cuja evolução foi favorável, nenhum deles tendo evoluído para óbito. Os relatos seguintes já mostram que a hepatopatia grave pode ser fatal, apesar da suspensão do tratamento.
Já em 1991, Corkery et al. descreveram um caso fatal de um senhor de 59 anos, com câncer prostático, que evoluiu para hepatopatia fulminante atribuída ao uso de flutamida. A necrópsia mostrou extensa necrose hepatocelular com colapso lobular, proliferação ductal e colestase intensa.
Wysowski et al. (1993, grifo da autora), avaliando relatos de casos de pacientes recebendo flutamida para tratamento de câncer de próstata ou hipertrofia prostática benigna (em estudos de nova indicação –medicamento novo- ou mesmo em uso em indicação não aprovada – “off label use”) enviados ao FDA, identificaram 49 pacientes que, nos EUA, no período de fevereiro de 1989 (início da comercialização naquele país) até março de 1991, desenvolveram hepatotoxicidade pela substância enquanto utilizavam flutamida. Hepatotoxicidade grave se apresentou em 19 pacientes, dos quais 14 recuperaram-se após suspensão da flutamida ou mesmo diminuição da dose, mas cinco pacientes evoluíram para óbito. Laudos de necrópsia de três pacientes e resultados de três outros pacientes (reportados ao FDA ou dados de literatura) mostraram necrose hepatocelular e possivelmente colestase. Todos os pacientes tiveram outras possíveis causas de hepatopatia descartadas.
Dourakis; Alexopoulou; Hadziyannis (1994) descrevem dois casos de hepatite grave em pacientes utilizando a flutamida para tratamento de câncer de próstata, nas doses de 750 mg/dia. Os quadros começaram 7 e 8 semanas após o início do tratamento. Um dos pacientes faleceu (cuja necropsia mostrou necrose hepática extensa) e o outro se recuperou após longo período de hospitalização.
Crownover et al. (1996), num estudo com 34 pacientes recebendo flutamida para o tratamento de câncer prostático, observaram que três deles apresentaram significantes anormalidades hepáticas (2 apresentaram elevação de transaminases e um evoluiu para necrose hepática fatal), e concluíram, nesta data, que a incidência de hepatite tóxica associada à flutamida pode ser mais elevada do que a previamente sugerida.
Andréjak et al. (1996, grifo da autora) descrevem um caso de hepatite aguda de evolução fatal num homem de 70 anos, portador de hipertensão arterial, hipercolesterolemia e glaucoma, que utilizava medicamentos para tratar estas condições e que utilizou flutamida na dose de 750 mg/dia para tratamento de adenocarcinoma prostático. Após 72 dias de tratamento desenvolveu astenia intensa, icterícia e colúria, quando foi interrrompido o tratamento com a substância. TGO e TGP aumentaram cerca de 50 vezes o valor normal. O paciente evoluiu para encefalopatia hepática e óbito. Neste caso, apesar da interrupção do tratamento, o estado do paciente se agravou, e o quadro foi interpretado como de hepatite fulminante. Embora os autores não tenham elaborado nenhum argumento em relação à fisiopatologia da hepatite pela flutamida, mencionam que, “na literatura, foram propostos mecanismos tóxicos diretos ou um mecanismo imunoalérgico”. Comentam que, ainda que a freqüência das hepatites devidas à flutamida seja rara, isso deve ser bem conhecido em razão da necessidade de interromper precocemente o tratamento e em razão do risco de evolução fatal. Consideram recomendável também a monitorização sérica das provas de função hepática em todos os pacientes tratados com flutamida.
Wysowski; Fourcroy (1996, grifo da autora), do FDA, apresentaram um trabalho mostrando que, entre fevereiro de 1989 (quando a substância começou a ser comercializada nos EUA) e dezembro de 1994, o FDA recebeu, através do
MedWatch Spontaneous Reporting Syste, relatos de óbitos de 20 pacientes (de 47 a 85 anos) associados à flutamida e relatos de 26 pacientes hospitalizados por hepatotoxicidade devido ao uso da substância. A toxicidade estimada seria de, aproximadamente, 3 por 10.000 usuários, portanto superior a estimada para hospitalização por hepatopatias agudas não infecciosas de pacientes do sexo masculino, acima de 65 anos, não exposto a medicamentos (2,5 por 100.000 homens de 65 anos ou mais). O período entre o início da terapêutica e o início dos sintomas variou de 05 dias a nove meses (a maioria se deu em cerca de três meses de tratamento). Todos os pacientes utilizavam 750 mg/dia. Este estudo faz menção a outros sobre o mesmo tema, dentre estes um estudo holandês, de 1994 que relata um caso de uma jovem que evoluiu com hepatopatia associado ao uso de flutamida para tratamento de hirsutismo. Infelizmente este estudo não foi utilizado por só estar disponível em alemão (só foram utilizados trabalhos em língua inglesa, espanhola e francesa).
Guzmán Martínez-Valls (1997) relata dois casos de hepatite. O primeiro paciente, de 59 anos, utilizava flutamida 750 mg/dia e leuprolida e evoluiu com hepatopatia cerca de dois meses após o início da medicação. Este paciente, embora tenha se recuperado, evoluiu para cirrose hepática micronodular de provável origem colestática. O outro paciente, de 75 anos, portador de adenocarcinoma de próstata em tratamento com a mesma medicação que o primeiro, nas mesmas doses, cerca de 10 meses após evoluiu também para cirrose tendo chegado a receber alta e posteriormente retornou com síndrome hepatorrenal, vindo a falecer.
Fernández Peña (1997) descreveu um caso de hepatite fatal atribuída a flutamida, apesar da retirada do medicamento, num senhor de 68 anos que utilizava a substância (750mg/dia) associada à triptorelina e que iniciou o quadro com icterícia três meses após o início do tratamento, quando foi suspensa a medicação. Apesar disso, o paciente apresentou piora clínica e faleceu um mês depois. Seu fígado apresentou-se de tamanho pequeno e peso diminuído, com aspecto micronodular. Do ponto de vista histológico, apresentava um padrão mixto, tanto citotóxico como colestático, com extensa necrose hepatocelular. O autor, nesta data, revisou a literatura através do MEDLINE (1989 – 1996) e encontrou apenas nove casos de hepatite fulminante, dos quais sete foram fatais.
García – Gascó et al. (1997) comentando, já nesta data, que a flutamida vem sendo utilizada para outras indicações além do tratamento de câncer de próstata (hipertrofia benigna de próstata, hirsutismo, tratamento de hepatocarcinoma e carcinoma epitelial de ovário em estágio avançado, ainda que para estas duas últimas entidades não existam estudos (naquela data) demonstrando eficácia, relatou mais um caso de hepatite fulminante num senhor com adenocarcinoma prostático que, em uso de flutamida 750 mg/dia e agonistas LH-RH, além de naproxeno (750mg/dia), evoluiu a óbito após apresentar hepatite fulminante 4 meses após o início do tratamento. Cabe ressaltar que o paciente recebera naproxeno por um curto período de tempo, e outras causas de hepatite foram excluídas.
Okaneya; Murata; Kinebuchi (1999, abstract) descreveram um caso de um senhor de 73 anos que também faleceu por disfunção hepática irreversível e prolongada após o uso de flutamida e um agonista LH-RH. A necrópsia mostrou congestão biliar num fígado pequeno, mas não cirrótico.
Cetin; Demirci (1999, grifo da autora) apresentaram um estudo que acompanhou 22 pacientes com câncer de próstata submetidos a terapêutica com flutamida, dos quais dois evoluíram com hepatotoxicidade e um deles faleceu. Em 91% dos pacientes que receberam a substância, níveis de TGO, TGP, gama-GT e Bilirrubina aumentaram.
Crownover (1996) descreveu três casos de hepatopatia em 34 pacientes tratados com regime de supressão total de androgênios (combinação de flutamida e goserelina ou leuprolida) um dos quais foi fatal.
Rodríguez Gómez et al. (2000, grifo da autora) relatam caso em paciente de 75 anos, em uso de 750 mg de flutamida/dia e análogo do LH-RH e que, dois meses depois do início do tratamento, apresentou hepatopatia e que faleceu cinco semanas após a admissão, ainda que a substância tivesse sido suspensa na admissão.
García Cortés et al. (2001, grifo da autora), num estudo retrospectivo, analisaram todos os relatos de caso de hepatotoxicidade por flutamida recebidas
pelo registro da Andaluzia de medicamentos que induzem hepatotoxicidade. Dos 185 pacientes que desenvolveram hepatotoxicidade por medicamentos no período entre 1.994 e 2.000, nove (4,9%) estavam associados à flutamida, sendo uma importante causa de hepatotoxicidade na opinião dos autores. Oito pacientes eram homens submetidos a tratamento para câncer de próstata e utilizavam a flutamida na dose de 750 mg/dia e uma paciente era uma menina de 14 anos que estava utilizando a substância para hirsutismo facial, na dose de 500mg/dia. Outras causas de doença hepática foram excluídas. Cinco pacientes apresentaram reações graves, dois desses evoluíram para hepatite fulminante. Um paciente dentre estes dois faleceu e o outro foi submetido a transplante hepático. A avaliação de causalidade foi realizada por dois diferentes métodos, porém o paciente que faleceu não teve a imputabilidade atribuída aa flutamida de acordo com um dos métodos. Os autores comentam que o diagnóstico de hepatotoxicidade na prática clínica continua sendo baseado nos seguintes sinais: uma seqüência temporal apropriada entre a administração do medicamento e o início do evento, o curso clínico não consistente com os efeitos conhecidos de quaisquer doenças concomitantes ou medicamentos e substâncias não medicamentosas, melhora após interrupção do tratamento e dados de reexposição, quando este for aplicável, além de conhecimento prévio da reação. Este trabalho também menciona que foram publicados 13 casos de hepatite fulminante na literatura entre os anos de 1989 e 2000, de acordo com uma revisão realizada pela base de dados MEDLINE. MOLLER; IVERSEN, FRANZMANN; (1990); CETIN; DEMIRCI; (1999); WYSOWSKI; FOURCROY (1994), DOURAKIS, ALEXOPOULOU, HADZIYANNIS (1994), CROWNOVER (1996) e OKANEYA; MURATA; KINEBUCHI (1999), todas descritas neste trabalho). Na maioria dos casos, a retirada do medicamento suspeito evolui para melhora clínica.