intervensjon sammenlignet med placebo.
Randomiserte kontrollerte studier: Vi inkluderte primærstudier for de direkte sam- menligningene mellom legemidlene.
Populasjon: Personer som røyker
Vi utførte analyser for subgrupper basert på tilgjengelig dokumentasjon. Aktuelle subgrupper var:
Personer med KOLS
Personer med hjerte-og karsykdom Gravide
Ungdom
Intervensjoner:
• Nikotinerstatningspreparater (tyggegummi, plaster, inhalator, sugetabletter og nesespray)
• Vareniklin (Champix®)
• Bupropion (Zyban®)
Komparator:
• Nikotinerstatningspreparater (tyggegummi, plaster, inhalator, sugetabletter og nesespray)
• Vareniklin (Champix®)
• Bupropion (Zyban®)
• Placebo (for sammenligning med placebo oppsummerte vi kun resultater hen- tet fra systematiske oversikter)
Endepunkt:
• Røykfri etter 12, 24 eller 52 uker (målt som 7 dagers punktprevalens og/eller kontinuerlig røykfrihet)
18 Metode
• Alvorlige bivirkninger (for eksempel død, hendelser som fører til sykehusinn- leggelse, uførhet, kreft, emosjonell labilitet, bryst smerter)
• Bivirkninger (kvalme, vektøkning, søvnløshet, hodepine, unormale drømmer, tretthet, psykiske symptomer (for eksempel angst, uro, depresjon), svimmel- het)
Språk:
Vi hadde ingen språkbegrensninger i litteratursøket, men inkluderte kun systema- tiske oversikter eller enkeltstudier som var publisert på engelsk eller skandinavisk.
ARTIKKELUTVELGING
Identifisering av systematiske oversikter og randomiserte kontrollerte studier
To personer gjennomgikk alle titler og abstrakt til referansene som ble funnet ved litteratursøket uavhengig av hverandre. Studier som kunne være relevante i forhold til inklusjonskriteriene ble bestilt i fulltekst. To personer vurderte uavhengig av hverandre fulltekstartiklene med hensyn på relevans. Uenighet ble løst ved disku- sjon. Til hjelp i dette arbeidet benyttet vi for de randomiserte kontrollerte studiene et skjema for relevansvurdering av randomiserte kontrollerte studier, vedlegg 2, og for de systematiske oversiktene brukte vi inklusjonskriteriene.
Kvalitetsvurdering av systematiske oversikter og randomiserte kontrol- lerte studier
To personer kvalitetsvurderte de systematiske oversiktene uavhengig av hverandre.
Uenighet ble løst ved diskusjon. Sjekklisten som vi brukte til kvalitetsvurdering er vist i vedlegg 2.
To personer kvalitetsvurderte de randomiserte kontrollerte studiene ved hjelp av
”Risk of bias table” slik det er anbefalt brukt av Cochrane samarbeidet (16). Vedlegg 7 inneholder de ferdig utfylte tabellene for alle de inkluderte randomiserte kontrol- lerte studiene.
ANALYSERING AV DATA
Vi oppsummerte resultatene for de predefinerte endepunktene som et beskrivende sammendrag og i tabellform.
Analyser for legemidlene sammenlignet med placebo har vi hentet fra de inkluderte systematiske oversiktene. Resultatene var presentert som relativ risiko (RR) og vi har rapportert disse.
For kontinuerlige endepunkt (vektøkning) presenteres resultatene som ’Mean diffe- rence’ (MD). For dikotome endepunkt (røykfri samt andre bivirkninger enn vektøk- ning) presenteres resultatene som Odds ratio (OR).
Vi utførte egne analyser basert på tilgjengelige data i artiklene som ble funnet ved litteratursøket etter RCTer og de systematiske oversiktene. Vi tilstreber å gjøre våre analyser etter et ”Intention-to-treat”-prinsipp, hvor alle randomiserte deltakere er tatt med i analysene i den gruppen som de ble randomisert til, uansett hvilken be- handling de faktisk fikk. Som følge av dette, må vi gjøre antakelser om hva resulta- tene ville ha blitt for de deltakerne som ikke fullførte studiene:
• Røykfri: Det antas, at hendelsen ikke har inntruffet for de som ikke har full- ført studien
For bivirkninger fravikes prinsippet om ”Intention-to-treat” da bivirkninger må rela- teres til behandling, som er mottatt. Det betyr at for bivirkninger er analysene basert på de deltakerne som faktisk har mottatt behandlingen og det antall bivirkninger som er rapportert i studiene.
I alle analysene tok vi utgangspunkt i en ’random effects’ modell. Dette gjorde vi, fordi det antas at det er karakteristika ved hver enkelt studie som gjør at resultatene ikke kan antas å være like fra studie til studie. Det vil si, at det tas hensyn til en stu- die-effekt i modellen.
GRADERING AV DOKUMENTASJONEN OM EFFEKT
To personer vurderte den samlede dokumentasjonen for hvert av endepunktene ved hjelp av GRADE (Grading of Recommendations, Assessment, Development and Evaluation, www.gradeworkinggroup.org). Graderingen går ut på å vurdere hvilken tillit vi har til dokumentasjonen. Vi bruker fem kriterier for hvert endepunkt i GRA- DE: studiekvalitet, konsistens (samsvar mellom studiene), direkthet (hvor like stu- diedeltakerne, intervensjon og endepunkt i de inkluderte studiene er i forhold til de personer, tiltak og endepunkt man er ute etter å studere), presisjon og publikasjons- skjevhet. En mer utdypende beskrivelse av hvordan man bruker GRADE til å vurde- re tilliten til resultatene finnes i Guyatt 2008 (17).
Vi beskriver ofte den samlede dokumentasjonen slik:
• Høy kvalitet: Det er usannsynlig at videre forskning vil påvirke vår tillit til effekt- estimatet.
• Middels kvalitet: Det er sannsynlig at videre forskning vil påvirke vår tillit til ef- fektestimatet. Videre forskning kan også endre estimatet.
20 Metode
• Lav kvalitet: Det er svært sannsynlig at videre forskning vil påvirke vår tillit til resultatene. Videre forskning vil sannsynligvis endre estimatet.
• Svært lav kvalitet: Effektestimatet er veldig usikkert.
PRESENTASJON AV RESULTATENE I DENNE RAPPORTEN
Når vi presenterer resultater som beskrivende sammendrag i denne rapporten bru- kes ordet ”trolig” for å markere middels kvalitet, og ordet ”muligens” for å markere lav kvalitet. For å markere høy kvalitet brukes ingen spesielle ord, mens resultater av svært lav kvalitet vil vi skrive at vi er usikre på effekten (fordi kvaliteten på doku- mentasjonen er for lav til at vi kan avgjøre effekt).
Resultat
LITTERATURSØK ETTER SYSTEMATISKE OVERSIKTER
Litteratursøket etter systematiske oversikter for nikotinerstatningspreparat, bupro- pion og vareniklin sammenlignet med placebo ble utført i mai 2009. Vi identifiserte 62 referanser. Vi vurderte 10 referanser som mulig relevante og bestilte dem i full- tekst. Tre av referansene oppfylte inklusjonskriteriene og er inkludert i rapporten.
Referansene er listet i tabell 1 og beskrevet i vedlegg 5 (characteristics of included systematic reviews). De 7 referansene som vi ekskluderte er listet i vedlegg 3 (table of excluded systematic reviews) med begrunnelse for eksklusjon. Flytskjema over søkeresultater, referanseinnhenting og håndtering av referansene er presentert i fi- gur 3.
Figur 3. Flytskjema over litteratursøk etter systematiske oversikter og håndtering av inn- hentet litteratur.
62 identifiserte referanser fra søket
10 referanser vurdert i fulltekst
52 referanser ekskludert på bakgrunn av tittel og abstrakt
7 referanser ekskludert For detaljer, se vedlegg 3
3 systematiske oversikter inkludert
22 Resultat
Tabell 1. Systematiske oversikter som er inkludert i rapporten.
Systematisk oversikt
Dato for litteratursøk Intervensjon og komparator Antall studier (antall deltakere) Stead 2008 (18) Juli 2007 Nikotinerstatningspreparat versus
placebo
111 (43 040) Hughes 2007 (19) Juli 2009 Bupropion versus placebo 36
(11 440) Cahill 2008 (20) Mars 2008 Vareniklin versus placebo 7
(2 959)
LEGEMIDLER TIL RØYKESLUTT SAMMENLIGNET MED PLA- CEBO
Hovedfunn Røykfrihet:
• Nikotinerstatningspreparat fører trolig til at flere er røykfrie etter 24 til 52 uker sammenlignet med placebo.
• Bupropion fører trolig til at flere er røykfrie etter 24 til 52 uker sammenlignet med placebo.
• Vareniklin fører til at flere er røykfrie etter 24 til 52 uker sammenlignet med placebo.
Bivirkninger:
• Oversiktene antyder at det er flere bivirkninger forbundet med legemidlene enn ved placebo. Det er uavklart om legemidlene fører til alvorlige bivirkning- er.
Resultattabeller for hver sammenligning er vist i vedlegg 6.
Nikotinerstatningspreparater sammenlignet med placebo
Stead 2008 (18) var den nyeste systematiske oversikten av høy kvalitet som har sett på effekt av nikotinerstatningspreparater (NEP) versus placebo/ingen kontroll.
Litteratursøket ble utført i juli 2007. Oversikten omfatter ulike NEP (tyggegummi, plaster, nesespray, inhalator, sublingvaltabletter/sugetabletter) sammenlignet med placebo, en annen kontroll som ikke er et NEP eller i kombinasjoner med hverandre.
Oversikten inkluderte randomiserte kontrollerte studier med kvinner og menn som røykte, uavhengig av hvordan de var rekruttert og hvor avhengige de var av nikotin.
Kun studier med en oppfølgingstid på mer enn seks måneder ble inkludert i oversik- ten.
Stead og medarbeidere fant 132 studier som tilfredsstilte deres inklusjonskriterier, og 111 av disse sammenlignet NEP med placebo/ingen kontroll. Det er totalt 43040 deltakere i de 111 aktuelle studiene. Deltakerne var voksne røykere (kvinner og menn) med en gjennomsnittsalder på 40 til 50 år. Deltakerne røykte i gjennomsnitt over 20 sigaretter per dag. Studiene ble utført i Nord-Amerika, Europa, Oseania, Ja- pan, Thailand, Taiwan, Venezuela, og Brasil.
De fleste studiene undersøkte nikotintyggegummi (53 studier) eller nikotinplaster (41 studier). Nikotintyggegummi ble stort sett gitt i doser a 2 mg og behandlingsti- den var typisk to til tre måneder. Vanlig dose for nikotinplaster var 15 mg for 16- timers plaster og 21 mg for 24 timers plaster. Behandlingstiden varierte fra tre uker til tre måneder. De andre studiene undersøkte nikotintablett/sugetablett (6 studier), nesespray (4 studier), inhalator (4 studier), plaster og inhalator (1 studie) eller valg- fritt produkt (2 studier). Innen hver studie fikk behandlings- og kontrollgruppen samme oppfølging i form av rådgivning, samtaler og oppfølgingsbesøk. Type og om- fang av støttebehandling varierte derimot fra studie til studie. Studiene rekrutterte pasienter fra primærhelsetjenesten, sykehus og befolkningen generelt. Primærende- punkt for oversikten var røykfrihet etter seks måneder eller lengre. Røykfrihet ble rapportert både som kontinuerlig røykfrihet siden studiestart og som punkt preva- lens (ingen drag av sigarett siste syv dager). Oversikten har ikke oppsummert bi- virkninger kvantitativt. Dette skyltes at bivirkningene var rapportert veldig forskjel- lig i studiene.
Røykfrihet etter 6 til 12 måneder
Effektestimatet for røykfrihet etter 6 til 12 måneder viser en statistisk signifikant forskjell mellom NEP og placebo/ingen kontroll i favør av NEP, RR 1.58 (95 % KI 1.50 til 1.66), tabell 2.
Den samlede dokumentasjonen for røykfrihet etter 6 til 12 måneder har moderat kvalitet. Dokumentasjonsgrunnlaget består av studier der det er usikkert om delta- kerne er tilfeldig fordelt til behandlings og kontroll gruppe. Resultatet og kvalitets- vurderingen er oppsummert i tabell 2.
Bivirkninger
For nikotintyggegummi var de vanligste bivirkningene hikke, gastrointestinale for- styrrelser og smerte i tenner og kjeve. Hudirritasjon ble rapportert for nikotinplaster og lokalirritasjon i nese og munn ble også rapportert for spray og inhalator. Oversik- ten finner ikke dokumentasjon som tilsier at NEP øker risiko for hjerteinfarkt. Vi har ikke kvalitetsvurdert dokumentasjonen for bivirkninger fordi oversikten ikke har sammenstilt resultater for bivirkninger.
24 Resultat
Bupropion sammenlignet med placebo
Hughes 2007 (19) var den nyeste systematiske oversikten av høy kvalitet som har sett på effekt av bupropion versus placebo. Litteratursøket ble sist oppdatert i juli 2009. (oversikten har likevel beholdt sin opprinnelige sitering fra 2007). Oversikten omfatter legemidler med antidepressive egenskaper som brukes til røykeslutt sam- menlignet med placebo, hverandre eller NEP. Oversikten inkluderte randomiserte kontrollerte studier med røykere og tidligere røykere som hadde sluttet (studier om tilbakefall). De fleste av studiene ekskluderte deltakere med depresjon, men ikke de som hadde hatt depresjon tidligere. De inkluderte også post-marketing overlevelses- data for spørsmål om sikkerhet.
Hughes og medarbeidere (19) fant 66 studier som tilfredsstilte deres inklu-
sjonskriterier, og 36 av disse sammenlignet bupropion med placebo/ingen kontroll.
Det var totalt 11440 deltakere i de 36 aktuelle studiene. Studiene ble utført i Nord- Amerika, Europa, Tyrkia, Oseania og Brasil.
Vanlig dose av bupropion er 150 mg/dag i tre dager, deretter 150 mg x 2/dag i 7 til 12 uker. Studier som gav ulik oppfølging i form av rådgivning, samtaler og oppføl- gingsbesøk til behandlings- og kontrollgruppen ble ekskludert. Studiene rekrutterte pasienter fra primærhelsetjenesten, sykehus og befolkningen generelt. Av våre en- depunkt rapporterte oversikten røykfrihet etter seks måneder eller lengre, alvorlige bivirkninger og bivirkninger. Røykfrihet ble rapportert både som kontinuerlig røyk- frihet siden studiestart og som punkt prevalens (ingen drag av sigarett siste syv da- ger). Oversikten har ikke oppsummert bivirkninger kvantitativt.
Røykfrihet
Effektestimatet for røykfrihet etter 6 til 12 måneder viser en statistisk signifikant forskjell mellom bupropion og placebo/ingen kontroll i favør av bupropion, RR 1,69 (95 % KI 1,53 til 1,85), tabell 2.
Den samlede dokumentasjonen for røykfrihet etter 6 til 12 måneder har moderat kvalitet. Dokumentasjonsgrunnlaget består av studier der det er usikkert om delta- kerne er tilfeldig fordelt til behandlings og kontrollgruppen. Resultatet og kvalitets- vurderingen er oppsummert i tabell 2.
Bivirkninger
De vanligste bivirkninger ved bruk av bupropion er søvnløshet, munntørrhet og kvalme. Sjeldne tilfeller av krampeanfall har forekommet. Bupropion har blitt asso- siert med økt fare for selvmord, men dette er uavklart. Vi har ikke kvalitetsvurdert
dokumentasjonen for bivirkninger fordi oversikten ikke har sammenstilt resultater for bivirkninger.
Vareniklin sammenlignet med placebo
Cahill 2008 (20) var den nyeste systematiske oversikten av høy kvalitet som har sett på effekt av vareniklin versus placebo. Litteratursøket ble utført i mars 2008.
Oversikten omfatter ulike partielle nikotinreseptor agonister som vareniklin og cyti- sin sammenlignet med placebo, NEP eller bupropion. Oversikten inkluderte rando- miserte kontrollerte studier med røykere.
Cahill og medarbeidere fant 10 studier som tilfredsstilte deres inklusjonskriterier, og syv av disse sammenlignet vareniklin med placebo. Det er totalt 2959 deltakere i de syv aktuelle studiene. Alle studiene var multisenterstudier og ble utført i USA, Ja- pan, Australia, Taiwan og Korea.
Behandlingen med vareniklin varte i seks uker i én studie, 12 uker i 5 studier og 52 uker i én studie. Vareniklin ble gitt som 1 mg tabletter x 2/dag. Seks av studiene hadde en oppfølgingstid på 52 uker og én studie varte i 24 uker. Deltakerne i alle studiene fikk oppfølging i form av rådgivning og samtaler gjennom behandlingsperi- oden, samt oppfølgingsbesøk og telefonsamtaler til studieslutt. Primærendepunkt for oversikten var røykfrihet etter seks måneder eller lengre. Studien som behandlet pasientene i 52 uker ble ikke inkludert i analysene for røykeslutt etter 6 måneder eller lengre, men er med i analysene om bivirkninger. De seks studiene i analysen rapporterte røykfrihet som kontinuerlig røykfrihet siden studiestart. Oversikten har registrert bivirkninger som følge av behandlingen.
Røykfrihet
Effektestimatet for røykfrihet etter 6 til 12 måneder viser en statistisk signifikant forskjell mellom vareniklin og placebo i favør av vareniklin, RR 2.33 (95 % KI 1.95 til 2.80), tabell 2.
Bivirkninger
Ikke-dødelige alvorlige bivirkninger ble rapportert i alle studiene med vareniklin, men det er uklart om det er noen sammenheng mellom vareniklin og fare for ned- stemthet, rastløshet/sinnsopprør (agitasjon) og selvmordstanker. Effektestimatene viser statistisk signifikante forskjeller mellom vareniklin og placebo for kvalme, RR 3,25 (95 % KI 2,73 til 3,86), søvnløshet, RR 1,45 (95 % KI 1,21 til 1,75) og unormale drømmer, RR 2,79 (95 % KI 2,09 til 3,72). Estimatene viser at vareniklin gir mer kvalme, søvnløshet og unormale drømmer enn placebo. Effektestimatet for hodepi- ne viser ikke statistisk signifikante forskjeller mellom vareniklin og placebo, RR 1,20 (95 % KI 0,98 til 1,46).
26 Resultat
Den samlede dokumentasjonen for røykfrihet etter 6 til 12 måneder har høy kvalitet.
Dokumentasjonsgrunnlaget for søvnløshet og hodepine er av moderat kvalitet pga heterogenitet i effektestimatet (søvnløshet) og upresist effektestimat (estimatet ink- luderer både ingen forskjell og mer hodepinene for vareniklin). Resultat og kvali- tetsvurderinger er oppsummert i tabell 2.
Tabell 2 Oppsummering av dokumentasjonsgrunnlaget for nikotinerstatningspreparat, bupropion og vareniklin sammenlignet med placebo.
Endepunkt Sammenligning av risiko i de to gruppene
(95% CI) Relativ
effekt (95% KI)
Antall deltakere (studier)
Kvaliteten på dokumentasjonen (GRADE)
Antatt risiko Tilsvarende risiko*
Placebo Nikotinerstatningspreparat Røykfrihet
Oppfølging: 6 til 12 mnd
104 per 1000 164 per 1000
(156 to 173) RR 1,58
(1,5 til 1,66) 43040
(111) ⊕⊕⊕Ο
moderat1,2 Bupropion
106 per 1000 179 per 1000
(162 to 196) RR 1,69
(1,53 til 1,85) 11440
(36) ⊕⊕⊕Ο
moderat3 Vareniklin
112 per 1000 261 per 1000
(218 to 314) RR 2,33
(1,95 til 2,8) 2582
(6 ) ⊕⊕⊕⊕
høy Bivirkninger for vareniklin
Oppfølging: 6 til 12 mnd
Placebo Vareniklin Kvalme 104 per 1000 338 per 1000
(284 to 401) RR 3,25
(2,73 til 3,86) 2935
(7) ⊕⊕⊕⊕
høy4 Søvnløshet 132 per 1000 191 per 1000
(160 to 231) RR 1,45
(1,21 til 1,75) 2625
(6) ⊕⊕⊕Ο moderat4,5 Unormale
drømmer 48 per 1000 134 per 1000
(100 to 179) RR 2,79
(2,09 til 3,72) 2625
(6) ⊕⊕⊕⊕
Høy4 Hodepine 132 per 1000 158 per 1000
(129 to 193) RR 1,20
(0,98 til 1,46) 2308
(5) ⊕⊕⊕Ο moderat6
*Den tilsvarende risiko (og 95 % konfidensintervall) er basert på antatt risiko i sammenligningsgruppen og den relative effekten av intervensjon (og 95 % KI). KI: Konfidensintervall; RR: Risk ratio;
1 Majoriteten av studiene hadde enten ikke rapportert hvordan randomisering og skjult fordeling var foretatt, eller de hadde ikke rapportert det tilfredsstilende for at vi kunne bedømme risiko for skjevheter 2 Definisjon på røykeslutt varierte veldig mellom studiene 320 av 36 studier hadde uklar randomisering eller allokering eller begge. 4 En av studiene var en sikkerhetsstudie der røykerne ble behandlet kontinuerlig med vareniklin i 52 uker.
5 I-square = 50 % 6 Effektestimatet inkluderer både ingen effekt og stor effekt
LITTERATUR SØK ETTER RANDOMISERTE KONTROLLERTE STUDIER
Litteratursøket etter randomiserte kontrollerte studier med direkte sammenligning- er mellom nikotinerstatningspreparater, bupropion og vareniklin ble utført i april 2009. Vi identifiserte 1932 referanser.
Vi vurderte 54 referanser som mulig relevante og bestilte dem i fulltekst. Tjueto av referansene oppfylte inklusjonskriteriene og er inkludert i rapporten. Referansene er beskrevet i vedlegg 7 (characteristics of included randomized controlled trials). De 32 referansene som vi ekskluderte er listet i vedlegg 4 (table of excluded studies) med begrunnelse for eksklusjon.
Vi mottok 83 referanser fra legemiddelfirmaene hvorav vi inkluderte to publiserte og offentlig tilgjengelige studier. Videre fant vi to studier ved gjennomgang av systema- tiske oversikter som vi ikke hadde inkludert ved gjennomgang av vårt litteratursøk etter randomiserte kontrollerte studier.
Flytskjema over søkeresultater, referanseinnhenting og håndtering av referansene er presentert i figur 4.
Figur 4. Flytskjema over litteratursøk etter randomiserte kontrollerte studier og håndtering av innhentet litteratur.
1932 identifiserte referanser fra søket
54 studier vurdert i fulltekst
1878 referanser ekskludert på bakgrunn av tittel og abstrakt
32 studier ekskludert For detaljer, se vedlegg 4
22 studier inkludert fra søk
2 studier fra andre systematiske oversikter + 2 studier fra
legemiddelfirma
26 studier inkludert
28 Resultat
LEGEMIDLER TIL RØYKESLUTT DIREKTE SAMMENLIGNET MED HVERANDRE
Vi har gjennomført analyser for nikotinerstatningspreparater, bupropion og vare- niklin sammenlignet med hverandre basert på tilgjengelig data fra de inkluderte randomiserte kontrollerte studiene. Resultatene er oppsummert for hver enkelt sammenligning. En detaljert beskrivelse av de inkluderte randomiserte kontrollerte studiene og vurdering av risiko for systematiske skjevheter er vist i vedlegg 7.
Vi har utført analyser for følgende hovedsammenligninger:
Intervensjon Komparator
Bupropion Nikotinerstatningspreparater (nikotininhalator og nikotinplaster)
Vareniklin Nikotinerstatningspreparater (nikotinplaster) Vareniklin Bupropion Nikotinerstatningspreparater Nikotinerstatningspreparater Vi har som nevnt i tabellen over sammenlignet ulike nikotinerstatningspreparat med hverandre og i ulike kombinasjoner. Resultatene for disse sammenligningene følger i kapittel ”Nikotinerstatningspreparater sammenlignet med hverandre”
Hovedfunn
Kontinuerlig røykfrihet etter 52 uker:
• Dokumentasjonen er av for lav kvalitet til at vi kan avgjøre om det er forskjeller mellom bupropion og nikotinerstatningspreparater.
• Det er muligens flere som er røykfrie ved bruk av vareniklin enn ved nikotin- plaster.
• Vareniklin fører til at flere er røykfrie enn bupropion.
Bivirkninger:
• Bupropion gir muligens lavere vektøkning enn nikotinerstatningspreparater, det er muligens færre som opplever unormale drømmer, mens det muligens er flere som opplever søvnløshet.
• Vareniklin fører muligens til mer kvalme, tretthet og svimmelhet enn nikotin- plaster.
• Vareniklin fører til mindre søvnløshet og trolig til større vektøkning enn bupropion, og trolig til mer kvalme. Det er muligens liten eller ingen forskjell når det gjelder hodepine, tretthet, angst og svimmelhet
BUPROPION SAMMENLIGNET MED NIKOTINERSTATNINGS- PREPARATER
Vi har inkludert fire studier som sammenlignet bupropion med nikotinerstatnings- preparater (nikotininhalator, nikotinplaster) (21-24). Studiene inkluderte totalt 1774 deltakere og er utført i USA og Tyrkia (én studie). Deltakerne ble fulgt opp i 52 uker.
Analysene for de ulike endepunktene er vist i vedlegg 11, figur 1 til 10.
Røykfrihet
Bupropion fører trolig til at flere er røykfrie (målt som 7 dagers punktprevalens) sammenlignet med nikotinerstatningspreparater etter 12 uker og muligens er flere røykfrie også etter 52 uker, tabell 3. Kvaliteten på tilgjengelig dokumentasjon er for lav til at vi kan avgjøre om det er forskjeller etter 24 uker. Det er muligens ingen for- skjell mellom bupropion og nikotinerstatningspreparater når det gjelder kontinuer- lig røykfrihet etter 12 uker. Vi mangler dokumentasjon for 24 uker, mens dokumen- tasjonen har for lav kvalitet til å avgjøre noe for 52 uker.
Bivirkninger
Kvaliteten til dokumentasjonen er for lav til at vi kan avgjøre om det er forskjeller for alvorlige bivirkninger, kvalme, hodepine, angst og svimmelhet. Bupropion gir muligens lavere vektøkning enn nikotinerstatningspreparater, det er muligens færre som opplever unormale drømmer, men det muligens er flere som opplever søvnløs- het, tabell 3. Vi mangler dokumentasjon for tretthet og psykiske symptomer.
Kvaliteten til dokumentasjonen er vist i tabell 3. Nedsatt kvalitet skyldes at det er risiko for systematiske feil i studiene, stor usikkerhet i effektestimatene (brede kon- fidensintervall), at vi har lite data totalt og heterogene resultater.
Tabell 3 Oppsummering av dokumentasjonsgrunnlaget for bupropion sammenlignet med nikotinerstatningspreparater.
Populasjon: Kvinner og menn som røyker (> 18 år) Setting: Studiene er utført i Tyrkia og USA
Intervensjon Bupropion
Sammenlingning: Nikotinerstatningspreparat
Endepunkt Sammenligning av risiko i de to gruppene (95
% KI) Relativffekt
(95% KI) Antall deltakere (studier)
Kvaliteten på dokumentasjonen (GRADE)
Antatt risiko Tilsvarende risiko*
Nikotinerstatningspreparat Bupropion Røykfrihet (7
dagers
punktprevalens) Oppfølging: 12 uker
154 per 1000 263 per 1000
(211 til 321) OR 1,96
(1,47 til 2,6) 1233
(2) ⊕⊕⊕Ο moderat1,2
Oppfølging: 24
uker 221 per 1000 311 per 1000
(194 til 456) OR 1,59
(0,85 ti 2,96) 588
(2) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,3,4,5 Oppfølging: 54
uker 164 per 1000 303 per 1000
(220 til 402) OR 2,22
(1,44 til 3,43) 488
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,6
30 Resultat Røykfrihet (kontinuerlig) Oppfølging: 12 uker
65 per 1000 82 per 1000
(55 til123) OR 1,29
(0,83 til 2,02) 1133
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,5
Oppfølging: 52
uker 98 per 1000 139 per 1000
(45 til 359) OR 1,48 (0,43 til 5,15) RR 1,45 (0,50 til 4,18)
541
(2) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,3,5
Bivirkninger Oppfølging: 52 uker Alvorlige
bivirkninger$ 4 per 1000 12 per 1000
(1 til 105) OR 3,02
(0,31 til 29.,28) 488
(1) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,5,6
Kvalme 72 per 1000 102 per 1000
(52 til 194) OR 1,47
(0,7 til 3,1) 586
(2) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,3,5
Vektøkning Gjennomsnittlig
vektøkning i gruppen som fikk bupropion var 0.59 standardavvik mindre (0.99 to 0.19 mindre)**
100 (1) ⊕⊕ΟΟ
lav7,8
Søvnløshet 280 per 1000 431 per 1000
(322 til 547) OR 1,95
(1,22 til 3,1) 586
(2) ⊕⊕ΟΟ lav2,3 Hodepine 270 per 1000 366 per 1000
(143 til 666) OR 1,56
(0,45 til 5,39) 586
(2) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,3,5,9 Unormale
drømmer 150 per 1000 36 per 1000
(19 til 71) OR 0,21
(0,11 til 0,43) 586
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,6
Angst 55 per 1000 147 per 1000
(17 til 626) OR 2,96
(0,3 til 28,79) 586
(2) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,3,5,10 Svimmelhet 41 per 1000 33 per 1000
(1 til 534) OR 0,79
(0,02 til 26,81) 586
(2) ⊕ΟΟΟ veldig lav2,3,5,11
*Den tilsvarende risiko (og 95 % konfidensintervall) er basert på antatt risiko i sammenligningsgruppen og den relative effekten av intervensjon (og 95 % KI). KI: Konfidensintervall; OR: Odds ratio;
**SMD -0.59 (-0.99 to -0.19)
1 Stor risiko for systematiske skjevheter i den minste studien, men lite trolig at det vil introdusere systematiske skjevheter i den totale dokumentasjonen 2 Få hendelser
3 En av studiene ble vurdert til å kunne ha stor risiko for systematiske skjevheter, for den andre var det uklart om fordelingen var skjult.
4 I-square is 46 % 5 Bredt konfidensintervall 6 Uklart om det er skjult fordeling 7 Studien ble vurdert til å kunne ha stor risiko for systematiske skjevheter 8 Sparsomt med data 9 I-square var 85 % 10 I-square var 62 % 11 I-square var 82 %
$Alvorlige bivirkninger som ble rapportert var: Allergisk reaksjon, brystsmerter og viral spinal meningitt
VARENIKLIN SAMMENLIGNET MED NIKOTINPLASTER
Vi har inkludert én multisenterstudie som sammenlignet vareniklin med nikotin- plaster (25). Studien inkluderte totalt 757 deltakere og er utført i Belgia, Frankrike, Nederland, Storbritannia og USA. Deltakerne ble fulgt opp i 52 uker. Analysene for de ulike endepunktene er vist i vedlegg 11, figur 11 til 19.
Røykfrihet
Vareniklin fører trolig til at flere har sluttet å røyke etter 12 uker enn nikotinplaster.
Det er muligens liten eller ingen forskjell mellom vareniklin og nikotinplaster når
det gjelder røykfrihet etter 24 uker (både kontinuerlig og 7 dagers punktprevalens) og 52 uker (7 dagers punktprevalens), mens det muligens er flere som har sluttet å røyke (målt som kontinuerlig røykfrihet) ved bruk av vareniklin etter 52 uker, tabell 4.
Bivirkninger
Kvaliteten på tilgjengelig dokumentasjon er for lav til at vi kan avgjøre om det er fo- skjell mellom vareniklin og nikotinplaster når det gjelder alvorlige bivirkninger, søvnløshet og unormale drømmer. Vareniklin fører muligens til mer kvalme, hode- pine, tretthet og svimmelhet enn nikotinplaster. Vi mangler dokumentasjon for vektøkning og psykiske symptomer, tabell 4.
Kvaliteten til dokumentasjonen er vist i tabell 4. Nedsatt kvalitet skyldes at det er risiko for systematiske feil i studiene, stor usikkerhet i effektestimatene (brede kon- fidensintervall) og at det er for få hendelser av endepunktene til at vi kan stole på resultatet.
Tabell 4 Oppsummering av dokumentasjonsgrunnlaget for vareniklin sammenlignet med nikotinplaster.
Populasjon: Personer som røyker (≥ 18 år)
Setting: Multisenter studie utført i Belgia, Frankrike, Nederland, Storbritannia og USA.
Intervensjon: Vareniklin Sammenligning: Nikotinplaster
Endepunkt Sammenligning av risiko i de to
gruppene (95 % KI) Relativ effekt
(95% KI) Antall deltakere (studier)
Kvaliteten på dokumentasjonen (GRADE)
Anntatt risiko Tilsvarende risiko*
Nikotinplaster Vareniklin Røykfrihet (7 dagers
punktprevalens) Oppfølging: 12 uker
459 per 1000 616 per 1000
(546 til 682) OR 1,89
(1,42 til 2,53) 757
(1) ⊕⊕⊕Ο Moderat3 Oppfølging: 24 uker 332 per 1000 383 per 1000
(316 til 455) OR 1,25
(0,93 til 1,68) 757
(1) ⊕⊕ΟΟ lav1,3 Oppfølging: 52 uker 306 per 1000 346 per 1000
(282 til 418)
OR 1,2 (0,89 til 1,63)
757
(1) ⊕⊕ΟΟ lav1,3 Røykfrihet (kontinuerlig)
Oppfølging: 12 uker 422 per 1000 555 per 1000
(483 til 625) OR 1.71
(1,28 til 2.28) 757
(1) ⊕⊕⊕Ο Moderat3 Oppfølging: 24 uker 266 per 1000 322 per 1000
(258 til 393) OR 1,31
(0,96 til 1,79) 757
(1) ⊕⊕ΟΟ lav1,3 Oppfølging: 52 uker
198 per 1000 260 per 1000 (200 til 331)
OR 1,42 (1,01 til 2)
757
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,3 Bivirkninger
Oppfølging: 52 uker
Alvorlige bivirkninger$ 24 per 1000 10 per 1000
(3 til 34) OR 0,43
(0.13 til 1.41) 746
(1) ⊕ΟΟΟ veldig lav1,2,3 Kvalme 97 per 1000 371 per 1000
(283 til 469)
OR 5,5 (3,68 til 8,23)
746
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,3 Søvnløshet 192 per 1000 213 per 1000
(160 til 279) OR 1,14
(0,8 til 1,63) 746
(1) ⊕ΟΟΟ veldig lav1,2,3
32 Resultat
Hodepine 97 per 1000 191 per 1000 (133 til 266)
OR 2,2 (1,43 til 3,38)
746
(1) ⊕ΟΟΟ veldig lav1,2,3 Unormale drømmer 84 per 1000 117 per 1000
(75 til 177) OR 1,45
(0,89 til 2,35) 746
(1) ⊕ΟΟΟ veldig lav1,2,3 Tretthet 24 per 1000 55 per 1000
(26 til 114) OR 2,37
(1,07 til 5,25) 746
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,3 Svimmelhet 35 per 1000 74 per 1000
(39 til 136)
OR 2,21 (1,13 til 4,34)
746
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,3
*Den tilsvarende risiko (og 95 % konfidensintervall) er basert på antatt risiko i sammenligningsgruppen og den relative effekten av intervensjon (og 95 % KI). KI: Konfidensintervall; OR: Odds ratio
1 Bredt konfidensintervall 2 Få hendelser 3 Uklart om det er skjult fordeling
$Alvorlige bivirkninger som ble rapportert var: Depresjon, forstoppelse, akutt etanolforgiftning,selvmordstanker, kreft, gastrointestinal blødning, hjerteinfarkt, brystsmerter, forverring av en eksisterende kneskade og cyste i bukhulen.
VARENIKLIN SAMMENLIGNET MED BUPROPION
Vi har inkludert tre studier som sammenlignet vareniklin med bupropion (26-28).
Studiene inkluderer totalt 1864 deltakere og alle er utført i USA. Deltakerne ble fulgt opp i 52 uker. Analysene for de ulike endepunktene er vist i vedlegg 11, figur 20 til 30.
Røykfrihet
Vareniklin fører til at flere er røykfrie etter 12, 24 og 52 uker (målt både som konti- nuerlig og 7 dagers punktprevalens) enn bupropion, tabell 5.
Bivirkninger
Kvaliteten på tilgjengelig dokumentasjon er for lav til at vi kan avgjøre om det er for- skjeller når det gjelder alvorlige bivirkninger og unormale drømmer. Vareniklin fø- rer til mindre søvnløshet og trolig til større vektøkning enn bupropion, og trolig til mer kvalme. Det er muligens liten eller ingen forskjell når det gjelder hodepine, tretthet, angst og svimmelhet. Vi mangler dokumentasjon for psykiske symptomer, tabell 5.
Kvaliteten til dokumentasjonen er vist i tabell 5. Nedsatt kvalitet skyldes stor usik- kerhet i effektestimatene (brede konfidensintervall), at det er for få hendelser av en- depunktene til at vi kan stole på resultatet og stor heterogenitet i resultatene.
Tabell 5 Oppsummering av dokumentasjonsgrunnlaget for vareniklin sammenlignet med bupropion.
Populasjon: Personer som røyker (≥ 18 år) Setting: Multisenter studier utført i USA Intervensjon: Vareniklin
Sammenligning: Bupropion
Endepunkt Sammenligning av risiko i de to
gruppene (95 % KI) Relativ effekt (95% KI) Antall
deltakere (studier)
Kvaliteten på dokumentasjonen (GRADE)
Anntatt risiko Tilsvarende risiko*
Bupropion Vareniklin Røykfrihet (7 dagers
punktprevalens) Oppfølging: 12 uker
361 per 1000 503 per 1000
(449 tol 557) OR 1,79
(1,44 til 2,23) 1367
(2) ⊕⊕⊕⊕
høy Oppfølging: 24 uker 256 per 1000 343 per 1000
(292 til 398) OR 1,52
(1,2 til 1,92) 1367
(2) ⊕⊕⊕⊕
høy Oppfølging: 52 uker 231 per 1000 293 per 1000
(245 til 346) OR 1,38
(1,08 til 1,76) 1367
(2) ⊕⊕⊕⊕
høy Røykfrihet
(kontinuerlig) Oppfølging: 12 uker
280 per 1000 385 per 1000
(313 til 463) OR 1,61
(1,17 til 2,22) 1878
(3) ⊕⊕⊕⊕
høy Oppfølging: 24 uker 188 per 1000 269 per 1000
(226 til 318) OR 1,59
(1,26 til 2,01) 1878
(3) ⊕⊕⊕⊕
høy Oppfølging: 52 uker 139 per 1000 203 per 1000
(165 til 249) OR 1,58 (1,22 til 2,05) RR 1,46 (1,18 til 1,81)
1878
(3) ⊕⊕⊕⊕
høy
Bivirkninger Oppfølging: 52 uker
Alvorlige bivirkninger$ 20 per 1000 11 per 1000 (3 til 39)
OR 0,56 (0,16 til 1,97)
1864
(3) ⊕ΟΟΟ veldig lav1,2,3 Kvalme 117 per 1000 289 per 1000
(193 til 408) OR 3,07
(1,.81 til 5,21) 1864
(3) ⊕⊕⊕Ο moderat1 Vektøkning
Oppfølging: 12 uker Gjennomsnittlig
vektøkning i gruppen som fikk vareniklin var 0.52 kg større (fra 0,01 kg større til 1,03 kg større)
752 (2) ⊕⊕⊕Ο moderat2
Søvnløshet 253 per 1000 157 per 1000
(130 til 192) OR 0,55
(0,44 til 0,7) 1864
(3) ⊕⊕⊕⊕
høy Hodepine 141 per 1000 156 per 1000
(111 til 218) OR 1,13
(0,76 til 1,7) 1864
(3) ⊕⊕ΟΟ lav1,2 Unormale drømmer - 67 per 1000 108 per 1000
(66 til 172) OR 1,69
(0,98 til 2,9) 1864
(3) ⊕ΟΟΟ veldig lav,2,3 Tretthet 38 per 1000 73 per 1000
(38 til 134) OR 1.98
(0.99 til 3.93) 683
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,3 Angst 53 per 1000 44 per 1000
(22 til 85)
OR 0,82 (0,41 til 1,65)
683
(1) ⊕⊕ΟΟ lav2,3 Svimmelhet 66 per 1000 62 per 1000
(41 til 94) OR 0,94
(0,61 til 1,46) 1361
(2) ⊕⊕ΟΟ lav2,3
*Den tilsvarende risiko (og 95 % konfidensintervall) er basert på antatt risiko i sammenligningsgruppen og den relative effekten av intervensjon (og 95 % KI). KI: Konfidensintervall; OR: Odds ratio
1 Betydelig statistisk heterogenitet 2 Bredt konfidensintervall 3 Få hendelser
$Alvorlige bivirkninger som ble rapportert var: Magesmerter, atrieflimmer, lungebetennelse, slag, galleblærebetennelse, septisk sjokk, hodepine, krampeanfall, kreft, akutt koronar syndrom, brystsmerter, dehydrering, cellulitter omkring øyehulen, akutt psykose, emosjonell labilitet, svimmelhet, forhøyet blodtrykk, svangerskap utenfor livmoren, angioødem, skuddsår, postoperativ blødning, smerter i ben, stafylokkokkcellulitter, koronar okklusjon, dødelig motorsykkelulykke og spontanabort.
